IRBESARTAN SANDOZ 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN SANDOZ 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'irbésartan.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 6,14 mg de lactose (sous formemonohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, comportant la mention « 75 »gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN SANDOZ est indiqué chez l’adulte dans le traitement del'hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez lespatients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la priseen charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg,administrée en une seule prise par jour. IRBESARTAN SANDOZ à la dose de150 mg une fois par jour permet généralement un meilleur contrôle de lapression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg. Cependant,l'i­nitiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagéeparti­culièrement chez les patients hémodialysés ou les patients âgés deplus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autre agentantihyper­tenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Enparticulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel quel'hydrochlo­rothiazide a un effet additif avec IRBESARTAN SANDOZ (voirrubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmentéà 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour le traitementde l'atteinte rénale.

La démonstration du bénéfice rénal d’IRBESARTAN SANDOZ chez lespatients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études danslesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition àd'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra êtreenvisagée chez les patients sous hémodialyse.

Insuffisance hépatique :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expériencecli­nique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés :

En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourraêtre initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n'esthabituellement nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique :

L’efficacité et la tolérance d’IRBESARTAN SANDOZ chez l'enfant âgé de0 à 18 ans n'a pas été établie. Les données disponibles sont décritesdans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie nepeut être faite.

IRBESARTAN SANDOZ doit être administré en une seule prise par jour, aucours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· L’association de IRBESARTAN SANDOZ à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie :

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peutsurvenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou unehypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentationhy­posodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent êtrecorrigées avant l'administration d’IRBESARTAN SANDOZ.

Hypertension artérielle rénovasculaire :

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent desmédicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.Bien que cela n'ait pas été documenté avec IRBESARTAN SANDOZ, un phénomènesimilaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale :

Quand IRBESARTAN SANDOZ est utilisé chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et dela créatinine sérique est recommandé. Aucune expérience n'est disponiblecon­cernant l'utilisation d’IRBESARTAN SANDOZ chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinterénale :

Dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant uneatteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur lesévénements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à traverstous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chezles femmes et chez les patients non-blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperkaliémie :

Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd'un traitement par IRBESARTAN SANDOZ, en particulier en présence d'uneinsuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénaledue au diabète, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché dupotassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (voirrubrique 4.5).

Hypoglycémie :

IRBESARTAN SANDOZ peut induire une hypoglycémie, en particulier chez lespatients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ouantidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit êtreenvisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peutêtre nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Lithium :

L'association du lithium et d’IRBESARTAN SANDOZ est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique :

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation­d’IRBESARTAN SANDOZ n'est pas recommandée.

Général :

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n'importe quel agent antihypertenseur, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathieis­chémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Différences ethniques :

De même que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,l’ir­bésartan et les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII semblent présenter une moindre efficacité antihypertensive dans lapopulation noire que dans les autres populations. Cette caractéristiqu­epourrait être liée à une prévalence plus importante de sujets hypertendusavec un taux de rénine bas dans la population noire par rapport aux autrespopulations.

Grossesse :

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

IRBESARTAN SANDOZ contient du lactose et du sodium :

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique :

L’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporter uneextension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que des donnéescomplé­mentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Diurétiques et autres antihypertenseurs :

D'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseursde l'irbésartan. Cependant l’irbésartan a été associé sans problème àd'autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistescal­ciques à longue durée d'action et des diurétiques thiazidiques. Untraitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquerune hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par irbésartanest mis en route (voir rubrique 4.4).

+ Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC :

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs depotassium :

En vertu de l'expérience acquise avec les autres substances intervenant dansle système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d’irbésartanavec des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium,des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuventaugmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraînerune élévation de la kaliémie, et n'est donc pas recommandée (voirrubrique 4.4).

+ Lithium :

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si l'association se révèle nécessaire,une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire lesinhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour)et les AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur del'irbésartan peut se produire.

