IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20 mg

Equivalent àirinotécan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........17,33 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 2 mL contient 40 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté.

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté.

Chaque flacon de 15 mL contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté.

Chaque flacon de 25 mL contient 500 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté.

Excipients : chaque millilitre de solution contient 45 mg de Sorbitol(E420).

Chaque millilitre de solution contient 0,138 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide de couleur jaune.

pH : 3,0 – 4,0.

Osmolarité : 265–350 mosmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRINOTECAN HIKMA est indiqué dans le traitement des patients présentants uncancer colorectal avancé :

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez lespatients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stadeavancé de leur maladie,

· en monothérapie, après échec d’un traitement ayant comporté du5-fluorouracile.

IRINOTECAN HIKMA en association avec le cétuximab est indiqué dans letraitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimantle récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFr) KRAS, n’ayant pasreçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échecd’une chimiothérapie incluant de l’irinotécan.

IRINOTECAN HIKMA en association avec le 5-fluorouracile, l’acide foliniqueet le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez despatients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

Irinotecan en association avec la capécitabine avec ou sans le bévacizumabest indiqué en première ligne pour les patients traités présentant uncarcinome métastatique du côlon ou du rectum.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte. Après dilution, ce produit doit être perfusé dansune veine périphérique ou centrale.

Posologie

Posologie recommandée :

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d’irinotécan administré enperfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voirrubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L’efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le5-fluorouracile (5FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon leschéma suivant (voir rubrique 5.1).

Irinotécan et 5FU/AF, schéma toutes les 2 semaines :

La dose recommandée est de 180 mg/m² d’irinotécan une fois toutes les2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d’uneperfusion d’acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cétuximabadministré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit de ce médicament.

En général, la dose d’irinotécan utilisée est la même que celleadministrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à based’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré moins d’uneheure après la fin de de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bévacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine enassociation, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriquesappro­priées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable detous les effets indésirables, c'est à dire grade 0 ou 1 selon les critèresdu NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), et aprèsdisparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration de traitement en perfusion, la dosed’irinotécan, et de 5FU si nécessaire, devra être réduite en tenant comptedes effets indésirables de plus haut grade observés lors de la perfusionprécé­dente. Le traitement doit être retardé de 1 ou 2 semaines afin depermettre une récupération des effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l’irinotécan, et/ou du 5FU si nécessaire, devra êtreréduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirablessu­ivants :

· toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile[neutropénie grade 3 – 4 et fièvre grade 2 – 4], thrombocytopénie etleucocytopénie [grade 4]).

· toxicité non hématologique (grade 3 – 4).

Les recommandations de modification de posologie du cétuximab administré enassociation avec l’irinotécan doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m²deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé desCaractéristiques de la capécitabine. Se référer aussi aux recommandations demodifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association,dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par Irinotécan Hikma doit être poursuivi jusqu’àprogression objective de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicitéinaccep­table.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie :

La bilirubinémie (jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale[LSN]), chez les patients ayant un indice de performance OMS ≤ 2, conditionnela posologie initiale d’irinotécan. Chez ces patients ayant unehyperbiliru­binémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairanced’iri­notécan est diminuée (voir rubrique 5.2), et le risque de toxicitéhémato­logique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération de la formule sanguine doitdonc être réalisée chez ces patients.

· Chez les patients ayant une bilirubinémie inférieure ou égale à1,5 fois la LSN, la dose recommandée d’Irinotécan Hikma est de350 mg/m².

· Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 foisla LSN, la dose recommandée d’Irinotécan Hikma est de 200 mg/m².

· Les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN nedoivent pas être traités avec d’Irinotécan Hikma (voir rubriques4.3 et 4­.4).

En association :

Il n’existe pas de données disponibles chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n’ayant été réalisée dans cette population,l’u­tilisation de l’irinotécan n’est pas recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez lesujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cettepopulation, en raison de la fréquence plus importante d’altération desfonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite(voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Antécédents d’hypersensibilité sévère au chlorhydrated’i­rinotécan trihydraté ou à l’un des excipients d'IRINOTECAN HIKMA.

· Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusionintes­tinale (voir rubrique 4.4).

· Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires du cétuximab, du bévacizumabou de la capécitabine, se référer aux Résumés des Caractéristiques duProduit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables,l'u­tilisation de IRINOTECAN HIKMA ne sera décidée qu'après avoir pesé lesavantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans lescas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice deperformance de grade OMS = 2,

· dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de laprise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît), un suivistrict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsqu’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellemen­tprescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, unschéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagéchez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risqueparticulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l'administration d’irinotécan à tout moment del'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selleliquide est de 5 jours après la perfusion d’irinotécan. En cas d'apparitionde cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leurmédecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocyto­seinitiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez lesfemmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer lepronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitementanti­diarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de cetraitement antidiarrhéique sera établie dans le service où irinotécan aété administré.

A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicamentprescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, lepatient doit informer le médecin ou le service ayant administré irinotécan del'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortesdoses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heuresaprès la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucuncas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée autraitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose delopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, uneréduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voirrubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevéechez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdo­minalepréalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eue. Les patients dont lestaux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dLont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies degrade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les tauxétaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant letraitement par irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque deneutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropéniefébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles <1000/mm3) doitêtre traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à largespectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voirrubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et detoxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé encas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique au début et avantchaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan(voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité. Pour lespatients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont étéfréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sontassociés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plusrapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhéeprécoce et un ensemble de signes et de symptômes tels qu’hypersudati­on,crampes abdominales, myosis et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mgpar voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de sescontre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après laperfusion d’irinotécan, ils seraient liés à l’activitéanticho­linestérase du composé parent de l’irinotécan et sont attendus avecune survenue plus fréquente lors de l’administration de doses supérieuresd’i­rinotécan.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la premièreadminis­tration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique estrecommandée lors des administrations ultérieures d’irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonairessont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitiellepeut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaireinter­stitielle peut être favorisé par l’administration concomitante demédicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration defacteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques,la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveilléeavant et pendant le traitement par irinotécan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient deveiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusionafin de déceler d’éventuels signes d’inflammation. En cas de survenued’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquerde la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctionsbiolo­giques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées,le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population(voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN HIKMA avant larésolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont étéobservées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës.

Ces évènements ont généralement été attribués à des complicationsd’in­fections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ouà la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome delyse tumorale ont également été rapportés. Radiothérapie

Thérapie par irradiation

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie­pelvienne/abdo­minale ont un risque accru de myélosuppression aprèsadministration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors dutraitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue(par exemple > 25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avantinitiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuventêtre applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après untraitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant unemaladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladiecardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapi­ecytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez lespatients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesuresnécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex.,tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

L’irinotécan a rarement été associé à des évènementsthrom­boemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboemboli­eartérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples enplus du néoplasme sous-jacent.

Effets immunosuppresseurs/ sensibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués chezles patients immunodéprimés par des agents chimiothérape­utiques, dontl’irinotécan, est susceptible d’entraîner des infections graves oufatales. Il convient d’éviter les vaccinations à l’aide de vaccins vivantschez les patients recevant de l’irinotécan. L’administration de vaccins àvirus inactivés reste possible. Cependant la réponse à ces vaccins pourraitêtre diminuée.

Autres

Étant donné que ce médicament contient du sorbitol, il ne convient pas encas d'intolérance héréditaire au fructose.

Ce médicament contient 45 mg de sorbitol dans chaque millilitre desolution.

Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) présentezune intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare,vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patientsatteints d’IHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pasrecevoir ce médicament en raison de risque d’effets indésirables graves.

Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament sivous (ou votre enfant) présentez une IHF ou si votre enfant ne peut plusprendre d’aliments ou de boissons sucrées du fait de nausées, devomissements ou d’effets désagréables tels que des ballonnements, descrampes d’estomac ou la diarrhée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ontété observés chez des patients ayant présenté des épisodes dedéshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à uneinfection.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement etpoursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.

