IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 300 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....300 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............25 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : 52 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rouge brique, oblong, biconvexe, avec une barre de cassure.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul oul'hydrochlo­rothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA peut être pris en une prisepar jour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée sielle est cliniquement appropriée :

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 150 mg/12,5 mg peutêtre administré chez les patients dont la pression artérielle estinsuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mgd’irbésar­tan seul,

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 300 mg/12,5 mg peutêtre administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mgd’irbésartan ou par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA150 mg/12,5 mg,

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 300 mg/25 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés parIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mgd’hydrochlo­rothiazide par jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA peut êtreadministré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale : en raison de la présence d’hydrochlorot­hiazide,IRBESAR­TAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n’est pas recommandé chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiquesdans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chezles patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique : IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMAn’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez lespatients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de laposologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Personne âgée : aucune adaptation posologiqued’IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n'est nécessaire chez lapersonne âgée.

Population pédiatrique : l’utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA n’est pas recommandéechez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance n’ontpas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée dessulfamides (l’hydrochlorot­hiazide est une substance dérivée dessulfamides),

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),

· Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie,

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase,

· L’association d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension – patients hypovolémiques :IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA a rarement été associé à unehypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur derisque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez lespatients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire àun traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou desvomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation dutraitement par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.

Sténose de l'artère rénale – Hypertension artérielle rénovasculaire :il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sonttraités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de cetype avec l'utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA, ondevrait s’attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale : quandIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA est utilisé chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique destaux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé.Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA chez les patients ayant eu une transplantati­onrénale récente. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA ne doit pasêtre utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Unehyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chezdes patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptationposo­logique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de lacréatinine est ≥ 30 ml/min.

Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min),cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il estétabli que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC),d'antago­nistes des récepteurs de l'angiotensine-lI (ARA Il) ou d'aliskirenaugmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de lafonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). Enconséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, ARA Il oud'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialisteet avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, del'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA Il nedoivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance hépatique : il convient d’utiliser les thiazidiques avecprudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou unemaladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, del'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Iln’existe pas de données cliniques disponibles avecIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA chez les patients insuffisantshé­patiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique : comme avec les autres vasodilatateurs, une prudenceparti­culière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique oumitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéro­nismeprimaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertense­ursagissant par l'intermédiaire de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine.

En conséquence, l'utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA n’est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens : les thiazidiques sont susceptiblesd'en­traîner une intolérance au glucose. Chez les diabétiques, une adaptationde la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut se révélernécessaire. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d’untraitement par thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg contenue dans IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, deseffets minimes voire aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peutsurvenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patientsrecevant des diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique : pour tout patient sous traitementdiu­rétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques seraeffectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibrehy­droélectrolyti­que sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels quenausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite parl'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémieest plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chezles patients présentant une diurèse importante, chez les patients quireçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement,une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composantd’IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, en particulier en présenced’insuf­fisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré.Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque estrecommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments enpotassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent êtreadministrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA(voir rubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir unehyponatrémie induite par les diurétiques.

Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupartdes cas, ne requiert aucun traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutêtre le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiquesdoivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne. Uneaugmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontréeavec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie.

Lithium : l'association du lithium et d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN PHARMA est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage : ce médicament contient de l'hydrochlorot­hiazide,princi­pe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lorsdes contrôles antidopage.

Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonctionrénale dépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénaleaiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertense­ur,une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’unecardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémiquepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandéd’arrêter celui-ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ouaux UVA artificiels.

Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII)dont IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA ne doivent pas êtredébutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Epanchement choroïdien, myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à AngleFermé : les sulfonamides ou leurs dérivés, peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. L’hydrochlorot­hiazide étant un sulfamide, seuls des cas isolés deglaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu’alors avecl’hydrochlo­rothiazide.

Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règlegénérale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la visionpermanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plusrapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à lachirurgie peut s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire resteincontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à anglefermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à lapénicilline (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMApeut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autresantihy­pertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide (à des doses allantjusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorot­hiazide) ontété administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertense­ursdont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalablepar des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et unrisque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sansdiurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique estpréalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC). A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étantréduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoréavec IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. Par conséquent,l'as­sociation de lithium et d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMAest déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèlenécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide est atténuée parl'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peuts’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorot­hiazide sur la kaliémiesoit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une pertepotassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique).A l'in­verse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autresmédicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administrati­onconcomitante d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA avec desdiurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, dessels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuventaugmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peutdonner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé unesurveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voirrubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de lakaliémie

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandélor­squ’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA est administré avecdes médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,an­tiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut seproduire.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués.

La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée parl'administration simultanée d'irbésartan.

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir ;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines)

Une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voirrubrique 4.4) ;

Résines : colestyramine et colestipol

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est altérée en présence derésines échangeuses d’anions. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après cesmédicaments ;

Corticostéroïdes, ACTH

Une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peutêtre aggravée ;

Digitaliques

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorisel'appa­rition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voirrubrique 4.4) ;

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire leseffets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiquesthi­azidiques chez certains patients ;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisammentpour en exclure l'usage ;

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L'effet des myorelaxants nondépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide ;

Médicaments hypo-uricémiants

Une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peuts’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorot­hiazide peut élever le tauxd’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou desulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée dediurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactionsd’hy­persensibilité à l'allopurinol ;

Sels de calcium

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique oudes médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamineD) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calciumsérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction desrésultats ;

Carbamazépine

L’administration concomitante de carbamazépine etd’hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d’hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiquesdoit être utilisée.

Autres interactions

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels quel'atropine, le beperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité desdiurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale etde la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risqued’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduirel'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphami­de,methotrexa­te) et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) :

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèretraitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide :

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA contenant del’hydrochlo­rothiazide, il n’est pas recommandé durant le premiertrimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adaptédevra être effectué avant d’envisager une grossesse.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) :

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation­d’IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA au cours de l’allaitement,IR­BESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n’est pas recommandé. Il estconseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil desécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pourl’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide :

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèseintense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA au cours de l’allaitementn’est pas recommandé. Si IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA estutilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être lesplus faibles possibles.

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les premiers signesde toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probablequ’IR­BESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA affecte l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite devéhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que desvertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Association Irbésartan/hy­drochlorothia­zide :

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd'ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mgà 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % despatients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsique ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effetsindésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autresévénements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composantspeuvent être des événements indésirables d’IRBESARTAN HYDROCHLOROTHI­AZIDEMYLAN PHARMA. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènementsindé­sirables rapportés avec les composants individuels d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d'une augmentation de la dose d'hydrochlorot­hiazide.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas desurdosage par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA. Le patient doitêtre placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et lemaintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendentdu temps passé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. Desmesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devrontêtre pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra êtreplacé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectuérapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartanseraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Le surdosage d’hydrochlorot­hiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à unedéshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.L'hy­pokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliquesou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportiond’hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n’a pas étédéterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II, et diurétiques, code ATC : C09DA04.

L’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est l'association d'un antagonistedes récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d'un diurétiquethi­azidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'association de ces composants a un effetantihyper­tenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plusimportante que chacun de ces composants utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets del'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment del'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.

L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoqueune élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-IIet une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique(voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II),enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également labradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pasd'activation métabolique pour être actif.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Lesthiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique parles tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et duchlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,l'hydrochlo­rothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de larénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone, avec pourconséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et ladiminution de la kaliémie. L'administration concomitante d'irbésartan(pro­bablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tendà réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques.

La diurèse commence deux heures après une administration oraled'hydrochlo­rothiazide ; elle atteint son maximum environ 4 heures après laprise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide est dose dépendante aux dosesthérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide à300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mgd'irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pressionartérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d'au moins6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d'irbésartan et de12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide a permis une réduction globale de la pressionartérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebodéduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients,une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée àla fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielledias­tolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide, enune prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg(PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patientsayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximumsurvient entre 3 et 6 heures. Lors d'un enregistrement ambulatoire de lapression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d'irbésartan et de12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide en une seule prise par jour, a produit unebaisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.

