IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20,00 mg

Equivalent àirinotécan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........17,33 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté.

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté.

Excipient à effet notoire : sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRINOTECAN ARROW est indiqué dans le traitement des patients présentant uncancer colorectal avancé :

· en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF)chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stadeavancé de leur maladie,

· en monothérapie après échec d'un traitement ayant comportédu 5-FU.

L'irinotécan en association avec le cétuximab est indiqué dans letraitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avecgène RAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissanceépi­dermique (EGFR), n’ayant pas reçu de traitement préalable pour unemaladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à based'irinotécan (voir rubrique 5.1).

L'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et lebévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patientsatteints de cancer colorectal métastatique.

L'irinotécan en association avec la capécitabine avec ou sans bévacizumabest indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant uncancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. La solution d'IRINOTECAN ARROW doit être perfuséedans une veine périphérique ou centrale.

En monothérapie (chez les patients prétraités)

La posologie recommandée est de 350 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutesles 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon leschéma suivant (voir rubrique 5.1) :

· irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l’irinotécanad­ministré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celleadministrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à based'irinotécan. L'irinotécan doit être administré au moins une heure après lafin de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d’administration de la capécitabine enassociation, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriquesappro­priées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tousles effets indésirables, c'est-à-dire Grade 0 ou 1 selon les critèresNCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et aprèsdisparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les dosesd'IRINOTECAN ARROW et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenantcompte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés àl'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deuxsemaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirablesliés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté et/ou de 5-FU sinécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effetsindésirables suivants :

· toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile(neutropénie Grade 3–4 et fièvre Grade 2–4), thrombopénie et leucopénie(Gra­de 4),

· toxicité non hématologique (Grade 3– 4).

Les recommandations de modification de doses du cétuximab, administré enassociation avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit du cétuximab.

En association avec la capécitabine : chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi auxrecommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utiliséeen association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progressionob­jective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie [jusqu'à 3 fois la limite supérieurede la normale (LSN)], chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2,conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN ARROW. Chez ces patients ayantune hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, laclairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque detoxicité hématopoïétique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadairede la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez cespatients.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la doserecommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m2.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 foisla LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de200 mg/m2.

· Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pasêtre traités avec de l'irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par l'irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l'irinotécann'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez lesujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cettepopulation en raison de la fréquence plus importante de l'altération desfonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan chez les enfants n’ontpas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusionintes­tinale (voir rubrique 4.4).

· Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voirrubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab oude la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produitde ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation d'IRINOTECAN ARROW doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquementadmi­nistré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation deschimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables,l'u­tilisation d'IRINOTECAN ARROW ne sera décidée qu'après avoir pesé lesavantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans lescas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice deperformance de grade OMS = 2.

· dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd'un traitement anti-diarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de laprise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivistrict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsqu'IRINOTECAN ARROW est utilisé en monothérapie, il est habituellemen­tprescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, unschéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagéchez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risqueparticulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l'administration d’IRINOTECAN ARROW et à toutmoment de l’intercure. En monothérapie, le délai médian d'apparition de lapremière selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrated'i­rinotécan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, lespatients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatementun traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocyto­seinitiale, ceux avec un indice de performance ≥ 2 et chez les femmes. Si ladiarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital,particu­lièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitementanti-diarrhéique approprié. A cet effet, l’ordonnance de prescription de cetraitement anti-diarrhéique sera établie dans le service où le chlorhydrated'i­rinotécan trihydraté a été administré. A sa sortie de l'hôpital, lepatient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter ladiarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou leservice ayant administré le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté del'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en defortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutesles 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heuresaprès la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucuncas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique, ni moins de12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée autraitement anti-diarrhéique dans les cas de diarrhée est concomitante à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose delopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, uneréduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voirrubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevéechez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdo­minalepréalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eue. Les patients dont lestaux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dLont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies degrade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les tauxétaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l’hémogramme est recommandée pendant letraitement par l'irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque deneutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropéniefébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm3) doitêtre traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à largespectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voirrubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et detoxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé encas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration d’irinotécan et avant chaque cycle, ilest nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan(voir rubrique 5.2) et de l’augmentation du risque d’hématotoxicité danscette population.

