IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 300 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 300 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..300,0 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 276,20 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur pêche, biconvexe, ovale avec une face lisseet « H36 » gravé sur l’autre face. La taille est de 17,7 mm x 9,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l’irbésartan seulou l’hydrochlorot­hiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide peut être pris en une prise parjour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l’association fixe sera envisagéesi elle est cliniquement appropriée :

· L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée avec l’hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mgd’irbésar­tan seul.

· L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mgd’irbésartan ou par irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg.

· L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés parirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mgd’hydrochlo­rothiazide par jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, l’irbésartan/hy­drochlorothia­zide peut êtreadministré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

En raison de la présence d’hydrochlorot­hiazide,l’irbé­sartan/hydrochlo­rothiazide n’est pas recommandé chez lespatients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min). Les diurétiques de l’anse sont préférables auxthiazidiques dans cette population.

Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide n’est pas indiqué chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de lafonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubrique 4.3).

Personne âgée

Aucune adaptation posologique d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide n’estnécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L’utilisation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide n’est pasrecommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et latolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité aux principes actifs, à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée dessulfamides (l’hydrochlorot­hiazide est une substance dérivée dessulfamides) ;

· deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ;

· hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie ;

· insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· l’association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension – patients hypovolémiques

L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide a rarement été associé à unehypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur derisque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez lespatients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire àun traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou desvomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l’initiation dutraitement par irbésartan/hy­drochlorothia­zide.

Sténose de l’artère rénale – Hypertension artérielleréno­vasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artèrerénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique,sont traités par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine-II. Bien que l’on n’ait pas de données dece type avec l’utilisation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide, on devraits’attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Quand l’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est utilisé chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique destaux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé.Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation­d’irbésartan/ hydrochlorothiazide chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente. L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide nedoit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Unehyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chezdes patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptationposo­logique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de lacréatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit êtreadministrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance hépatique

Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie cardes altérations, même discrètes, de l’équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniquesdispo­nibles avec l’irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire del’inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence,l’u­tilisation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide n’est pasrecommandée.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance auglucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l’occasion d’untraitement par thiazidique. L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, enparticulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités parinsuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doitêtre envisagée ; un ajustement de la dose d’insuline ou des antidiabétiquespeut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg contenue dans l’irbésartan/ hydrochlorothi­azide, des effetsminimes voir aucun effet ont été signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut êtredéclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulièredes électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l’hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibrehy­droélectrolyti­que sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels quenausées et vomissements.

L’hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite parl’association de ces diurétiques à l’irbésartan. Le risqued’hypoka­liémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhosehépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez lespatients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chezles patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l’ACTH.Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan,com­posant d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide, en particulier en présenced’insuf­fisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré.Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque estrecommandé. Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments enpotassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent êtreadministrés avec prudence avec l’irbésartan/hy­drochlorothia­zide (voirrubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l’irbésartan puisse réduire ou prévenirune hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est engénéral peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucuntraitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutêtre le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiquesdoivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium ayant étédémontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter unehypomagnésémie.

Lithium

L’association du lithium et d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage

Ce médicament contient de l’hydrochlorot­hiazide, principe actif pouvantinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’unecardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémiquepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateuxdis­séminé ont été rapportés lors de l’utilisation de diurétiquesthi­azidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-ci. Sila reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Grossesse

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dontl’irbésar­tan/hydrochlo­rothiazide ne doivent pas être débutés au coursde la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chezles patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profilde sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et un glaucomeaigu à angle fermé. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’uneréduction de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent enrègle générale dans les heures ou les semaines suivant le début dutraitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une pertede la vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt dutraitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitementmédi­camenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’unglaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergiesaux sulfamides ou à la pénicilline.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmeshéré­ditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres antihypertenseurs

L’effet antihypertenseur d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide peut êtreaugmenté lors de l’utilisation simultanée d’autres antihypertense­urs.L’irbésar­tan et l’hydrochlorot­hiazide (à des doses allant jusqu’à300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorot­hiazide) ont étéadministrés sans problème de tolérance avec d’autres antihypertenseurs dontles antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable pardes diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risqued’hypotension lorsqu’un traitement par l’irbésartan avec ou sansdiurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique estpréalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l’irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étantréduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoréavec l’irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Par conséquent, l’associationde lithium et d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est déconseillée (voirrubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillancestricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l’hydrochlorot­hiazide est atténuée parl’effet épargneur de potassium de l’irbésartan. Cependant, on peuts’attendre à ce que cet effet de l’hydrochlorot­hiazide sur la kaliémiesoit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une pertepotassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l’amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline Gsodique).