L’administration concomitante d’irinotécan avec un puissant inhibiteur(comme le kétoconazole) ou inducteur (comme la rifampicine, la carbamazépine,le phénobarbital, la phénytoïne, l’apalutamide) du cytochrome CYP3A4 peutaltérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'interaction entre irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires nepeut pas être établie. Du fait de l’activité anticholinesté­rased’irinoté­can, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuventprolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocageneuromus­culaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitanted'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme lacarbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminutionde l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé etréduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivantsse traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (AUC)du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes ducytochrome CYP450 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétionbiliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécanet à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotécan avec lekétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87%de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109% de l'AUC du SN-38.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis nedoit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans leschéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques del'irinotécan.

Sulfate d’atazanavir : l’administration concomitante de sulfated’ataza­navir, inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1, est susceptibled’au­gmenter l’exposition systémique au SN-38, métabolite actif del’irinotécan. Il est recommandé d’en tenir compte en casd’administration concomitante de ces médicaments.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre lesanticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il estdécidé de traiter le patient par AVK, d’augmenter la fréquence descontrôles de l’INR.

Millepertuis : diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec unfaible nombre de patients (n = 5) dans laquelle l'irinotécan a étéadministré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericumper­foratum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38,métabolite actif de l'irinotécan, a été observée. En conséquence, lemillepertuis ne doit pas être administré avec l’irinotécan.

Vaccins vivants atténués (par ex., vaccin contre la fièvre jaune) : risquede maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. L’administrati­onconcomitante durant le traitement par irinotécan et pendant 6 mois aprèsl’arrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiqué. Des vaccinstués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à cesvaccins peut être diminuée.

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteursou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme del’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) : Médicamentsin­ducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 : (par ex. rifampicine,car­bamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou apalutamide)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Immunosuppresseurs

Ciclosporine, Tacrolimus : Immunodépression excessive avec risque desyndrome lymphoprolifératif.

L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance du cetuximab, etvice-versa, n’a pas été mis en évidence.

Les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse dédiéen’ont démontré aucun effet significatif du bevacizumab sur lapharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actif SN38.Cependant, cela n’exclut pas une augmentation de la toxicité en raison deleurs propriétés pharmacologiques.

Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du5-fluorouracile)

Les effets indésirables de l’irinotécan, tels que la myélosuppressi­on,peuvent être exacerbés par d’autres agents antinéoplasiques ayant un profild’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de irinotecan chez lafemme enceinte. Chez l’animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ontété observés. Aussi, au vue des résultats des études chez l’animal et dumécanisme d’action de l’irinotécan, ce médicament ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s’avèreindispen­sable.

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser unecontraception efficace alors qu’ils reçoivent du irinotecan, et ce jusqu’à1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’irinotécan surla fertilité chez l’homme. Chez l’animal, les effets indésirables del’irinotécan sur la fertilité a été documentée (voir rubrique 5.3).

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détectédans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de irinotecandans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel demanifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit êtreinterrompu pendant la durée du traitement par irinotecan (voirrubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou detroubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administrati­ond’IRINOTECAN HIKMA, et doivent éviter la conduite de véhicule oul'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues desessais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sontprésentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans lesautres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancercolorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) sont ladiarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et lestroubles hématologiques dont la neutropénie, l’anémie et lathrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénieétait réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadirétait de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été trèsfréquemment observé. Les principaux symptômes ont été une diarrhéeprécoce et d’autres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation,myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivantl'admi­nistration de irinotecan.

Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine (voirrubrique 4.4).

MONOTHERAPIE

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés àl'administration de Irinotecan ont été analysés sur une population de765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), et très rare (<1/10000).

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi lesrecommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère estretrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de lapremière selle liquide est de 5 jours après la perfusion de irinotecan.

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % despatients ayant reçu un traitement antiémétique.

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi lescycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est engénéral atteinte le 22ème jour.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients(2,5 % des cycles) ont été associés à une neutropénie sévère chezenviron 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ont entraîné2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avecune hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % despatients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normaliséleur numération plaquettaire le 22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 9 % des patients traités par monothérapie.