Le rapport vallée-pic sous irbésartan/ hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mgétait de 100 %, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pressionartérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68 % et 76 %sous irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg etirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ontété prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielleau pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûreet efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration­quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l'addition d'irbésartan a entraîné uneréduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.

L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après ledébut du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets del'irbésartan/hy­drochlorothia­zide se sont maintenus au-delà d'un an.Quoique non spécifiquement étudié avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN PHARMA, un phénomène de rebond n'a pas été observé que ce soit avecl'irbésartan ou avec l'hydrochlorot­hiazide.

L'effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartanet de l'hydrochlorot­hiazide n'a pas été étudié. Des étudesépidémi­ologiques ont montré que le traitement à long terme parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L'efficacité de l’irbésartan/hy­drochlorothia­zide est indépendante del'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponsesensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan.

Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles dosesd'hydrochlo­rothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

L'efficacité et la tolérance de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide en traitement initial de l'hypertensio­nartérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluéesdans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et brasparallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patientsont été randomisés dans un rapport 2 :1 soit dans le groupeirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupeirbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par lespatients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avantd'évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement àirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L'étude a recruté 58 % d'hommes. L'âge moyen des patients était de52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient undiabète, 34 % une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plusfréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants à l'étude.

L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2 %) des patients traités parl'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2 % despatients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avanttraitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe detraitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupesirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapportés chez les patients sous monothérapie.

Pendant les 8 semaines de l'étude, il n'y a pas eu de syncope rapportédans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans legroupe de la monothérapie, l'hypotension a été rapportée comme effetindésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et la sensation devertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante de l'hydrochlorot­hiazide et de l'irbésartann'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.

L'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Aprèsadministration orale d’IRBESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, labiodisponibilité absolue est respectivement de 60–80 % et 50–80 % pourl'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide. Les aliments ne modifient pas labiodisponibilité d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA. Les picsde concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pourl'hydrochlo­rothiazide.

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison del'hydrochlo­rothiazide aux protéines plasmatiques est de 68 %, et son volumeapparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorptionorale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénalesont respectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vie d'élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour.

Dans une étude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plusélevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y apas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la femme. Les valeurs desAUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujetsâgés (> 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, lademi-vie terminale n'a pas été significativement modifiée. Aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatiquemoyenne de l'hydrochlorot­hiazide varie entre 5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuéeà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglucuronocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d'irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450 ; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé. L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé, mais est éliminérapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sousforme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique,et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientshémodi­alysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez lespatients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentationde la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide jusqu'à 21 heures aété rapportée.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle après administration orale de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide a été évaluée chez les rats et lesmacaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas étéobservé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique­humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport 10/10et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deuxmédicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse dela pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a étéobservée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action del'irbésartan sur le système rénine-angiotensine,

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite),

· une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales dela muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorot­hiazide etde 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zidedans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été observéeschez le macaque,

· diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l'hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activitéphar­macologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatationsn’ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques del'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez l'homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant uneassociation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide à des doses toxiques pourla mère. Les effets de l'association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zidesur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal caraucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chezl'animal ou chez l'homme, que ce soit avec l'irbésartan oul'hydrochlo­rothiazide, administrés seuls.

Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-II a affecté lesparamètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’il étaitadministré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faiblesdoses de cet antagoniste de l'angiotensine-II lorsqu’il était administré enassociation avec l'hydrochlorot­hiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l'association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le potentielcarci­nogène n’a pas été étudié chez l'animal avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénérativesdu rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique del'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pasavoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de fœtus vivants.

L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et lareproduction de la descendance. Les études chez l’animal démontrent quel’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chezle lapin.

Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidencedes effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes auniveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez lesfœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance.Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observésà des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pourla mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique oucancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience del'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide chez l'homme ne permet pas de montrerune association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,poloxamère 188, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY rose 03A36005 : hypromellose, acide stéarique, dioxyde de titane(E171), cellulose microcristalline, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dansl'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 217 831 1 7 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 217 832 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 217 833 4 6 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 217 834 0 7 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 217 835 7 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 581 046 5 7 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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