IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW GENERIQUES 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GENERIQUES 150 mg/12,5 m­g,comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............150,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........12,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est à dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, ovale, biconvexe, rose avec un « H » gravé sur uncôté et un « I » de l’autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul oul'hydrochlo­rothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GENERIQUES peut être pris en uneprise par jour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée sielle est cliniquement appropriée :

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES 150 mg/12,5 mgpeut être administré chez les patients dont la pression artérielle estinsuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mgd’irbésartan seul ;

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES 300 mg/12,5 mgpeut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mgd’irbésartan ou par IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW GÉNÉRIQUES150 mg/12,5 mg ;

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES 300 mg/25 mg peutêtre administré chez les patients insuffisamment contrôlés par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mgd’hydrochlo­rothiazide par jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES peutêtre administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale

En raison de la présence d’hydrochlorot­hiazide,IRBESAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE ARROW GÉNÉRIQUES n’est pas recommandéchez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min).

Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cettepopulation. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES n’est pas indiquéchez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiquesdoivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altérationde la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessairechez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée(voir rubrique 4.3).

Personne âgée

Aucune adaptation posologique d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROWGÉNÉRIQUES n'est nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L’utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GENERIQUESn’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacitéet la tolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée dessulfamides (l’hydrochlorot­hiazide est une substance dérivée dessulfamides).

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· L’association d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUESà des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez lespatients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit defiltration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES a rarement étéassocié à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sansautre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peutsurvenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou unehypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentationhy­posodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent êtrecorrigées avant l'initiation du traitement parIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES.

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sonttraités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de cetype avec l'utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROWGÉNÉRIQUES, on devrait s’attendre à un effet similaire.

Quand IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES est utilisé chezles patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôlepériodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide uriqueest recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES chez les patientsayant eu une transplantation rénale récente.IRBESAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE ARROW GÉNÉRIQUES ne doit pas être utiliséchez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peutsurvenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale.Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont laclairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patientsayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de lacréatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixedoit être administrée avec précaution.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie cardes altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniquesdispo­nibles avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES chez lespatients insuffisants hépatiques.

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES n’est pasrecommandée.

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou deshypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg contenue dans IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES,des effets minimes voir aucun effet ont été signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut êtredéclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulièredes électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibrehy­droélectrolyti­que sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels quenausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite parl'association de ces diurétiques à l’irbésartan. Le risqued’hypoka­liémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhosehépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez lespatients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chezles patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH.Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan,com­posant d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES, enparticulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance­cardiaque et de diabète sucré.

Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque estrecommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments enpotassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent êtreadministrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROWGÉNÉRIQUES (voir rubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l’irbésartan puisse réduire ou prévenirune hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est engénéral peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucuntraitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutêtre le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiquesdoivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant étédémontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter unehypomagnésémie.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

L'association du lithium et d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROWGÉNÉRIQUES est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actif pouvantinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’unecardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémiquepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-ci. Sila reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dontIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES ne doivent pas êtredébutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à une myopie transitoireet à un glaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorot­hiazide étant unsulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont étérapportés jusqu’alors avec l’hydrochlorot­hiazide. Les symptômes incluentl’appa­rition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’unedouleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou lessemaines suivant le début du traitement.

Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de lavision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitementle plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteuxou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la pression intraoculairereste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu àangle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ouà la pénicilline (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROWGÉNÉRIQUES peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autresantihy­pertenseurs. L’irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide (à des dosesallant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorot­hiazide)ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autresantihy­pertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Untraitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer unehypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement parl’irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si ladéplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l’irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étantréduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoréavec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES. Par conséquent,l'as­sociation de lithium et d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROWGÉNÉRIQUES est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association serévèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie estrecommandée.

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide est atténuée parl'effet épargneur de potassium de l’irbésartan. Cependant, on peuts’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorot­hiazide sur la kaliémiesoit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une pertepotassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique).A l'in­verse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autresmédicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administrati­onconcomitante d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES avec desdiurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, dessels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuventaugmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peutdonner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé unesurveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voirrubrique 4.4).

