IRBESARTAN SUN 150 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN SUN 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....150 mg

Excipient(s) à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec «I4 » gravé sur l'une des faces et rien sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN SUN est indiqué chez l’adulte, pour le traitement del'hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.

Il est également indiqué pour le traitement de l'atteinte rénale despatients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la priseen charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg,administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors des repas.IRBESARTAN SUN à la dose de 150 mg une fois par jour permet généralement unmeilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de75 mg. Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra êtreenvisagée particulièrement chez les patients hémodialysés ou les patientsâgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie d'IRBESARTAN SUN peut être augmentée à 300 mg ou unautre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'undiurétique tel que l'hydrochlorot­hiazide a un effet additif avecl'irbésartan (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmentéà 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour le traitementde l'atteinte rénale.

La démonstration du bénéfice rénal d'IRBESARTAN SUN chez les patientshypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études dans lesquellesl'ir­bésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autresantihy­pertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3,4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra êtreenvisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expériencecli­nique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Personne âgée :

En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourraêtre initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n'esthabituellement nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de l’irbésartan chez l'enfant âgé de0 à 18 ans n'a pas été établie. Les données disponibles sont décritesdans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie nepeut être faite.

Voir orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association de IRBESARTAN SUN à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après lapremière dose, peut survenir chez les patients présentant une déplétionsodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif,une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomaliesdoivent être corrigées avant l'administration d'IRBESARTAN SUN.

Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accrud'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patientsprésentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnel unique reçoivent des médicaments quiagissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que cela n'aitpas été documenté avec IRBESARTAN SUN, un phénomène similaire est àprévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand IRBESARTAN SUN estutilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale,un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques estrecommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation­d'IRBESARTAN SUN chez les patients ayant eu une transplantation rénalerécente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale :dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant uneatteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur lesévénements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à traverstous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chezles femmes et chez les patients non blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il estétabli que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC),d’antago­nistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) oud’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd'un traitement par IRBESARTAN SUN, en particulier en présence d'uneinsuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénaledue au diabète et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché dupotassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (voirrubrique 4.5).

Hypoglycémie : IRBESARTAN SUN peut induire une hypoglycémie, en particulierchez les patients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ouantidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit êtreenvisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peutêtre nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Lithium : l'association du lithium et de l'irbésartan est déconseillée(voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique : comme avec les autres vasodilatateurs, une prudenceparti­culière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique oumitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec un hyperaldostéro­nismeprimaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertense­ursagissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine.En conséquence, l'utilisation d'IRBESARTAN SUN n'est pas recommandée.

Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonctionrénale dépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n'importe quel agent antihypertenseur, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathieis­chémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartanet les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pourbaisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux autressujets, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux de réninebas dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

Grossesse : les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) nedoivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitementpar ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

L'irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour étayer uneextension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que des donnéescomplé­mentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Excipients : IRBESARTAN SUN 75 mg comprimés contient du lactose. Lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Diurétiques et autres antihypertenseurs

D'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseursde l'irbésartan. Cependant, IRBESARTAN SUN a été associé sans problème àd'autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des inhibiteurscal­ciques à longue durée d'action et des diurétiques thiazidiques. Untraitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquerune hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par IRBESARTANSUN est mis en route (voir rubrique 4.4).

+ Produits contenant de l’aliskiren et un IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium

En vertu de l'expérience acquise avec les autres substances intervenant dansle système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d'IRBESARTAN SUNavec des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium,des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuventaugmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraînerune élévation de la kaliémie, et donc n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si l'association se révèle nécessaire,une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut seproduire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens peut accroître le risque dedétérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans uneétude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax etl'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois,respec­tivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide.Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a étérapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement.Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que lerépaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

+ Autres informations sur les interactions de l'irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nesont pas concluantes. Cependant, une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussirubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2e trimestre de la grossesse, ilest recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parun ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir aussi rubriques4.3 et 4­.4).