A l’inverse, en se fondant sur l’expérience acquise avec les autresmédicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine,l’ad­ministration concomitante d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide avec desdiurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, dessels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuventaugmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peutdonner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé unesurveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voirrubrique 4.4).

Médicaments dont l’effet est influencé par des perturbations de lakaliémie

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandélor­squ’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est administré avec desmédicaments dont l’effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,an­tiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est à direles inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut seproduire.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,l’u­tilisation concomitante des antagonistes de l’angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilitéd’in­suffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique enparticulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablemental­térée. L’association devra être administrée avec prudence, enparticulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctementhy­dratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagéeaprès l’initiation de l’association thérapeutique, puispériodiquement.

Répaglinide

L’irbésartan a le potentiel d’inhiber l'OATP1B1. Dans une étudeclinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC durépaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivemen­t,lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autreétude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportéelorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Parconséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que lerépaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres informations sur les interactions de l’irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’apas été modifiée par l’administration simultanéed’hy­drochlorothia­zide. L’irbésartan est principalement métabolisé parle CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas étéobservé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significativesquand l’irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, unmédicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9,tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ontpas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n’a pas étéaltérée par l’administration simultanée d’irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l’hydrochlorot­hiazide

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool

Une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir.

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines)

Une adaptation posologique de l’antidiabétique peut être nécessaire(voir rubrique 4.4).

Résines colestyramine et colestipol

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est altérée en présence derésines échangeuses d’anions. L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide doitêtre pris au moins une heure avant ou quatre heures après cesmédicaments.

Corticostéroïdes, ACTH

Une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peutêtre aggravée.

Digitaliques

L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazidiquesfa­vorise l’apparition de troubles du rythme cardiaque induits par lesdigitaliques (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

L’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduireles effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiquesthi­azidiques chez certains patients.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L’effet des amines vasopressives peut être atténué, mais passuffisamment pour en exclure l’usage.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl’hydrochlo­rothiazide.

Médicaments hypo-uricémiants

Une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peuts’avérer nécessaire puisque l’hydrochlorot­hiazide peut élever le tauxd’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou desulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration simultanée dediurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactionsd’hy­persensibilité à l’allopurinol.

Sels de calcium

En réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique oudes médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamineD) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calciumsérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.

Carbamazépine

L’administration concomitante de carbamazépine etd’hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d’hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiquesdoit être utilisée.

Autres interactions

L’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels quel’atropine, le beperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité desdiurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale etde la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risqued’effets indésirables de l’amantadine. Les thiazidiques peuvent réduirel’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphami­de,methotrexa­te) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestresde la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs del’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide contenant del’hydrochlo­rothiazide, il n’est pas recommandé durant le premiertrimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adaptédevra être effectué avant d’envisager une grossesse.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation­d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide au cours de l’allaitement,l’ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide n’est pas recommandé. Il estconseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil desécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pourl’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèseintense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation­d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide au cours de l’allaitement n’est pasrecommandée. Si l’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est utilisé au coursde l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les premiers signesde toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probablequ’ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide affecte l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules oul’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges oude la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Association irbésartan/hy­drochlorothia­zide

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd’ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mgà 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% despatients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsique ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Information complémentaire sur chaque composant

En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l’association descomposants, d’autres événements indésirables rapportés par ailleurs avecl’un des composants peuvent être des événements indésirablesd’ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide. Les tableaux 2 et 3 ci-dessousdécrivent les évènements indésirables rapportés avec les composantsindi­viduels d’irbésartan/ hydrochlorothi­azide.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l’utilisation del’irbésartan se­ul.