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traitéspar monothérapie. Le lien de causalité dû à irinotécan n'est pas clairementétabli. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropéniesévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins destransaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observéerespec­tivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progressiondes métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie estobservée chez 7,3% des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernentl’i­rinotécan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan,et vice versa n’a été mise en évidence. En association avec le cetuximab,d’autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendusavec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88% des patients). Parconséquent, pour les effets indésirables de l’irinotécan en associationavec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par lacapécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observésavec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Trèsfréquents, tous grades : thrombose / embolie ; Fréquents, tous grades :réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ; Fréquents,grades 3 et 4 : neutropénie fébrile. Se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informationscom­plètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez lespatients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et lebévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapieou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine enmonothérapie sont : Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose /embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus. Se référer auxRésumés des Caractéristiques du Produit de la capécitabine et dubévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables deces médicaments.

L’hypertension de grade 3 était la principale toxicité significativeliée à l’ajout du bévacizumab au bolus irinotecan/5-FU/FA. De plus, il y aeu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de grade 3/4avec l’association par rapport aux patients recevant le bolusirinotecan/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumabpour les informations relatives aux effets indésirables en association avec cemédicament.

Irinotecan a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancercolorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent unesurvenue très fréquente d’effets indésirables de grade 3 ou 4 selon lescritères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes desystèmes d’organes MedDRA suivants : affections hématologiques et dusystème lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peauet du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ouprobablement liés à l’administration de Irinotecan et ont été rapportéschez 145 patients traités par Irinotecan en association avec FU/FA administrétoutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée(respec­tivement 2,1% et 2,8% des patients).

Une constipation relative à Irinotecan et/ou au lopéramide est observéechez 3,4% des patients traités.

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cyclesévaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 %d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en généralatteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles. Des épisodes infectieux sontsurvenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associésà une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % descycles), et ont entraîné 1 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avecune hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6 % despatients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a étéobservée (< 50000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 1,4 % des patients traités par association.

Une asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités parassociation. Le lien de causalité dû à irinotécan n'est pas clairementétabli. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropéniesévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

Une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT,phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10%des patients respectivement, en l'absence de progression des métastaseshépa­tiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de lalipase sérique a été rapportée.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liées àune diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVECIRINOTECAN EN SCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportésdans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, affection rectale,candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, démarcheanormale, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infection dutractus urinaire, douleur à la poitrine, augmentation des gamma glutamyltransfé­rases, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affectionscar­diovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémiemyocar­dique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) etévènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral,accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolies auxextrémités inférieures, embolies pulmonaires, thrombophlébite, thrombose etmort soudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sontpas connues (ne peuvent être estimées sur la base des donnéesdisponi­bles).

a. par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillosebron­chopulmonaire, candidose systémique.

b. par exemple, zona, grippe, réactivation de l’hépatite B, colite àcytomégalovirus.

* De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsuscardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté desépisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements,ou un sepsis.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont étérapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropéniessévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en casde surdosage par IRINOTECAN HIKMA.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir ladéshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complicationsin­fectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérasecode ATC : L01CE02. (L : anticancéreux et immunosuppresseur)

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Ils'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestéra­sedans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'estrévélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée etplus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ouhumaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou leSN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche deréplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ciest fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de laphase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnuspar la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignéescellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activitéanti­tumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome ducanal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes­coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome coliqueCo-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 etSC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant laP-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à ladoxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activitéantitu­morale est l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracile:

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraitéspour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schémad'adminis­tration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schémad'adminis­tration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour1, l'administration de Irinotécan à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² enperfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés auxmêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire,l'ad­ministration de irinotécan à la dose de 80 mg/m² est suivie d'uneperfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus,l'efficacité de irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

5FU: 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS: non significatif

<em>: sur patients évaluables</em>

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de44,4% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et25,6% chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropéniessévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8% chez les patientstraités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4% chez les patientstraités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du PerformanceStatus est significativement plus long dans le groupe irinotécan en associationque dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide duquestionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constammentplus tardivement dans les groupes Irinotécan. L'évolution du score global deQualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe Irinotécan enassociation bien que non significative, montrant que irinotécan est efficace enassociation tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, aévalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie Irinotécan/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique(étude AVF2107g). L’addition du bevacizumab à l’association Irinotécan/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survieglobale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a étéconstaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonctionde l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisation de latumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de la maladiemétasta­tique. Se référer également au résumé des caractéristiques duproduit du bevacizumab.

Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont présentés dansle tableau suivant :

En association avec le cetuximab :

EMR 62 202–013 : cette étude randomisée, menée chez des patientsatteints de cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitementpréalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’association ducetuximab et de l’irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide­folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie enmonothérapie (599 patients). Sur l’ensemble de la population des patientspour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient destumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résuméesdans le tableau suivant :

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patientsavec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survivaltime, durée de survie sans progression

En association avec la capécitabine :

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initialede 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en associationà l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association detraitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première lignepar la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), dedeuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième lignepar l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de premièreligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans lapopulation en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 –6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%7,0 – 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportel’uti­lisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m²pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne depatients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont étérandomisés pour recevoir la capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI)et au bevacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deuxsemaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), irinotécan(200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines)et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutesles trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoirun traitement par capécitabine associée à l’oxaliplatine et au bevacizumab: capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suiviesd’une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² enperfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les troissemaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intentionde traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plusbevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle)était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique :

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacitéan­titumorale d’Irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progressiondo­cumentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médianjusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans cesessais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et lasurvie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celuidu schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire,chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m².Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de11 jours.

En association avec le cetuximab après échec d’une chimiothérapie àbase d’irinotécan

Le cetuximab, en association avec l’irinotécan, a été étudié dans2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d’un cancer colorectalmétas­tatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un traitementcyto­toxique à base d’irinotécan et ayant un indice de performance deKarnofsky d’au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performancede Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l’association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l’association ducetuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cetuximab enmonothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudiél’association chez 138 patients.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant :

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avecréponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant aumoins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate,taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponsepartielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS =progression-free survival time, durée de survie sans progression

L'efficacité de l’association du cetuximab et de l’irinotécan étaitsupérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effetsur la durée de survie globale n’a été démontré (Hazard ratio 0,91; p= 0,48).

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec Irinotécan (par ex.la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à lamolécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ontété observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux desglobules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité dela diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotécan etde son métabolite SN 38 en monothérapie.

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 :

L’UDP glucuronosyltran­sférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del’irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables parmi les différents individus. L’une des variations spécifiquesdu gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sousle nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d’autres déficiences congénitalesdans l’expression de l’UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et lesyndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cetteenzyme.

Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes dusyndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pourl’allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru detoxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration­d’irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucunlien n’a été établi entre le génotype de l’UGT1A1 et la survenue dediarrhées induites par l’irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28 doiventrecevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, cespatients doivent faire l’objet d’une surveillance destinée à décelerd’éven­tuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initialeréduite d’irinotécan chez les patients ayant déjà fait l’expérienced’une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminutionexacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas étéétablie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent êtrefondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l’utilitéclinique du génotypage de l’UGT1A1.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patientsayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez cespatients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une expositionplas­matique comparable à celle observée chez les patients ayant desparamètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schémad'adminis­tration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 mn à raison de100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profild'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vieplasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminalede 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vied'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et duSN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m²sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe(AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinéti­quesest observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec desdoses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phaseII. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à troiscompartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I.Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et auSN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; lapharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et duschéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pourl'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ontmontré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voieintraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalementdans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

· l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, leSN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétionbiliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).

Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin.

· L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouvertureex­térieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acideaminopen­tanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi parl'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède uneactivité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patientsayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez cespatients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une expositionplas­matique comparable à celle observée chez les patients ayant desparamètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidencedans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la doserecommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a étérapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec Irinotécan ontété réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effetstoxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques etlymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et unenécrose focale localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Unealopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ceseffets était dose-dépendante et réversible.