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandélor­squ’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES est administréavec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,anti-arythmiques).

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L’irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans unemoindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l’irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d’irbésartan.

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques:

Alcool : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peutsurvenir.

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptationposo­logique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

Résines : colestyramine et colestipol : l'absorption del'hydrochlo­rothiazide est altérée en présence de résines échangeusesd’a­nions. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GENERIQUES doit être prisau moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments.

Corticostéroïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et enparticulier, une hypokaliémie, peut être aggravée.

Digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par lesthiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits parles digitaliques (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : l'administration d’unanti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques,na­triurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certainspatients.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des aminesvasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclurel'usage.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet desmyorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide.

Médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie desmédicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisquel'hydrochlo­rothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Uneaugmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut êtrenécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peutaugmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol.

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où unesupplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (parexemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il estnécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter laposologie du calcium en fonction des résultats.

Carbamazépine : l’administration concomitante de carbamazépine etd’hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d’hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiquesdoit être utilisée.

L’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels quel'atropine, le beperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité desdiurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale etde la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risqued’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduirel'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphami­de,méthotrexa­te) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestresde la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mèretraitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse labarrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3èmetrimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, undéséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la pré éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l’hypo perfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GENERIQUES contenant del’hydrochlo­rothiazide, il n’est pas recommandé durant le premiertrimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adaptédevra être effectué avant d’envisager une grossesse.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES au cours del’allaitement, IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES n’estpas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifsayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, enparticulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèseintense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation­d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Arrow Génériques au cours del’allaitement n’est pas recommandée. Si Irbésartan/Hy­drochlorothia­zideArrow Génériques est utilisé au cours de l’allaitement, les dosesutilisées doivent être les plus faibles possibles.

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les premiers signesde toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probablequ’ IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GENERIQUES affecte l’ aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite devéhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que desvertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd’ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mgà 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % despatients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsique ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000,<1/1.000) ; très rare (< 1 /10.000). Dans chaque groupe de fréquence,les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Tableau 1 : Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlésversus placebo et des notifications spontanées

En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association descomposants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avecl'un des composants peuvent être des événements indésirablesd’ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide. Les tableaux 2 et 3 ci-dessousdécrivent les évènements indésirables rapportés avec les composantsindi­viduels d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l'utilisation del’irbésartan seul

Tableau 3 : Evènements indésirables rapportés avec l'utilisation del'hydrochlo­rothiazide se­ul.

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorot­hiazide.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas desurdosage par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES. Le patientdoit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et lemaintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendentdu temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Desmesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devrontêtre pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra êtreplacé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectuérapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartanseraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Le surdosage d’hydrochlorot­hiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à unedéshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.L'hy­pokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliquesou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportiond’hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n’a pas étédéterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II, associations, code ATC : C09DA04.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW GÉNÉRIQUES est l'associationd’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, etd’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'association de cescomposants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de lapression artérielle plus importante que chacun de ces composantsuti­lisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets del'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment del'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme­sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévationdes taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse dela concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée defaçon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehorsdes patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère laformation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine enmétabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activationmé­tabolique pour être actif.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Lesthiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique parles tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et duchlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,l'hydrochlo­rothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de larénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pourconséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et ladiminution de la kaliémie. L'administration concomitante d'irbésartan(pro­bablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tendà réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèsecommence deux heures après une administration orale d’hydrochlorot­hiazide;elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenirpendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide est dose dépendante aux dosesthérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazideà 300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de300 mg d'irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de lapression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise)d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mgd'irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide a permis une réductionglobale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD),effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients,une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée àla fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielledias­tolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide,en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg(PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patientsayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximumsurvient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de lapression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d'irbésartan et de12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide en une seule prise par jour, a produit unebaisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapportvallée-pic sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg était de100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pressionartérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76%sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg et irbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prisesdans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont étéobservés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sontcompatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace,tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l'addition d'irbésartan a entraîné uneréduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseur del'irbésartan en association avec l'hydrochlorot­hiazide apparaît dès lapremière dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étantobservé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études desuivi à long terme, les effets de l'irbésartan /hydrochlorot­hiazide se sontmaintenus au-delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avecirbésartan/hy­drochlorothia­zide, un phénomène de rebond n’a pas étéobservé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorot­hiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association del'irbésartan et de l'hydrochlorot­hiazide n’a pas été étudié. Desétudes épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L'efficacité d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est indépendante del'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponsesensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quandl'irbésartan est administré en association avec de faibles dosesd’hydrochlo­rothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

