IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20,00 mg

(Equivalent àirinotécan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........17,33 mg)

Pour 1 mL de solution à diluer.

Un flacon de 2 mL contient 34,66 mg d’irinotécan correspondant à 40 mgde chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (40 mg/2 mL).

Un flacon de 5 mL contient 86,65 mg d’irinotécan correspondant à100 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (100 mg/5 mL).

Un flacon de 25 mL contient 433,25 mg d’irinotécan correspondant à500 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (500 mg/25 mL).

Excipient à effet notoire : sorbitol (E420) 45,0 mg/mL.

Un flacon de 40 mg/2 mL contient 0,069 mg/mL de sodium (0,14 mg).

Un flacon de 100 mg/5 mL contient 0,071 mg/mL de sodium (0,35 mg).

Un flacon de 500 mg/25 mL contient 0,071 mg/mL de sodium (1,77 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution incolore à jaune pâle.

pH : 3,0 – 3,8.

Osmolarité : 276 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRINOTECAN HOSPIRA est indiqué dans le traitement des cancers colorectauxavan­cés :

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez lespatients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancéde leur maladie,

· en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du5-fluorouracile.

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le cétuximab est indiqué dans letraitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique à gèneRAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissanceépi­dermique (EGFR) n’ayant pas reçu de traitement préalable pour unemaladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à based'irinotécan (voir rubrique 5.1).

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le 5-fluorouracile, l'acide foliniqueet le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez lespatients atteints de cancer colorectal métastatique.

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec la capécitabine, avec ou sansbévacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne chez lespatients atteints de cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. La solution diluée d’irinotécan doit êtreperfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée :

Les posologies d’irinotécan mentionnées dans ce Résumé desCaractéristiques du Produit sont exprimées en mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté.

En monothérapie (chez les patients prétraités)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d'irinotécan administrés enperfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voirrubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités)

L'efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon leschéma suivant (voir rubrique 5.1).

· Irinotecan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² d'irinotécan en perfusionintra­veineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'uneperfusion d'acide folinique et de 5-flurouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécanad­ministré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d'irinotécan utiliséeest généralement la même que celle administrée au cours des derniers cyclesdu précédent traitement à base d'irinotécan. L’irinotecan doit êtreadministré au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécanad­ministré en association avec la capécitabine, se reporter à la rubrique5.1 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Ajustements posologiques :

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tousles effets indésirables, c'est-à-dire Grade 0 ou 1 selon les critèresNCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et aprèsdisparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FUsi nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effetsindésirables de plus haut grade observés et liés à l'administrati­onprécédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin depermettre une récupération de tous les effets indésirables liés autraitement.

La posologie de l'irinotécan et/ou du 5-FU si nécessaire, devra êtreréduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirablessu­ivants :

· toxicité hématologique [neutropénie Grade 4, neutropénie fébrile(neutropénie Grade 3–4 et fièvre Grade 2–4), thrombopénie et leucopénie(Gra­de 4)],

· toxicité non hématologique (Grade 3– 4).

Les recommandations de modification de doses du cétuximab administré enassociation avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit du cétuximab.

En association avec la capécitabine : chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m²deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi auxrecommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utiliséeen association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progressionob­jective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque :

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie :

La bilirubinémie [jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale(LSN)], chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne laposologie initiale d'irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombinesu­périeur à 50 %, la clairance de l’irinotécan est diminuée (voirrubrique 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doitalors être réalisée.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la doserecommandée d'irinotécan est de 350 mg/m2.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 foisla LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m2.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN,l'irinotécan est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par l’irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisantsrénaux, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez lesujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec précaution dans cettepopulation en raison de la fréquence plus importante de l’altération desfonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan chez les enfants n’ontpas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale(voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (voirrubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab oude la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produitde ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unitésspécialisées dans l’administration de cytotoxiques et doit être uniquementadmi­nistré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation deschimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables,l'u­tilisation de l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé lesavantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans lescas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice deperformance de grade OMS = 2 ;

