IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZYDUS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS 300 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....300 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 103,36 mgde lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, ovale, biconvexe, rose avec gravé « ZF 17 » sur uneface et lisse de l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dontla pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul oul'hydrochlo­rothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus peut être pris en une prise parjour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellemen­t(irbésartan et hydrochlorothi­azide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée sielle est cliniquement appropriée :

· Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée avec l'hydrochlorot­hiazide seul ou 150 mg d’irbésartanseul ;

· Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg peut êtreadministré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mgd’irbésartan ou par Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus150 mg/12,5 mg ;

· Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg peut être administréchez les patients insuffisamment contrôlés parIrbésartan/Hy­drochlorothia­zide 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mgd’hydrochlo­rothiazide par jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus peut êtreadministré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale : en raison de la présence d’hydrochlorot­hiazide,Irbésar­tan/Hydrochlo­rothiazide Zydus n’est pas recommandé chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiquesdans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chezles patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique : Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus n’estpas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Lesthiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayantune altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’estpas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée (voir rubrique 4.3).

Personne âgée : aucune adaptation posologiqued’Ir­bésartan/Hydrochlo­rothiazide Zydus n'est nécessaire chez lapersonne âgée.

Population pédiatrique :

L’utilisation d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus n’est pasrecommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et latolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée dessulfamides (l’hydrochlorot­hiazide est une substance dérivée dessulfamides).

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase,

· L’association d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus a rarement été associé à unehypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur derisque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez lespatients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire àun traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou desvomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation dutraitement par Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus.

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sonttraités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de cetype avec l'utilisation d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus, ondevrait s’attendre à un effet similaire.

Quand Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus est utilisé chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôlepériodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide uriqueest recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation­d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente. Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus nedoit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Unehyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chezdes patients atteints d’une altération de la fonction rénale.

Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont laclairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patientsayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de lacréatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixedoit être administrée avec précaution.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie cardes altérations, même discrètes, de l'équilibre hydroélectrolytique peuventdéclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniquesdispo­nibles avec Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation­d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus n’est pas recommandée.

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou deshypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéobservées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dosede 12,5 mg contenue dans Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus, des effetsminimes voire aucun effet ont été signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut êtredéclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulièredes électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibrehy­droélectrolyti­que sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels quenausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite parl'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémieest plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chezles patients présentant une diurèse importante, chez les patients quireçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement,une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composantd’Ir­bésartan/Hydrochlo­rothiazide Zydus, en particulier en présenced’insuf­fisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré.Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque estrecommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments enpotassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent êtreadministrés avec prudence avec Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus (voirrubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir unehyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est engénéral peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucuntraitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutêtre le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiquesdoivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant étédémontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter unehypomagnésémie.

L’association du lithium et d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydusest déconseillée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actif pouvantinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’unecardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémiquepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthmebronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chezles patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui‑ci. Sila reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dontIrbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus ne doivent pas être débutés aucours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considérécomme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertense­urchez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant unprofil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à une myopie transitoireet à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorot­hiazide étant unsulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont étérapportés jusqu’alors avec l’hydrochlorot­hiazide. Les symptômes incluentl’appa­rition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’unedouleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou lessemaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé nontraité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure àadopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recoursrapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérernécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure lesantécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voirrubrique 4.8).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d’exposition à l’hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a étéobservé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois descancers. Les actions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer unmécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devrait êtreconseillée aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisationd’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayantdéjà présenté un CPNM (Voir aussi rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus peutêtre augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertense­urs.L'irbésar­tan et l'hydrochlorot­hiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mgd’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorot­hiazide) ont été administrés sansproblème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistescal­ciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiquesà dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension­lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiquesest instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée(voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étantréduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoréavec Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus. Par conséquent, l'associationde lithium et d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus est déconseillée(voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, unesurveillance stricte de la lithémie est recommandée.

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide est atténuée parl'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peuts’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorot­hiazide sur la kaliémiesoit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une pertepotassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique).A l'in­verse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autresmédicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administrati­onconcomitante d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus avec des diurétiquesd’é­pargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régimecontenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les tauxde potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à uneélévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate dupotassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandélor­squ’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus est administré avec desmédicaments dont l'effet est influencé par des perturbations desconcentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,an­tiarythmiques).

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut seproduire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sontadministrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool :

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir ;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) :

Une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voirrubrique 4.4) ;

Résines :

Colestyramine et colestipol : l'absorption de l'hydrochlorot­hiazide estaltérée en présence de résines échangeuses d’anions ;Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus doit être pris au moins une heureavant ou quatre heures après ces médicaments.