Comme avec les IEC, l'utilisation concomitante des antagonistes del'angiotensine II et des AINS peut accroître le risque de détérioration de lafonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et uneaugmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentantune fonction rénale préalablement altérée. L'association devra êtreadministrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Lespatients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonctionrénale devra être envisagée après l'initiation de l'association­thérapeutique, puis périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan :

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interaction­spharmacociné­tiques et pharmacodynamiques significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

+ Répaglinide :

L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique,il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC durépaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivemen­t,lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autreétude, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportéelorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Parconséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que lerépaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitementpar ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientesqui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation­d’IRBESARTAN SANDOZ au cours de l'allaitement, IRBESARTAN SANDOZ estdéconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité mieux bien établi pendant l'allaitement, particulièremen­tchez le nouveau-né ou le prématuré.

On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l'irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traitéset leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probablequ’IR­BESARTAN SANDOZ affecte l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation demachines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatiguepeuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l'incidence globale des événements indésirables neprésentait pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2 %)et le groupe recevant un placebo (56,5 %). Les interruptions de traitement duesaux événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moinsfréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3 %) que chez lespatients sous placebo (4,5 %). L'incidence des événements indésirablesétait indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologiesrecom­mandées), du sexe, de l'âge, de l’origine ethnique ou de la durée dutraitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5 % des patients (c'est-à-dire, peufréquemment), mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu del’irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant uneinsuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effetsindésirables marqués d’une (<em>) ont été rapportés en plus chezplus de 2 % des patients et en excès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à< 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisa­tionsont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarationsspon­tanées.

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont étérapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines: céphalées(7,9 %), hypotension (2,2 %), vertiges (1,9 %), toux (0,9 %). Dans lapériode en ouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiquesles plus fréquemment observées ont été des augmentations de la créatinine(6,5 %) et des valeurs de CK augmentées chez 2 % des enfants recevant leproduit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes :

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à desdoses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, lessignes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie.Une bradycardie pourrait également survenir.

Traitement :

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas desurdosage par l'irbésartan. Le patient doit être placé sous étroitesurveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait êtreinstauré. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavagegastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans letraitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents agissant sur le systèmerénine – angiotensine, Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine-II, codeATC : C09CA04.

IRBESARTAN SANDOZ est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. L’irbésartan bloque tousles effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque uneélévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II etune baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme quigénère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également labradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas uneactivation métabolique pour être actif.

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changementsminimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle estdose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prisequotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en positioncouchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24èmeheure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observéesous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70 % des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur d’IRBESARTAN SANDOZ se manifeste en une à deuxsemaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn'en­traîne pas d'effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dosed'hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienneproduit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo,24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité d’IRBESARTAN SANDOZ est indépendante de l'âge ou du sexe.Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, la population noire hypertendue présente une réponsenotablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan estadministré en association avec une faible dose d'hydrochlorot­hiazide (parexemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive de la population noirerejoint celle des autres populations.

Il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur l'uricémie ou surl'uricurie.

La baisse de pression artérielle avec des doses, obtenues après titration,d'ir­bésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte)a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou à risque(diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) âgés de 6 à 16 anssur une période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baissemoyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité,pres­sion artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg(forte dose). Aucune différence significative n'a été mise en évidence entreces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique enposition assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg (faibledose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une périodeultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont été à nouveaurandomisés sous la substance active ou le placebo, les patients sous placeboont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mmHg comparée à une modification de +0,1 et – 0,3 mm Hg respectivement pourles patients sous irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).

L'étude „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ montre quel'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT estune étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparantl’ir­bésartan amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne2,6 ans) d’irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur lamortalité toutes causes ont été étudiés chez 1.715 patients hypertendusdi­abétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et unecréatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu desdoses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dosed'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mgd'amlodipine, ou un placebo.

Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants,alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel prédéfini ≤ 135/85mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique sicelle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60 %) despatients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement76 % et 78 % dans les groupes irbésartan et amlodipine. L'irbésartan aréduit significativement le risque relatif du critère principal combiné :doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) oumortalité toute cause. Environ 33 % des patients du groupe irbésartan ontatteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39 % et 41 %dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de 20 %versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport àl'amlodipine (p= 0,006)].

Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucuneffet sur la mortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendancepositive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative dudoublement de la créatininémie ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte dusexe, de l’origine ethnique, de l'âge, de la durée du diabète, de lapression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du tauxd'albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe de population noire, quireprésentaient respectivement 32 % et 26 % de la population totale del'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervallesde confiance ne l'excluaient pas. De même pour le critère secondaireconstitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu dedifférence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu'uneaugmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a étéobservée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus dumyocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupeirbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation del'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'accidents vasculairescé­rébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitementcom­portant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine,alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduitessur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de cesrésultats chez la femme n'a été identifiée.

L'étude „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ montre qu'irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une micro-albuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chezles femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans)d’irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée)(taux d'excrétion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentationdu TEUA d'au moins 30 % de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfiniétait ≤ 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception desinhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridi­ne)étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel.Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous lesgroupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurieavérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2 %) que dans les groupesplacebo (14,9 %) ou irbésartan 150 mg (9,7 %), démontrant ainsi pour laplus haute dose une réduction du risque relatif de 70 % versus placebo (p=0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire(TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement. Leralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidentdès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Unerégression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plusfréquente dans le groupe irbésartan 300 mg (34 %) que dans le groupe placebo(21 %).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études dela biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60–80 %. La priseconcomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l'irbésartan.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96 %, avec uneliaison négligeable aux cellules sanguines.Le volume de distribution est de53–93 litres.

Biodisponibilité

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peuvent êtreattribués à l'irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par lefoie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal estle glucuronide d’irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitroont montré que l’irbésartan est oxydé principalement par l’isoenzymeCYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

Linéarité/non-linéarité

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. Lespics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/mn. La demi-vie d'élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd'ir­bésartan un peu plus élevées ont été observées chez des femmeshypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vieet l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessairechez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peuplus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes(18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas étésignificati­vement modifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chezla personne âgée.

Elimination

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé.

Populations particulières

Enfants : La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez23 enfants hypertendus après l'administration de doses d'irbésartanqu­otidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidiennemaximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaientéva­luables pour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chezl'adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans).Les résultats montrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaientcomparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartanpar jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18 %) dans le plasma a étéobservée avec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartanne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chezles patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré parhémodialyse.

Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques del'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patientsprésentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a étémenée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou sur un organe cible n'a été miseen évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chezle rat et ≥ 100 mg/kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur lalignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A trèsforte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein(telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets ont été considérés comme secondaires à une diminutionde la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs de la substance active. Deplus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaqueà doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a étéconsidérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme,aux doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires n'apparaît pas avoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité oucarcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées mêmeà des doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea,d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, ledéveloppement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animaldémontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez lerat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dansle lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous-cutanés) chez les fœtus derats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des dosesentraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, cellulose microcristalline silicifiée, lactosemonohydraté, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium, hypromellose, hydroxypropyl­cellulose, macrogol 6000, dioxyde detitane (E 171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture des flacons : 3 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium ou PVC/PVDC/Aluminium insérés dans un étui, oudans un flacon (PEHD) avec bouchon à vis PP.

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 56×1, 60, 84, 90, 98, 100, 100×1 compriméspelliculés sous plaquettes.

100 et 250 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon àvis PP.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 395 016 2 8 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 017 9 6 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 018 5 7 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 019 1 8 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 021 6 8 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 022 2 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 023 9 7 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 024 5 8 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 025 1 9 : 56×1 comprimés pelliculés sous une plaquetteOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 026 8 7 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 027 4 8 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 028 0 9 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 029 7 7 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 030 5 9 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettesOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 031 1 0 : 100× 1 comprimés pelliculés sous une plaquetteOPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 395 032 8 8 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 033 4 9 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 034 0 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 035 7 8 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 036 3 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 038 6 8 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 039 2 9 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 040 0 1 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 041 7 9 : 56×1 comprimés pelliculés sous une plaquettePVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 042 3 0 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 044 6 9 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 045 2 0 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 046 9 8 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 047 5 9 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 048 1 0 : 100× 1 comprimés pelliculés sous une plaquettePVC/PVDC/A­luminium.

· 34009 395 049 8 8 : flacon (PEHD) de 100 comprimés pelliculés.

· 34009 395 050 6 0 : flacon (PEHD) de 250 comprimés pelliculés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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