IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 300 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....300 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Chaque comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 15,7 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose foncé, ovale, biconvexe, avec la gravure 300 surune face et 25H sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul oul'hydrochlo­rothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ peut être pris en une prise parjour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée sielle est cliniquement appropriée :

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 150 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée avec l'hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mgd'irbésar­tan seul,

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 300 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée par 300 mg d'irbésartan seul ou parIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 150 mg/12,5 mg,

· IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 300 mg/25 mg peut êtreadministré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d'irbésartan/25 mg d'hydrochlorot­hiazidepar jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ peut êtreadministré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

En raison de la présence d'hydrochlorot­hiazide,IRBESAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE SANDOZ n'est pas recommandé chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiquesdans cette population. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez lespatients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ n'est pas indiqué chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de lafonction hépatique. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubrique 4.3).

Personne âgée

Aucune adaptation posologique d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZn'est nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L'utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ n'est pasrecommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et latolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée dessulfamides (l’hydrochlorot­hiazide est une substance dérivée dessulfamides),

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),

· hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie,

· insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase,

· l’association d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension – patients hypovolémiques

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ a rarement été associé à unehypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur derisque d'hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez lespatients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire àun traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou desvomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation dutraitement par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ.

Sténose de l'artère rénale – Hypertension artérielleréno­vasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sonttraités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n'ait pas de données de ce typeavec l'utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ, on devraits'attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Quand IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est utilisé chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôlepériodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide uriqueest recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ nedoit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peutsurvenir chez des patients atteints d'une altération de la fonction rénale.Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients dont laclairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patientsayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de lacréatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixedoit être administrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique

Il convient d'utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie cardes altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytiqu­epeuvent déclencher un coma hépatique. Il n'existe pas de données cliniquesdispo­nibles avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence,l'u­tilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ n'est pasrecommandée.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou deshypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler à l'occasion d'un traitement par thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide, des effets minimes voire aucun effet ontété signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut êtredéclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique

Comme pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillanceré­gulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervallesap­propriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectroly­tiquesont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence,agi­tation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension,o­ligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées etvomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite parl'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d'hypokaliémieest plus important chez les patients porteurs d'une cirrhose hépatique, chezles patients présentant une diurèse importante, chez les patients quireçoivent des prises orales inadéquates d'électrolytes et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH.

Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan,com­posant d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ, en particulier enprésence d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque et de diabète.Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque estrecommandé.

Les diurétiques épargneurs potassiques, les suppléments en potassium oules substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avecprudence avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ (voirrubrique 4.5).

Il n'est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir unehyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est engénéral peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucuntraitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calciumet provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie enl'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie­importante peut être le symptôme d'une hyperparathyroïdie masquée. Lesthiazidiques doivent être interrompus avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant étédémontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter unehypomagnésémie.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lithium

L'association du lithium et d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage

Ce médicament contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actif pouvantinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n'importe quel agent antihypertenseur, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathieis­chémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d'asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé d'arrêter celui-ci. Si lareprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandéde protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Mise en garde spéciale concernant les excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les médicaments à base de de sulfamides ou de dérivés de sulfamide,peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à unépanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoireet à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorot­hiazide étant unsulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont étérapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorot­hiazide. Les symptômes incluentl'appa­rition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleuroculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semainessuivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traitépeut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopterest l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à untraitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si lapression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenued'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergiesaux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Autres antihypertenseurs :

L'effet antihypertenseur d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ peutêtre augmenté lors de l'utilisation simultanée d'autres antihypertense­urs.L'irbésar­tan et l'hydrochlorot­hiazide (à des doses allant jusqu'à 300 mgd'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorot­hiazide) ont été administrés sansproblème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistescal­ciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiquesà dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension­lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiquesest instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée(voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Lithium :

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étantréduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoréavec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ. Par conséquent, l'associationde lithium et d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est déconseillée(voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, unesurveillance stricte de la lithiémie est recommandée.

+ Médicaments modifiant la kaliémie :

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide est atténuée parl'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s'attendreà ce que cet effet de l'hydrochlorot­hiazide sur la kaliémie soitpotentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique ouune hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,l'am­photéricine, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, ense fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments affaiblissantle système rénine-angiotensine, l'administration concomitanted’IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ avec des diurétiques épargneurspotas­siques, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant dupotassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassiumplas­matique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévationde la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassiumsérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de lakaliémie :

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandélor­squ’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est administré avec desmédicaments dont l'effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,anti-arythmiques).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut seproduire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens peut accroître le risque dedétérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan :

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorot­hiazide :

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu'ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peutsurvenir.

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptationposo­logique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

Résines (colestyramine et colestipol) : l'absorption del'hydrochlo­rothiazide est altérée en présence de résines échangeusesd'a­nions. IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ doit être pris au moins uneheure avant ou quatre heures après ces médicaments.

Corticostéroïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et enparticulier, une hypokaliémie, peut être aggravée.

Digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par lesthiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits parles digitaliques (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : l'administration d'unanti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques,na­triurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certainspatients.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des aminesvasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclurel'usage.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet desmyorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide.

Médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie desmédicaments hypo-uricémiants peut s'avérer nécessaire puisquel'hydrochlo­rothiazide peut élever le taux d'acide urique sérique. Uneaugmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut êtrenécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peutaugmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où unesupplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (parexemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il estnécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologiedu calcium en fonction des résultats.

Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine etd'hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doitêtre utilisée.

Autres interactions : l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et dudiazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agentsanticho­linergiques (tels que l'atropine, le beperidene) peuvent augmenter labiodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilitégastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiquespeuvent augmenter le risque d’événements indésirables de l'amantadine. Lesthiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques(tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effetsmyélosup­pressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) :

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entrainer une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse ilest recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par un ARAII doivent être surveilléssur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide :

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ contenant del'hydrochlo­rothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestrede la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra êtreeffectué avant d’envisager une grossesse

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) :

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ au cours de l'allaitement,IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ n'est pas recommandé. Il estconseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécuritémieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement desnouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitmaternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez lerat, ont montré que l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans lelait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide :

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblequantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèseintense, ils peuvent inhiber la lactation. L'utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ au cours de l'allaitement estdéconseillée. En cas d’utilisation d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DESANDOZ au cours de l'allaitement, les doses doivent rester aussi faibles quepossible.

L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fécondité des ratstraités et leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probablequ’IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ affecte l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules oul'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou dela fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd'ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mgà 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % despatients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsique ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Tableau 1 : Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlésversus placebo et des notifications spontanées

En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association descomposants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avecl'un des composants peuvent être des événements indésirablesd’IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ. Les tableaux 2 et 3 ci-dessousdécrivent les évènements indésirables rapportés avec les composantsindi­viduels d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l’utilisation del’irbésartan se­ul.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés avec l’utilisation del’hydrochlo­rothiazide se­ul.

cancer de la peau non mélanome : d’après les données disponiblespro­venant d’études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorot­hiazide.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas desurdosage par IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ. Le patient doit êtreplacé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintiendes fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du tempspassé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesurestelles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage.

Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront êtrepratiqués fréquemment.

En cas d'hypotension, le patient devra être placé en décubitus et unremplissage volémique hydrosodé effectué rapidement.

Les signes cliniques les plus probables d'un surdosage par irbésartanseraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Le surdosage par hydrochlorothiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à unedéshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus courants d'un surdosage sont les nausées et la somnolence.L'hy­pokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliquesou de certains médicaments antiarythmiques.

L'irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportiond'hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n'a pas étédéterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DEL'ANGIOTENSINE et DIURETIQUES, code ATC : C09DA04.

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est l'association d'un antagonistedes récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d'un diurétiquethi­azidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'association de ces composants a un effetantihyper­tenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plusimportante que chacun de ces composants utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets del'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment del'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme­sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévationdes taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse dela concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée defaçon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehorsdes patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère laformation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine enmétabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d'activation métaboliquepour être actif.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Lesthiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique parles tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et duchlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,l'hydrochlo­rothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de larénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone, avec pourconséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et ladiminution de la kaliémie. L'administration concomitante d'irbésartan(pro­bablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tendà réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèsecommence deux heures après une administration orale d'hydrochlorot­hiazide ;elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenirpendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide est dose dépendante aux dosesthérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide à300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mgd'irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pressionartérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d'au moins6,1 mmHg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d'irbésartan et de12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide a permis une réduction globale de la pressionartérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mmHg (PAS/PAD), effet placebodéduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients,une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée àla fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielledias­tolique (PAD) (13,3 et 8,3 mmHg respectivement).

Une dose de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide, enune prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mmHg­(PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patientsayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximumsurvient entre 3 et 6 heures. Lors d'un enregistrement ambulatoire de lapression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d'irbésartan et de12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide en une seule prise par jour, a produit unebaisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur24 heures de 15,8/10,0 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapportvallée-pic sous IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 150 mg/12,5 mgétait de 100 %, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pressionartérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68 % et 76 %sous IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 150 mg/12,5 mg etIRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 300 mg/12,5 mg lorsque les mesuresont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielleau pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûreet efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration­quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l'addition d'irbésartan a entraîné uneréduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mmHg.

L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après ledébut du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets del'irbésartan/hy­drochlorothia­zide se sont maintenus au-delà d'un an.Quoique non spécifiquement étudié avec IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DESANDOZ, un phénomène de rebond n'a pas été observé que ce soit avecl'irbésartan ou avec l'hydrochlorot­hiazide.