L’irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin àdes doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l’homme.Chez le rat, les petits, nés d’animaux traités, ayant des anomalies externesont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été relevé chezles petits morphologiquement normaux.

Chez les rates pleines, une diminution du poids du placenta ainsi qu’unediminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies decomportement de la progéniture ont été notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E420), acide lactique, hydroxyde de sodium et/ou acidechlorhydrique (qs pour ajustement du pH à 3,5), eau pour préparationsin­jectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 et dans larubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Pour usage unique seulement.

IRINOTECAN HIKMA doit être dilué et utilisé immédiatement aprèsouverture.

Après dilution avec 5% de glucose, la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 24 heures, lorsque la préparation est conservée entre2–8°C et pendant 12 heures si la préparation est conservée à 25 ± 2ºC,à l’abri de la lumière.

Après dilution avec du chlorure de sodium 0,9 %, la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 24 heures, lorsque la préparationest conservée entre 2–8°C et pendant 12 heures si la préparation estconservée à 25 ± 2ºC, à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilutionn'exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réaliséesen conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le produit dans son emballage d’origine, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre ambré, avec le bouchon en caoutchouc FluroTech ouéquivalent et capuchon en aluminium flip-off.

Taille des conditionnements :

1 flacon de 2 ml

1 flacon de 5 ml

1 flacon de 15 ml

1 flacon de 25 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN HIKMA doit êtremanipulé avec précaution. La dilution doit être faite sous conditionsasep­tiques par un personnel entraîné dans des locaux réservés à cet usage.Des précautions doivent être prises pour éviter le contact avec la peau etles muqueuses.

IRINOTECAN HIKMA solution à diluer pour perfusion est destiné auxperfusions intraveineuses, seulement après dilution dans les diluantsrecommandés (soit solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 %, soitsolution de glucose pour perfusion à 5 %) avant l'administration. A l'aided'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de lasolution d'IRINOTECAN HIKMA en veillant à respecter les conditions d'Asepsie etl'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Mélangersoigne­usement la solution à perfuser par rotation manuelle.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solutionrecon­stituée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques detraitement des agents cytotoxiques.

Une salle de protection doit être utilisée, et des gants de protectionainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. S'il n'y a pas de sallede protection disponible, un masque (recouvrant la bouche) et des lunettesdoivent être portés.

Les contenants ouverts, tels que ampoules, flacons, et canules usagées,seringues, cathéters, tubes et résidus de cytostatiques doivent êtreconsidérés comme des déchets toxiques et être éliminés selon lesprocédures locales de traitement des DECHETS CYTOTOXIQUES.

Procédure à suivre si le produit est renversé:

· des vêtements de protection doivent être portés

· les morceaux de verre doivent être ramassés et placés dans le conteneurpour DECHETS CYTOTOXIQUES

· les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avecd'abondantes quantités d'eau froide

· les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et lematériel utilisé pour essuyer doit être jeté en tant que DECHETSCYTOTOXIQUES

Au cas où IRINOTECAN HIKMA entrerait en contact avec la peau, la surfacedoit être abondamment rincée à l'eau courante puis lavée avec du savon et del'eau. En cas de contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doiventêtre soigneusement lavées avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne,contactez un médecin.

Si IRINOTECAN HIKMA entre en contact avec les yeux, les laver soigneusementavec une eau abondante. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Tout le matériel utilisé pour la préparation et l'administration ouentrant en contact avec l'irinotecan doit être détruit conformément auxprocédures locales de manipulation des composés cytotoxiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACEUTICA (Portugal), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, n°8, 8ª – 8B

FERVENCA

2705–906 TERRUGEN SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 535 1 4 : Flacon (verre brun) de 2 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 535 2 1 : Flacon (verre brun) de 5 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 535 3 8 : Flacon (verre brun) de 15 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 535 5 2 : Flacon (verre brun) de 25 mL. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescriptionré­servée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecinscompétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

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