Etant donné qu'aucune information n'est disponible concernant l'utilisation­d'IRBESARTAN SUN pendant l'allaitement, IRBESARTAN SUN est déconseillé et destraitements alternatifs ayant des profils de sécurité mieux établis pendantl'alla­itement sont préférables, notamment en cas d'allaitement d'unnouveau-né ou d'un prématuré.

On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l'irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fécondité des ratstraités et leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, ildevra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenirlors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l'incidence globale des événements indésirables neprésentait pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2 %)et le groupe recevant un placebo (56,5 %). Les interruptions de traitement duesaux événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moinsfréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3 %) que chez lespatients sous placebo (4,5 %). L'incidence des événements indésirablesétait indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologiesrecom­mandées), du sexe, de l'âge, de l’origine ethnique ou de la durée dutraitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est-à-dire, peu fréquemment)des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu del’irbésartan.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d’une(<em>) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et enexcès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante:

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000à 1/100) ; rare (≥ 1/10 000à 1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablesdoivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisa­tionsont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarationsspon­tanées.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, tels que rash,urticaire, angio-œdème, réaction anaphylactique, choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent: sensation de vertiges, vertiges orthostatiques

Fréquence indéterminée : vertiges, céphalée

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquent: tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique*

Peu fréquent: bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées/vomis­sements

Peu fréquent: diarrhée, dyspepsie/brûlures d'estomac

Fréquence indéterminée : dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : vascularite leucocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: douleurs musculo-squelettiques*

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampesmusculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale incluant descas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent: dysfonctionnements sexuels

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue

Peu fréquent: douleurs thoraciques

Investigations

Très fréquent : Une hyperkaliémie est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) estsurvenue chez 29,4 % (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupeirbésartan 300 mg et chez 22 % des patients du groupe placebo. Chez lespatients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique etune protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez46,3 % (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan et26,3 % des patients du groupe placebo.

Fréquent: Des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7 %) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables. Chez 1,7% despatients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée traitéepar l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquementsig­nificative a été observée.

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont étérapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines: céphalées(7,9 %), hypotension (2,2 %), vertiges (1,9 %), toux (0,9 %). Dans lapériode en ouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiquesles plus fréquemment observées ont été des augmentations de la créatinine(6,5 %) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant leproduit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à desdoses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines.

En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient unehypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas desurdosage par IRBESARTAN SUN. Le patient doit être placé sous étroitesurveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait êtreinstauré. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavagegastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans letraitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l'angiotensine II nonassociés, code ATC : C09CA04

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets del'angiotensine II, faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment del'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme­sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une élévationdes taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine II et une baisse dela concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée defaçon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées.L'ir­bésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), enzyme qui génère la formationd'an­giotensine II et qui dégrade également la bradykinine en métabolitesinac­tifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pourêtre actif.

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changementsminimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle estdose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prisequotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en positioncouchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24e heureaprès la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sousplacebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70 % des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit sur la pression artérielle 24 heures après la prise (vallée) et surla pression artérielle moyenne sur 24 heures des effets similaires à la mêmedose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur d'IRBESARTAN SUN se manifeste en une à deuxsemaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn'en­traîne pas d'effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dosed'hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienneproduit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo,24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité d'IRBESARTAN SUN est indépendante de l'âge ou du sexe. Commepour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, lespatients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre àl'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré enassociation avec une faible dose d'hydrochlorot­hiazide (par exemple 12,5 mgpar jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle despatients blancs.

Il n'y a pas d'effet cliniquement important sur l'uricémie ou surl'uricurie.