Tableau 3 : Evénements indésirables rapportés avec l’utilisation del’hydrochlo­rothiazide se­ul.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l’hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorot­hiazide.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas desurdosage par irbésartan/hy­drochlorothia­zide.

Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitementsym­ptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesuresà prendre dépendent du temps passé depuis l’ingestion et de la sévéritédes symptômes. Des mesures telles que l’induction de vomissements et/ou lelavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans letraitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de lacréatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, lepatient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodéeffectué rapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartanseraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Le surdosage d’hydrochlorot­hiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu’à unedéshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.

L’hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l’utilisation concomitante dedigitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n’est pas hémodialysable. La proportiond’hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n’a pas étédéterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II, associations, code ATC : C09DA04

L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est l’association d’unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II, l’irbésartan, et d’undiurétique thiazidique, l’hydrochlorot­hiazide. L’association de cescomposants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de lapression artérielle plus importante que chacun de ces composantsuti­lisés seuls.

L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del’angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effetsde l’angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendammentde l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II.

L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT1)provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des tauxd’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatiqued’al­dostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façon significative parl’irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque deperturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’irbésartann’in­hibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formationd’an­giotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolitesinac­tifs. L’irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pourêtre actif.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed’action des diurétiques thiazidiques n’est pas complètement connu. Lesthiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique parles tubules du rein en augmentant directement l’élimination du sodium et duchlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,l’hydrochlo­rothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l’activitéde la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pourconséquence l’augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et ladiminution de la kaliémie. L’administration concomitante d’irbésartan(pro­bablement grâce au blocage de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone)tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. Ladiurèse commence deux heures après une administration oraled’hydrochlo­rothiazide ; elle atteint son maximum environ 4 heures après laprise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide est dose dépendante aux dosesthérapeutiques recommandées. L’addition de 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients malcontrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour,produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire(24 he­ures après la prise) d’au moins 6,1 mmHg, effet placebo déduit.L’asso­ciation de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide a permis une réduction globale de la pressionartérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mmHg (PAS/PAD), effet placebodéduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l’association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients,une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée àla fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielledias­tolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide,en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mmHg­(PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patientsayant une hypertension artérielle légère à modérée. L’effet maximumsurvient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de lapression artérielle (MAPA), l’association de 150 mg d’irbésartan et de12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide en une seule prise par jour, a produit unebaisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur24 heures de 15,8/10,0 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapportvallée-pic sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg était de100 %, mesures faites par l’enregistrement ambulatoire de la pressionartérielle.

Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68 % et 76 % sousirbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg etirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ontété prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielleau pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûreet efficace, tout au long de l’intervalle de prise avec une administration­quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl’hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l’addition d’irbésartan a entraînéune réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mmHg.

L’effet antihypertenseur de l’irbésartan en association avecl’hydrochlo­rothiazide apparaît dès la première dose, il devient notableen 1 à 2 semaines, l’effet maximal étant observé 6 à 8 semaines aprèsle début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets del’irbésartan/hy­drochlorothia­zide se sont maintenus au-delà d’un an.Quoique non spécifiquement étudié avec irbésartan/hy­drochlorothia­zide,un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avecl’irbésartan ou avec l’hydrochlorot­hiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l’association del’irbésartan et de l’hydrochlorot­hiazide n’a pas été étudié. Desétudes épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme parl’hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L’efficacité d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est indépendante del’âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponsesensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quandl’irbésartan est administré en association avec de faibles dosesd’hydrochlo­rothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

L’efficacité et la tolérance d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide entraitement initial de l’hypertension artérielle sévère (définie par unePAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentriqu­e,randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1soit dans le groupe irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg soitdans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les dosesreçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titrationforcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivementà irbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L’étude a recruté 58 % d’hommes. L’âge moyen des patients était de52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient undiabète, 34 % une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plusfréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants àl’étude.

L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2 %) des patients traités parl’association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2 %des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenneavant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe detraitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupesirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l’incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l’association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie.Pen­dant les 8 semaines de l’étude, il n’y a pas eu de syncope rapportédans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l’association et dansle groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effetindésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et la sensation devertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial inType 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a étéréalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren àun traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’undiabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sanstroubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément enraison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Lesdécès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébrauxont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ;de même les événements indésirables et certains événements indésirablesgraves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénaleont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de l’hydrochlorot­hiazide et del’irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun desmédicaments.