L’irinotécan ne doit pas être administré aux patients ayant unebilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont étéfréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sontassociés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plusrapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhéeprécoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que hypersudation,cram­pes abdominales, myosis et salivation) du sulfate d’atropine (0,25 mg parvoie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indicationscli­niques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après laperfusion d’irinotécan, ils seraient liés à l’activitéanticho­linestérase du composé parent de l’irinotécan et sont attendus avecune survenue plus fréquente lors de l’administration de doses supérieuresd’i­rinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chezles patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l’utilisationde sulfate d’atropine à titre prophylactique est recommandée lors desadministrations ultérieures d’irinotécan.

Troubles respiratoires

La pneumopathie interstitielle avec infiltration pulmonaire est peufréquente sous irinotécan. La pneumopathie interstitielle pulmonaire peutêtre fatale. Le risque de développement de pneumopathie interstitielle diffusepeut être favorisé par l'administration concomitante de médicamentspne­umotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs decroissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenuede symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant etpendant le traitement par irinotécan.

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient deveiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusionafin de déceler d’éventuels signes d’inflammation. En cas de survenued’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquerde la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctionsbiolo­giques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées,le choix de la posologie d'IRINOTECAN ARROW doit être fait avec précautiondans cette population (voir rubrique 4.2).

Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN ARROW avant larésolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont étéobservées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës. Cesévènements ont généralement été attribués à des complicationsd’in­fections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ouà la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome delyse tumorale ont également été rapportés.

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie­pelvienne/abdo­minale ont un risque accru de myélosuppression aprèsadministration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors dutraitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue(par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avantinitiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuventêtre applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après untraitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant unemaladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladiecardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapi­ecytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez lespatients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesuresnécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex.,tabac, hypertension et hyperlipidémie).

L’irinotécan a rarement été associé à des évènementsthrom­boemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboemboli­eartérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples enplus du néoplasme sous-jacent.

Autres

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ontété observés chez des patients ayant présenté des épisodes dedéshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à uneinfection.

Contraception chez les femmes en âge de procréer/les hommes

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexeféminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficacependant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de ladernière dose d’irinotécan.

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexemasculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser unecontraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois aprèsl’adminis­tration de la dernière dose d’irinotécan (voirrubrique 4.6).

Allaitement

En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons,l’a­llaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement parIRINOTECAN ARROW (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L’irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante à depuissants inhibiteurs (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme larifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne,l’a­palutamide) du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) nedoivent pas recevoir ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec unfaible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administréà la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum),une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif del'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doit pasêtre administré avec l’irinotécan.

+ Vaccins vivants atténués (par exemple, vaccin contre la fièvre jaune) :Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.L’ad­ministration concomitante durant le traitement par irinotécan et pendant6 mois après l’arrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiquée.Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, laréponse à ces vaccins peut être diminuée.

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteursou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme del’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

+ Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 (par ex.rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou apalutamide) :

Risque de réduction de l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et auSN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieursétudes ont montré que l’administration concomitante d’antiépilepti­quesinducteurs de CYP3A4 entraîne une exposition réduite à l’irinotécan, auSN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Leseffets de tels anticonvulsivants se sont traduits par une diminution de 50 % ouplus de l’ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l’induction des enzymes duCYP3A4, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliairepeut jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan etses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : risque d’exacerbation desconvulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de laphénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole,vo­riconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromyci­ne,érythromyci­ne, télithromycine) :

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole,com­parée à l’irinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % del’ASC de l’APC et une augmentation de 109 % de l’ASC de SN-38.

+ Inhibiteurs de l’UGT1A1 (par ex. atazanavir, kétoconazole,ré­gorafénib) :

Risque d’augmentation de l’exposition systémique au SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Les médecins doivent en tenir compte sil’association ne peut être évitée.

+ Autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. crizotinib, idélalisib) :

Risque d’augmentation de la toxicité de l’irinotécan en raison d’unediminution du métabolisme de l’irinotécan par le crizotinib oul’idélalisib.

+ Antagonistes de la vitamine K : Risque accru d’hémorragies etd’événements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si desantagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de l’INR(International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

+ Agents immunosuppresseurs (par ex. ciclosporine, tacrolimus) :Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

+ Agents bloquants neuromusculaires : L'interaction entre l’irinotécan etles agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait del’activité anticholinestérase de l’irinotécan, les médicaments avec uneactivité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquantsneuro­musculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents nondépolarisants peut être antagonisé.