Corticostéroïdes, ACTH :

Une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peutêtre aggravée ;

Digitaliques :

L’hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorisel'appa­rition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voirrubrique 4.4) ;

Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

L’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduireles effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiquesthi­azidiques chez certains patients ;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) :

L’effet des amines vasopressives peut être atténué, mais passuffisamment pour en exclure l'usage ;

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) :

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide ;

Médicaments hypo-uricémiants :

Une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peuts’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorot­hiazide peut élever le tauxd’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou desulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée dediurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactionsd’hy­persensibilité à l'allopurinol ;

Sels de calcium :

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique oudes médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamineD) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calciumsérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction desrésultats ;

Carbamazépine :

L’administration concomitante de carbamazépine etd’hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d’hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en casd’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiquesdoit être utilisée.

Autres interactions :

L’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels quel'atropine, le bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité desdiurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale etde la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risqued’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduirel'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphami­de,méthotrexa­te) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement :

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II (ARAII)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs del’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus contenant del'hydrochlo­rothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestrede la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra êtreeffectué avant d’envisager une grossesse.

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS au cours de l’allaitement,IR­BESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZYDUS n’est pas recommandé. Il estconseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil desécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pourl’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèseintense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation­d’IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS au cours de l’allaitement n’estpas recommandée. Si IRBESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZYDUS est utilisé aucours de l'allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les premiers signesde toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, ildevra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenirlors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologiesd’ir­bésartan/hydrochlo­rothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mgà 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placébo, 29,5 % despatients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),nausé­es/vomissemen­ts (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, desaugmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase(1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lorsdes essais cliniques. Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportésspon­tanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versusplacébo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000, <1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effetsindésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autresévénements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composantspeuvent être des événements indésirablesd’Ir­bésartan/Hydrochlo­rothiazide Zydus. Les tableaux 2 et 3 ci-dessousdécrivent les évènements indésirables rapportés avec les composantsindi­viduels d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide ZYDUS.

Cancer de la peau non mélanome : d’après les données disponiblespro­venant d’études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorot­hiazide(parti­culièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majoréslors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorot­hiazide.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas desurdosage par Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus. Le patient doit êtreplacé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintiendes fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du tempspassé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesurestelles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sontsuggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement dusurdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devrontêtre pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra êtreplacé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectuérapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartanseraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Le surdosage d’hydrochlorot­hiazide est associé à un déficitélectro­lytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à unedéshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômesles plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.L'hy­pokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver lestroubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliquesou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportiond’hy­drochlorothia­zide éliminée par hémodialyse n’a pas étédéterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II, associations, code ATC : C09DA04.

Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus est l'association d’unantagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’undiurétique thiazidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'association de cescomposants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de lapression artérielle plus importante que chacun de ces composantsuti­lisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets del'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment del'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme­sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévationdes taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse dela concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée defaçon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehorsdes patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère laformation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine enmétabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activationmé­tabolique pour être actif.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Lesthiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique parles tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et duchlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,l'hydrochlo­rothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de larénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pourconséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et ladiminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan(pro­bablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tendà réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèsecommence deux heures après une administration orale d’hydrochlorot­hiazide ;elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenirpendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide est dose dépendante aux dosesthérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazideà 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de lapression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise)d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mgd’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide a permis une réductionglobale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD),effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que lespatients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 m­gpeuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.

Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artériellea été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et lapression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide,en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg(PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patientsayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximumsurvient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de lapression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide en une seule prise par jour, a produit unebaisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapportvallée-pic sous Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus 150 mg/12,5 mgétait de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pressionartérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76%sous Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus 150 mg/12,5 mg etIrbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus 300 mg/12,5 mg lorsque les mesuresont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielleau pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûreet efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration­quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a entraîné uneréduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseur del'irbésartan en association avec l'hydrochlorot­hiazide apparaît dès lapremière dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étantobservé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études desuivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hy­drochlorothia­zide se sontmaintenus au-delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avecIrbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus, un phénomène de rebond n’a pasété observé que ce soit avec l'irbésartan ou avecl'hydrochlo­rothiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association del'irbésartan et de l'hydrochlorot­hiazide n’a pas été étudié. Desétudes épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

L'efficacité d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus est indépendantede l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur lesystème rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent uneréponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quandl'irbésartan est administré en association avec de faibles dosesd’hydrochlo­rothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs se rapproche de celle des patientsnon noirs.