L'effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartanet de l'hydrochlorot­hiazide n'a pas été étudié. Des étudesépidémi­ologiques ont montré que le traitement à long terme parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L'efficacité d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est indépendantede l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur lesystème rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent uneréponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quandl'irbésartan est administré en association avec de faibles dosesd'hydrochlo­rothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

L'efficacité et la tolérance de IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZen traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par unePAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentriqu­e,randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1soit dans le groupe irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg soitdans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les dosesreçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titrationforcée (avant d'évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement àirbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L'étude a recruté 58 % d'hommes. L'âge moyen des patients était de52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient undiabète, 34 % une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plusfréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants à l'étude.

L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2 %) des patients traités parl'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2 % despatients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avanttraitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe detraitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupesirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie.Pen­dant les 8 semaines de l'étude, il n'y a pas eu de syncope rapporté dansaucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans legroupe de la monothérapie, l'hypotension a été rapportée comme effetindésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et la sensation devertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante de l'hydrochlorot­hiazide et de l'irbésartann'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.

L'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Aprèsadministration orale d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ, labiodisponibilité absolue est respectivement de 60–80 % et 50–80 % pourl'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide. Les aliments ne modifient pas labiodisponibilité d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ. Les pics deconcentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pourl'hydrochlo­rothiazide.

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison del'hydrochlo­rothiazide aux protéines plasmatiques est de 68 %, et son volumeapparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorptionorale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénalesont respectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vie d'élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd'ir­bésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmeshypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vieet l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessairechez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peuplus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes(18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n'a pas été significative­mentmodifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personneâgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorot­hiazide varie entre5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuéeà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglycuronocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d'irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450 ; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. L'irbésartan etses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Aprèsadministration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,approxima­tivement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines etla radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2 % dela dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.L'hy­drochlorothia­zide n'est pas métabolisé, mais est éliminé rapidementpar le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous formeinchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique,et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientshémodi­alysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez lespatients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentationde la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide jusqu'à 21 heures aété rapportée.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle après administration orale de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide a été évaluée chez les rats et lesmacaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas étéobservé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique­humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport 10/10et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deuxmédicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse dela pression artérielle (aucune interaction toxique significative n'a étéobservée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action del'irbésartan sur le système rénine-angiotensine,

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite),

· une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales dela muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de90 mg/kg/jour d'irbésartan, de 90 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazide et de10 mg/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dansl'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n'ont pas été observées chezle macaque,

· diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l'hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activitéphar­macologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n'ontpas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide chez l'Homme.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant uneassociation d'irbésartan/hy­drochlorothia­zide à des doses toxiques pour lamère. Les effets de l'association d'irbésartan/hy­drochlorothia­zide sur lafertilité n'ont pas été évalués dans des études sur l'animal car aucuneffet indésirable sur la fertilité n'a été mis en évidence chez l'animal ouchez l'Homme, que ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorot­hiazide,adminis­trés seuls. Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-II aaffecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu'ilétait administré seul. Ces résultats ont également été observés avec defaibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-II lorsqu'il étaitadministré en association avec l'hydrochlorot­hiazide.

Il n'a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l'association d'irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le potentielcarci­nogène n'a pas été étudié chez l'animal avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été miseen évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chezle rat et ≥ 100 mg/kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur lalignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A trèsfortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein(telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique del'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l'Homme, aux doses thérapeutiques d'irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n'apparaît pasavoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité oucarcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de fœtus vivants. L’irbésartan n’a pas affecté la survie,le développement et la reproduction de la descendance. Les études chezl’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans lesfœtus chez le rat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous-cutané) chez les fœtus derats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des dosesentraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

Existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigènedans certains modèles expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,silice colloïdale anhydre, hypromellose 3 mPas, cellulose microcristalli­nesilicifiée, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose 6 mPas, hydroxypropyl­cellulose, macrogol 6000, lactosemonohydraté, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer noir (E 172), oxyde de ferrouge (E 172), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) :

2 ans.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium et flacons PEHD) :

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dansl'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium et flacons PEHD) :

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés en plaquettes en PVC / PDVC /ALU ou en plaquettes en ALU / ALU et insérés dans une boîte en carton ou dansun flacon en polyéthylène haute densité munis d’un bouchon à vis PP avecdessiccant au gel de silice.

7, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

7, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100 comprimés pelliculés sous plaquettesAluminium /Aluminium.

100, 250 pelliculés en flacons PEHD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 957 1 1: 7 comprimés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium.

· 34009 346 958 8 9: 14 comprimés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 346 959 4 0: 28 comprimés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 346 960 2 2: 30 comprimés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 346 961 9 0: 56 comprimés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 346 962 5 1: 84 comprimés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 346 963 1 2: 90 comprimés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 346 964 8 0: 7 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 346 965 4 1: 14 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 346 967 7 0: 28 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 346 968 3 1: 30 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 346 970 8 1: 56 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 346 971 4 2: 84 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 346 973 7 1: 90 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 576 693 6 2: 98 comprimés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 576 694 2 3: 100 comprimés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 576 695 9 1: 98 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 576 696 5 2: 100 comprimés sous plaquettesAlu­minium/Alumini­um.

· 34009 576 697 1 3: 100 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 576 698 8 1: 250 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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