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre quel'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT estune étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparantIRBESARTAN SUN, l'amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne2,6 ans) d'IRBESARTAN SUN sur la progression de l'atteinte rénale et sur lamortalité toute cause ont été étudiés chez 1 715 patients hypertendusdi­abétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et unecréatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu desdoses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dosed'entretien de 300 mg d'IRBESARTAN SUN, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mgd'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patientsont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques,bêta­bloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnelprédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pressionartérielle systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal.Soixante pour cent (60 %) des patients du groupe placebo ont atteint cetobjectif tensionnel et respectivement 76 % et 78 % dans les groupesirbésartan et amlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risquerelatif du critère principal combiné: doublement de la créatininémie,in­suffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33 %des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combinérénal comparativement à 39 % et 41 % dans les groupes placebo et amlodipine[ré­duction du risque relatif de 20 % versus placebo (p = 0,024) et réductiondu risque relatif de 23 % par rapport à l'amlodipine (p = 0,006)]. Lors del'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur lamortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendance positive sur laréduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de lacréatininémie ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte dusexe, de l’origine ethnique, de l'âge, de la durée du diabète, de lapression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du tauxd'albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, quireprésentaient respectivement 32 % et 26 % de la population totale del'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervallesde confiance ne l'aient pas exclu. De même pour le critère secondaireconstitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu dedifférence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu'uneaugmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a étéobservée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus dumyocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupeirbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation del'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'accidents vasculairescé­rébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitementcom­portant l'irbésartan versus le groupe de traitement comportant l'amlodipine,alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduitessur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de cesrésultats chez la femme n'a été identifiée.

L'étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2) » montre qu'irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chezles femmes).

L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) d'IRBESARTAN SUN sur laprogression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d'excrétionurinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentation du TEUA d'au moins30 % de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfini était ≤ 135/85mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et desinhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pourpermettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors qu'une pression artériellecom­parable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins depatients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupeirbésartan 300 mg (5,2 %) que dans les groupes placebo (14,9 %) ouirbésartan 150 mg (9,7 %), démontrant ainsi pour la plus haute dose uneréduction du risque relatif de 70 % versus placebo (p = 0,0004). Uneamélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pasété observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissementde la progression vers une protéinurie clinique a été évident dès letroisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régressionvers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans legroupe IRBESARTAN SUN 300 mg (34 %) que dans le groupe placebo (21 %).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La baisse de pression artérielle avec des doses cibles, obtenues aprèstitration, d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescentshy­pertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension)âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines. A la fin des troissemaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critèreprincipal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise àla vallée (PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dosemoyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a étémise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pressionartérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était lasuivante: 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (fortedose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle lespatients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, lespatients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et dela PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et – 0,3 mmHg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voirrubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études dela biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60–80 %. La priseconcomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l'irbésartan.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96 %, avec uneliaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de53–93 litres.

Biotransformation

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peuvent êtreattribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par lefoie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal estle glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. Lespics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157 à 176 et 3 à 3,5 ml/min. La demi-vie d'élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd'ir­bésartan un peu plus élevées ont été observées chez des femmeshypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vieet l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessairechez la femme. Les valeurs des ASC et Cmax de l'irbésartan ont été un peuplus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes(18 à 40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n'a pas étésignificati­vement modifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chezla personne âgée.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé.

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniquesou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mgpendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pourune comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douzeenfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultatsmontrent que la Cmax, l'ASC et les taux de clairance étaient comparables àceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Uneaccumulation limitée d'irbésartan (18 %) dans le plasma a été observéeavec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale:

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientssoumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré parhémodialyse.

Insuffisance hépatique:

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été miseen évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chezle rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions surla lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A trèsforte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein(telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine) ont été induites par l'irbésartan chez le rat etle macaque. Ces effets sont considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique del'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d'irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n'apparaît pasavoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité etcarcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées mêmeà des doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea,d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, ledéveloppement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animaldémontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez lerat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous-cutané) chez les fœtus derats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des dosesentraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,croscarmello­se sodique, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage : Opadry II OY-LS-28900 blanc composé de lactose monohydraté,hy­promellose, dioxyde de titane, macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/PE/PVDC/a­luminium

Boîtes de 1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15 QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 782 6 1 : 1 comprimé pelliculé sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 392 783 2 2 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 392 784 9 0 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 392 785 5 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 392 786 1 2 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 392 787 8 0 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 392 788 4 1 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 392 789 0 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

· 34009 392 790 9 1 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

15-juin-2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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