L’efficacité et la tolérance de Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydusen traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par unePAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentriqu­e,randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1soit dans le groupe irbésartan/hy­drochlorothia­zide 150 mg/12,5 mg soitdans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les dosesreçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titrationforcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivementà irbésartan/hy­drochlorothia­zide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L’étude a recruté 58 % d’hommes. L'âge moyen des patients était de52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaientâgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient undiabète, 34 % une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plusfréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants à l'étude.

L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage depatients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semainesde traitement. Quarante-sept pour cent (47,2 %) des patients traités parl'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2 % despatients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avanttraitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe detraitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupesirbésar­tan/hydrochlo­rothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez lespatients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil desévénements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie.Pen­dant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapportéedans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans legroupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effetindésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et la sensation devertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95% : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervallede confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre larelation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Uneautre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE)et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont étéappariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégied’échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95% : 1,7–2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de l'hydrochlorot­hiazide et del'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun desmédicaments.

L’irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide sont des médicaments actifs parvoie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Aprèsadministration orale d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus, labiodisponibilité absolue est respectivement de 60–80 % et 50–80 % pourl'irbésartan et l'hydrochlorot­hiazide. Les aliments ne modifient pas labiodisponibilité d’Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide Zydus. Les pics deconcentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pourl'hydrochlo­rothiazide.

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume dedistribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison del'hydrochlo­rothiazide aux protéines plasmatiques est de 68 %, et son volumeapparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorptionorale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénalesont respectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vied’élimination terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois joursaprès le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulationlimitée d'irbésartan (< 20 %) est observée dans le plasma aprèsadministration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, desconcentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furentobservées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu dedifférence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC etCmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (ε65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vieterminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatiquemoyenne de l'hydrochlorot­hiazide varie entre 5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuéeà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglycuronocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d’irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450 ; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartanin­changé. L'hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminérapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sousforme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique,et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartanne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chezles patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, uneaugmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorot­hiazidejusqu’à 21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques del'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patientsprésentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’aété menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Irbésartan/Hy­drochlorothia­zide :

La toxicité potentielle après administration orale de l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide a été évaluée chez les rats et lesmacaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas étéobservé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique­humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaquesrecevant l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide dans le rapport 10/10et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deuxmédicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse dela pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a étéobservée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation del'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hy­pertrophie del'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action del'irbésartan sur le système rénine-angiotensine;

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite);

· une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales dela muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorot­hiazide etde 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hy­drochlorothia­zidedans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été observéeschez le macaque ;

· diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorot­hiazide, évitée enpartie quand l'hydrochlorot­hiazide était donné en association avecl'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activitéphar­macologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit lastimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatationsn’ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques del'association irbésartan/hy­drochlorothia­zide chez l'homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant uneassociation d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide à des doses toxiques pourla mère. Les effets de l'association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zidesur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal caraucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chezl'animal ou chez l'homme, que ce soit avec l'irbésartan oul'hydrochlo­rothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste del'angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chezl'animal, lorsqu’il était administré seul. Ces résultats ont égalementété observés avec de faibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-IIlorsqu’il était administré en association avec l'hydrochlorot­hiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicitéavec l'association d’irbésartan/hy­drochlorothia­zide. Le potentielcarci­nogène n’a pas été étudié chez l'animal avec l'associationir­bésartan/hydrochlo­rothiazide.

Irbésartan :

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénérativesdu rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique del'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pasavoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de fœtus vivants.

L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et lareproduction de la descendance. Les études chez l’animal démontrent quel’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chezle lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dansle lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez les fœtus derats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez lelapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à desdoses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour lamère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

Hydrochlorothiazide :

Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique oucancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience del'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide chez l'homme ne permet pas de montrerune association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé,cros­carmellose sodique, cellulose microcristalline, oxyde de fer jaune (E172),oxyde de fer rouge (E172), stéarate de calcium.

Pelliculage : Opadry II rose 30F84515 (hypromellose, lactose monohydraté,ma­crogol 3350, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), oxyde de fer noir (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 30, 56 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC des Hautes PâtureS

25 rue des Peupliers

92000 Nanterre

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 224 873–8 ou 34009 224 873 8 0 : 14 comprimés sous plaquette(s)PVC/PVD­C/Aluminium.

· 224 874–4 ou 34009 224 874 4 1 : 30 comprimés sous plaquette(s)PVC/PVD­C/Aluminium.

· 224 875–0 ou 34009 224 875 0 2 : 56 comprimés sous plaquette(s)PVC/PVD­C/Aluminium.

· 224 876–7 ou 34009 224 876 7 0 : 90 comprimés sous plaquette(s)PVC/PVD­C/Aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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