L’efficacité et la tolérance d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide entraitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée,en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines.Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans legroupe irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupeirbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par lespatients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avantd’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement àirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient undiabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plusfréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude.

L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2%) des patients traités parl'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% despatients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avanttraitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe detraitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hy­drochlorothia­zide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapportés chez les patients sous monothérapie.Pen­dant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dansaucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans legroupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effetindésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation devertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de l'hydrochlorot­hiazide et del’irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun desmédicaments.

L’irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Aprèsadministration orale d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide, labiodisponibilité absolue est respectivement de 60–80% et 50–80% pourl’irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide. Les aliments ne modifient pas labiodisponibilité d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Les pics deconcentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale pour l’irbésartan et 1 à 2,5 heures pourl'hydrochlo­rothiazide.

La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l’irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison del'hydrochlo­rothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volumeapparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorptionorale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénalesont respectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vied’élimination terminale de l’irbésartan est 11–15 heures. Lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois joursaprès le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulationlimitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma aprèsadministration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, desconcentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furentobservées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu dedifférence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC etCmax de l’irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés(≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vieterminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatiquemoyenne de l'hydrochlorot­hiazide varie entre 5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C,80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée àl’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le foie parglycuronocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ontmontré que l’irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urineset la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2%de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.L'hy­drochlorothia­zide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidementpar le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangéedans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorot­hiazide traverse labarrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et estexcrété dans le lait maternel.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientshémodi­alysés. L’irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez lespatients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentationde la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorot­hiazide jusqu’à 21 heuresa été rapportée.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiésde façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foielégère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayantune insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle après administration orale de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide a été évaluée chez les rats et lesmacaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas étéobservé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique­humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport 10/10et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deuxmédicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse dela pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a étéobservée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action del’irbésartan sur le système rénine-angiotensine;

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite);

· une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales dela muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorot­hiazide etde 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zidedans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été observéeschez le macaque;

· diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l'hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl’irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activitéphar­macologique de l’irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatationsn’ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques del'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez l'homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant uneassociation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide à des doses toxiques pourla mère. Les effets de l'association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zidesur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal caraucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chezl'animal ou chez l'homme, que ce soit avec l’irbésartan oul'hydrochlo­rothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste del'angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chezl'animal, lorsqu’il était administré seul. Ces résultats ont égalementété observés avec de faibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-IIlorsqu’il était administré en association avec l'hydrochlorot­hiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l'association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le potentielcarci­nogène n’a pas été étudié chez l'animal avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénérativesdu rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat etle macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminutionde la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l’irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique del’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pasavoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéou carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de foetus vivants.

L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et lareproduction de la descendance. Les études chez l’animal démontrent quel’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chezle lapin.

Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l’irbésartan ont mis en évidencedes effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes auniveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutané) chez lesfœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance.Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observésà des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pourla mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique oucancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience del'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide chez l'homme ne permet pas de montrerune association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : mannitol, povidone, cellulose microcristalline, croscarmellose­sodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry rose II 85F34353 (Alcool polyvinylique, dioxyde detitane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge(E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées (PVDC/PVC/Alu) : à conserver à une températurene dépassant pas 25°C.

Flacons (PEHD) : Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon (PEBD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 331 0 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 224 332 7 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 224 333 3 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 224 335 6 1 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 224 336 2 2 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 224 337 9 0 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

· 34009 224 338 5 1 : 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD)

· 34009 583 020 3 9 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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