L’irbésartan et l’hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Aprèsadministration orale d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide, labiodisponibilité absolue est respectivement de 60–80 % et 50–80 % pourl’irbésartan et l’hydrochlorot­hiazide. Les aliments ne modifient pas labiodisponibilité d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Les pics deconcentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale pour l’irbésartan et 1 à 2,5 heures pourl’hydrochlo­rothiazide.

La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l’ordre de96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l’irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison del’hydrochlo­rothiazide aux protéines plasmatiques est de 68 %, et sonvolume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorptionorale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénalesont respectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vied’élimination terminale de l’irbésartan est 11–15 heures. Lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes troisjours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Uneaccumulation limitée d’irbésartan (< 20 %) est observée dans le plasmaaprès administration répétée d’une dose unique par jour. Dans une étude,des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furentobservées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu dedifférence concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC etCmax de l’irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés(≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vieterminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatiquemoyenne de l’hydrochlorot­hiazide varie entre 5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C,80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée àl’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le foie parglycuronocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d’irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l’irbésartan est oxydé principalement par l’isoenzyme CYP2C9du cytochrome P450 ; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.L’ir­bésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartanin­changé.

L’hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminérapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sousforme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire mais pas labarrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientshémodi­alysés. L’irbésartan n’est pas épuré par hémodialyse. Chez lespatients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentationde la demi-vie d’élimination de l’hydrochlorot­hiazide jusqu’à21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiésde façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foielégère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayantune insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide

La toxicité potentielle après administration orale de l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide a été évaluée chez les rats et lesmacaques dans des études d’une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas étéobservé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique­humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l’association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l’un desdeux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à labaisse de la pression artérielle (aucune interaction toxique significativen’a été observée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del’urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del’appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l’actionde l’irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) ;

· une décoloration de l’estomac, des ulcères et des nécroses focales dela muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorot­hiazide etde 10 mg/10 mg/kg/jour de l’association irbésartan/hy­drochlorothia­zidedans l’étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas étéobservées chez le macaque ;

· diminution de la kaliémie due à l’hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l’hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl’irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l’activitéphar­macologique de l’irbésartan (le blocage de l’angiotensine-II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ces constatationsn’ont pas de rapport avec l’utilisation aux doses thérapeutiques del’association irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez l’homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant uneassociation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide à des doses toxiques pourla mère. Les effets de l’association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zidesur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l’animalcar aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chezl’animal ou chez l’homme, que ce soit avec l’irbésartan oul’hydrochlo­rothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagonistede l’angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des étudeschez l’animal, lorsqu’il était administré seul. Ces résultats ontégalement été observés avec de faibles doses de cet antagoniste del’angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avecl’hydrochlo­rothiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l’association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le potentielcarci­nogène n’a pas été étudié chez l’animal avec l’associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Irbésartan

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénérativesdu rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat etle macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminutionde la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament.

De plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique del’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pasavoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de fœtus vivants.

L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et lareproduction de la descendance. Les études chez l’animal démontrent quel’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chezle lapin.

Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidencedes effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes auniveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez lesfœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance.Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observésà des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pourla mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

Hydrochlorothiazide

Malgré l’existence de données ambiguës sur l’effet génotoxique oucancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience del’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide chez l’homme ne permet pas demontrer une association entre son utilisation et une augmentation desnéoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30,silice colloïdale anhydre, talc, fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage :

Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000,oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1, 14, 28, 30, 56, 90, 98, 100 et 500 comprimés pelliculéssous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

30 et 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) blanc munis d’unefermeture (PP opaque) blanche.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 415 3 0 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 274 417 6 9 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 274 418 2 0 : 30 comprimés en flacons (PEHD).

· 34009 274 419 9 8 : 90 comprimés en flacons (PEHD).

· 34009 301 169 2 0 : 1 comprimé sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 301 169 3 7 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 301 169 5 1 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 301 169 6 8 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 550 431 0 2 : 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 550 431 1 9 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 550 431 2 6 : 500 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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