+ 5-fluorouracile/acide folinique : L’administration concomitante de5-fluorouracile/d'a­cide folinique dans le schéma d’association ne modifiepas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

+ Bévacizumab : Les résultats d’une étude d’interaction­médicamenteuse dédiée n’ont démontré aucun effet significatif dubévacizumab sur la pharmacocinétique de l’irinotécan et de son métaboliteactif SN-38. Cependant, cela n’exclut pas une augmentation de la toxicité enraison de leurs propriétés pharmacologiques.

+ Cétuximab : L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérancedu cétuximab, et vice-versa, n’a pas été mis en évidence.

+ Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du5-fluorouracile) : Les effets indésirables de l’irinotécan, tels que lamyélosuppression, peuvent être exacerbés par d’autres agentsantinéo­plasiques ayant un profil d’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexeféminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficacependant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de ladernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.4).

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexemasculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser unecontraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois aprèsl’adminis­tration de la dernière dose d’irinotécan (voirrubrique 4.4).

Les données concernant l'utilisation d'irinotécan chez la femme enceintesont limitées. Chez l’animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ontété observés (voir rubrique 5.3).

Aussi, au vu des résultats des études chez l’animal et du mécanismed’action de l’irinotécan, ce dernier ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf si le traitement s’avère indispensable.

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre del’irinotécan tant qu’une grossesse n’est pas exclue. La grossesse doitêtre évitée di l’un des partenaires reçoit de l’irinotécan.

Les données disponibles sont limitées mais suggèrent que l’irinotécanet son métabolite sont excrétés dans le lait maternel humain.’’’ Enconséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chezle nourrisson, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée dutraitement par l’irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’irinotécan surla fertilité chez l’homme. Chez l’animal, les effets indésirables del’irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été documentés (voirrubrique 5.3). Avant l’initiation du traitement par IRINOTECAN ARROW, il fautconseiller les patients sur la préservation des gamètes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’irinotécan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis durisque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les24 heures après l'administration d'irinotécan, et doivent éviter la conduitede véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômesappa­raissent.

4.8. Effets indésirables

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues desessais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sontprésentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans lesautres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancercolorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥ 1/10) sontla diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) etles troubles hématologiques dont la neutropénie, l’anémie et lathrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénieétait réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadirétait de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été trèsfréquemment observé. Les principaux symptômes ont été une diarrhéeprécoce et d’autres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation,myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivantl'admi­nistration d’irinotécan. Les symptômes disparaissent àl'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés àl'administration d’irinotécan ont été analysés sur une population de765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000) et fréquence non déterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 20 % des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médian d'apparitionde la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion dechlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Nausées et vomissements

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % despatients ayant reçu un traitement antiémétique.

Constipation

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

Neutropénie

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi lescycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2 % des patients et dans1,7 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 10,3 % des patients (2,5 % descycles), ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 5,3 %des patients (1,1 % des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avecune hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec une hémoglobine <6,5 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % despatients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normaliséleur numération plaquettaire le 22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 9 % des patients traités par monothérapie.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traitéspar monothérapie. Le lien de causalité dû à l’irinotécan n'est pasclairement établi.

Pyrexie

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévèreest survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins destransaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observéerespec­tivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence deprogression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie estobservée chez 7,3 % des patients.

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernentl’i­rinotécan.

Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance del’irinotécan, et vice versa n’a été mise en évidence. En associationavec le cétuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés etétaient ceux attendus avec le cétuximab (comme une dermatite acnéiforme chez88 % des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables del’irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par lacapécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observésavec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

· Très fréquents, tous grades : thrombose/embolie ;

· Fréquents, tous grades : hypersensibilité, ischémiemyocar­dique/infarctus ;

· Fréquents, Grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabinepour des informations complètes sur les effets indésirables de cemédicament.

Les effets indésirables de Grade 3 et de Grade 4 rapportés chez lespatients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et lebévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapieou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine enmonothérapie sont :

· Fréquents, Grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose/embo­lie,hypertensi­on, et ischémie myocardique / infarctus.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de lacapécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effetsindésirables de ces médicaments.

L’hypertension de Grade 3 était la principale toxicité significativeliée à l’ajout du bévacizumab au bolus irinotécan/5-FU/FA. De plus, il y aeu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de Grade 3/4avec l’association par rapport aux patients recevant le bolusirinotécan/5-FU/FA seul. Se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirablesen association avec ce médicament.

L’irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans lecancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent unesurvenue très fréquente d’effets indésirables de Grade 3 ou 4 selon lescritères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes desystèmes d’organes MedDRA suivants : affections hématologiques et dusystème lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peauet du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ouprobablement liés à l’administration d’irinotécan et ont été rapportéschez 145 patients traités par irinotécan en association avec 5-FU/FAadministré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1 % des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Nausées et vomissements

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée(respec­tivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Constipation

Une constipation relative à l’irinotécan et/ou au lopéramide estobservée chez 3,4 % des patients traités.

Neutropénie

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cyclesévaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 %d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en généralatteinte dans les 7 à 8 jours.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4 % des patients et dans0,9 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 2 % des patients (0,5 % descycles), ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 2,1 %des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avecune hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6 % despatients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a étéobservée (< 50000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 1,4 % des patients traités par association.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités parassociation. Le lien de causalité dû à l’irinotécan n'est pas clairementétabli.

Pyrexie sans infection

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévèreest survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

Une élévation sérique transitoire (Grade 1 et 2) des ALAT, ASAT,phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 %et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression desmétastases hépatiques. Des Grades 3 transitoires ont été observés chez0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun Grade 4 n'a étéobservé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de lalipase sérique a été rapportée.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liées àune diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportésdans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, trouble anorectal,candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, troublesde la démarche, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infectiondu tractus urinaire, douleur à la poitrine, gammaglutamyl transféraseau­gmentée, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affectionscar­diovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémiemyocar­dique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) etévènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral,accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie artériellepérip­hérique, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mortsoudaine) (voir rubrique 4.4).

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sontpas connues (ne peuvent être estimées sur la base des donnéesdisponi­bles).

* De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsuscardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté desépisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements,ou un sepsis.

a Par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillosebron­chopulmonaire, candidose systémique.

b Par exemple, zona, grippe, réactivation de l’hépatite B, colite àcytomégalovirus.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont étérapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été lesneutropénies sévères et les diarrhées sévères.

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l'irinotécan. Dessoins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir la déshydratation­causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC :L01CE02.

Données précliniques

L'irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Ils'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestéra­sedans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'estrévélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée etplus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ouhumaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou leSN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche deréplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ciest fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de laphase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnuspar la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignéescellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activitéanti­tumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome ducanal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes­coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome coliqueCo-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 etSC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant laP-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à ladoxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activitéantitu­morale est l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracile

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraitéspour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schémad'adminis­tration toutes les 2 semaines (voir rubrique 4.2), soit un schémad'adminis­tration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration dechlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 180 mg/m2 une fois toutesles 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m2 enperfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m2 en bolus suivi par600 mg/m2 en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'acide folinique et le5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le mêmeschéma.

Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté à la dose de 80 mg/m2 est suivie d'une perfusion d'acide folinique(500 mg/m2 en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m2 enperfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus,l'efficacité de l'irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

5FU : 5-fluorouracile.

AF : Acide folinique.

NS : Non significatif.

* : Sur patients évaluables.

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence desneutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8 % chezles patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chezles patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du PerformanceStatus est significativement plus long dans le groupe irinotécan en associationque dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide duquestionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constammentplus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global deQualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan enassociation bien que non significative, montrant que l'irinotécan est efficaceen association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bévacizumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, aévalué le bévacizumab en association à une chimiothérapi­eirinotécan/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectalmétas­tatique (étude AVF2107g). L’addition du bévacizumab à l’associationi­rinotécan/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significativede la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, aété constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées enfonction de l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisationde la tumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de lamaladie métastatique. Se référer également au Résumé des Caractéristiquesdu Produit du bévacizumab.

Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont présentés dansle tableau suivant :

En association avec le cétuximab

EMR 62 202–013 : cette étude randomisée, menée chez des patientsatteints de cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitementpréalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’association ducétuximab et de l’irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide­folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie enmonothérapie (599 patients). Sur l’ensemble de la population des patientspour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient destumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résuméesdans le tableau suivant :

IC = intervalle de confiance.

FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF.

ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avecréponse complète ou réponse partielle).

PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression.

En association avec la capécitabine

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initialede 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en associationà l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. Huit cent vingt (820) patients ont étérandomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit uneassociation de traitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première lignepar la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), dedeuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième lignepar l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de premièreligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans lapopulation en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 –6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%7,0 – 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportel’uti­lisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m²pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne depatients atteints de cancer colorectal métastatique. Cent quinze (115) patientsont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée àl’irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deuxfois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période sans traitement desept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients aété randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée àl’oxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1000 mg/m² deux fois parjour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de septjours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutesles trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à6 mois dans la population en intention de traiter était de 80 % (XELIRI plusbévacizumab) versus 74 % (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponseglobale (réponses complète et partielle) était de 45 % (XELOX plusbévacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacitéan­titumorale de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients enprogression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA : Non Applicable.

* : Différence statistiquement significative.

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médianjusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans cesessais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et lasurvie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celuidu schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire,chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m².Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d’une chimiothérapie àbase d’irinotécan

Le cétuximab, en association avec l’irinotécan, a été étudié dans2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectalmétas­tatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un traitementcyto­toxique à base d’irinotécan et ayant un indice de performance deKarnofsky d’au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performancede Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l’association.

EMR 62 202–007 : cette étude randomisée a comparé l’association ducétuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cétuximab enmonothérapie (111 patients).

IMCL CP02–9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudiél’association chez 138 patients.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant :

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avecréponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant aumoins 6 semaines).

IC = intervalle de confiance.

ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avecréponse complète ou réponse partielle).

OS = overall survival, durée de survie globale.

PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression.

L'efficacité de l’association du cétuximab et de l’irinotécan étaitsupérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effetsur la durée de survie globale n’a été démontré (Hazard ratio 0,91; p= 0,48).

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1

L’UDP glucuronosyltran­sférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del’irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables parmi les différents individus. L’une des variations spécifiquesdu gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sousle nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d’autres déficiences congénitalesdans l’expression de l’UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et lesyndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cetteenzyme.

Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes dusyndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pourl’allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru detoxicité hématologique (Grades 3 et 4) après une administration­d’irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucunlien n’a été établi entre le génotype de l’UGT1A1 et la survenue dediarrhées induites par l’irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28 doiventrecevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, cespatients doivent faire l’objet d’une surveillance destinée à décelerd’éven­tuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initialeréduite d’irinotécan chez les patients ayant déjà fait l’expérienced’une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminutionexacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas étéétablie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent êtrefondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l’utilitéclinique du génotypage de l’UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et duSN-38, obtenues à la fin de la perfusion, à la dose recommandée de350 mg/m² étaient respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, et les valeursmoyennes de l’aire sous la courbe (ASC) étaient respectivement de34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle desparamètres pharmacocinétiques est observée principalement pour lemétabolite SN-38.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec unschéma d’administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutesà raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines), le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 l/m2.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques était d’environ 65 %pour l’irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le médicamentmarqué au carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécanad­ministrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

· l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, leSN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétionbiliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan). LeSN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin.

· l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouvertureex­térieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acideaminopen­tanoïque) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) (voirrubrique 4.5).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi parl'APC, le SN-38 glucuronidé et le SN-38. Seul le SN-38 possède uneactivité cytotoxique significative.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec leschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montréun profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatiquemoyenne était de 15 l/h/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la premièrephase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la seconde phaseétait de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 amontré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination­terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance de l’irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez lespatients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limitesupérieure de la normale. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m2d'iri­notécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observéechez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant laposologie de 350 mg/m2.

Une analyse pharmacocinétique de population de l’irinotécan a étéréalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ettraités avec des doses et des schémas d'administration différents, au coursd'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec unmodèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dansl'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition àl'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la doseadministrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre decycles administrés et du schéma d'administration.

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (parex., leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) àla molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significativesont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux desglobules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité dela diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan etde son métabolite SN-38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidencedans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m2 (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandéechez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l'irinotécan ontété réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effetstoxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques etlymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie etune nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Unealopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

L’irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin àdes doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l’homme.Chez le rat, les petits, nés d’animaux traités, ayant des anomalies externesont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été relevé chezles petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution dupoids du placenta ainsi qu’une diminution de la viabilité fœtale et uneaugmentation des anomalies de comportement de la progéniture ontété notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E420), acide lactique, hydroxyde de sodium (q.s. pH 3,5), acidechlorhydrique (q.s. pH 3,5 si nécessaire), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments saufceux mentionnés dans la rubrique 6.6 (voir aussi rubrique 4.2).

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : la solution à diluer pour perfusion doit être utiliséeimmédi­atement après la première ouverture du flacon.

Après dilution : la stabilité physico-chimique du produit fini aprèsdilution dans les solutions pour perfusion recommandées (voir rubrique 6.6) aété démontrée pendant 24 heures à 30° C et pendant 48 heures entre 2°Cet 8°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, à moins que les méthodesd'ouverture et de dilution n'excluent le risque de contamination microbienne, leproduit doit être utilisé immédiatement après la dilution. En casd'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservationrelèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml, 15 ml ou 25 ml en flacon en verre brun (de type I), avec un bouchonen caoutchouc bromobutylique et une capsule métallique (aluminium) avec undisque en polypropylène. Boîte de 1.

5 ml en flacon en verre brun (de type I), avec un bouchon en caoutchoucbro­mobutylique et une capsule métallique (aluminium) avec un disque enpolypropylène. Boîte de 1 ou 5.

Les flacons seront conditionnés avec ou sans un suremballage de protectionen plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN ARROW doit êtremanipulé avec précaution. La dilution doit être faite sous conditionsasep­tiques par un personnel entraîné dans des locaux réservés à cet usage.Des précautions doivent être prises pour éviter le contact avec la peau etles muqueuses.

Instructions pour la dilution

IRINOTECAN ARROW solution à diluer pour perfusion est destiné auxperfusions intraveineuses, seulement après dilution dans les diluantsrecommandés (soit solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 %, soitsolution de glucose pour perfusion à 5 %) avant l'administration. A l'aided'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de lasolution d'IRINOTECAN ARROW en veillant à respecter les conditions d'asepsie etl'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Mélangersoigne­usement la solution à perfuser par rotation manuelle.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solutionrecon­stituée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques detraitement des agents cytotoxiques.

Instructions de protection pour la préparation d'IRINOTECAN ARROW solutionà diluer pour perfusion :

1. Une salle de protection doit être utilisée, et des gants de protectionainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. S'il n'y a pas de sallede protection disponible, un masque (recouvrant la bouche) et des lunettesdoivent être portés.

2. Les contenants ouverts, tels qu’ampoules, flacons, et canules usagées,seringues, cathéters, tubes et résidus de cytostatiques doivent êtreconsidérés comme des déchets toxiques et être éliminés selon lesprocédures locales de traitement des DECHETS CYTOTOXIQUES.

3. Procédure à suivre si le produit est renversé :

· des vêtements de protection doivent être portés ;

· les morceaux de verre doivent être ramassés et placés dans le conteneurpour DECHETS CYTOTOXIQUES ;

· les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avecd'abondantes quantités d'eau froide ;

· les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et lematériel utilisé pour essuyer doit être jeté en tant que DECHETSCYTOTO­XIQUES.

4. Au cas où IRINOTECAN ARROW entrerait en contact avec la peau, la surfacedoit être abondamment rincée à l'eau courante puis lavée avec du savon et del'eau. En cas de contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doiventêtre soigneusement lavées avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne,contactez un médecin.

5. Si IRINOTECAN ARROW entre en contact avec les yeux, les laversoigneusement avec une eau abondante. Contactez immédiatement unophtalmologue.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la préparation et l'administration ouentrant en contact avec l'irinotécan doit être détruit conformément auxprocédures locales de manipulation des composés cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 572 933 2 1: Flacon (verre brun) de 2 ml. Boîte de 1.

· 34009 572 934 9 9: Flacon (verre brun) de 5 ml. Boîte de 1.

· 34009 576 712 0 4: Flacon (verre brun) de 5 ml. Boîte de 5.

· 34009 579 109 3 8: Flacon (verre brun) de 15 ml. Boîte de 1.

· 34009 575 337 1 7: Flacon (verre brun) de 25 ml. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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