· dans les rares cas où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de laprise abondante de liquide dès qu’une diarrhée tardive apparaît). Un suivistrict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque l’irinotecan est utilisé en monothérapie, il est habituellemen­tprescrit selon le schéma d’administration toutes les 3 semaines. Cependant,le schéma d’administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut êtreenvisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont unrisque particulier de neutropénie sévère.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan à tout moment del'intercure. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la premièreselle liquide est le 5ème jour après la perfusion d'irinotécan. En casd'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenirrapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocyto­seinitiale et ceux avec un indice de performance ³ 2 et chez les femmes. Si ladiarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital,particu­lièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitementanti­diarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de cetraitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l'irinotécan aété administré. A sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer lemédicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. Deplus, ils doivent informer leur médecin ou le service ayant administrél'i­rinotécan de l’apparition d’une diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortesdoses de lopéramide (4 mg lors de la première prise, puis 2 mg toutes les2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après ladernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, lelopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heuresconsé­cutives, en raison du risque d'iléus paralytique, ni moins de12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée autraitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose delopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, uneréduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voirrubrique 4.2).

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de Grades3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevéechez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdo­minalepréalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eu. Les patients dont lestaux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dLont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies deGrade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux debilirubine étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant letraitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque deneutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropéniefébrile (température > 38 °C et nombre de neutrophiles ≤ 1 000/mm3)doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques àlarge spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voirrubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infections et detoxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé encas de diarrhée sévère.

Avant la première administration et avant chaque cycle, il est nécessairede réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan(voir rubrique 5.2) et de l’augmentation du risque d’hépatotoxicité danscette population. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois laLSN, voir rubrique 4.3.

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont étéfréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sontassociés à une diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plusrapidement possible.

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhéeprécoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que : hypersudation,cram­pes abdominales, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mgpar voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de sescontre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après laperfusion d’irinotécan, ils seraient liés à l’activitéanticho­linestérase du composé parent de l’irinotécan et sont attendus avecune survenue plus fréquente lors de l’administration de doses supérieuresd’i­rinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.Lor­squ'un syndrome cholinergique aigu et sévère a été observé lors de lapremière administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titreprophylactique est recommandée lors des administrations ultérieuresd'i­rinotécan.

La pneumopathie interstitielle avec infiltration pulmonaire est peufréquente pendant le traitement par IRINOTECAN HOSPIRA. La pneumopathiein­terstitielle pulmonaire peut être fatale. Le risque de développement depneumopathie interstitielle peut être favorisé par l’administrati­onconcomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, etl’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant desfacteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra êtreétroitement surveillée avant et pendant le traitement par l’irinotécan.

L’irinotécan n’étant pas connu comme agent vésicant, il faudra êtreprudent afin d’éviter une extravasation et surveiller les signesd’inflam­mation au site d’injection. En cas d’extravasation, il estrecommandé de rincer le site d’injection et d’appliquer de la glace.

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctionsbiolo­giques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnesâgées, le choix de la posologie de l'irinotécan doit être fait avecprécaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant larésolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont étéobservées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës. Cesévènements ont généralement été attribués à des complicationsd’in­fections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ouà la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome delyse tumorale ont également été rapportés.

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie­pelvienne/abdo­minale ont un risque accru de myélosuppression aprèsadministration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors dutraitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue(par ex. > 25 % de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avantinitiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuventêtre applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après untraitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant unemaladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladiecardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapi­ecytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez lespatients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesuresnécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex.,tabac, hypertension et hyperlipidémie).

L’irinotécan a rarement été associé à des évènementsthrom­boemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboemboli­eartérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples enplus du néoplasme sous-jacent.

L’administration concomitante d’irinotécan avec un puissant inhibiteur(comme le kétoconazole) ou inducteur (comme la rifampicine, la carbamazépine,le phénobarbital, la phénytoïne, l’apalutamide) du cytochrome CYP3A4 peutaltérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voirrubrique 4.5).

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémieont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes dedéshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à uneinfection.

Les femmes en âges de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser unecontraception efficace pendant et jusqu’à respectivement 1 mois et 3 moisaprès le traitement.

Ce médicament contient du sorbitol. Le sorbitol est une source de fructose.Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) nedoivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pourchaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, le métabolite actif del’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre depatients (n = 5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif del'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doit pasêtre administré avec l’irinotécan.

+ Vaccins vivants atténués (par ex., vaccin contre la fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.L’ad­ministration concomitante durant le traitement par irinotécan et pendant6 mois après l’arrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiquée.Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant laréponse à ces vaccins peut être diminuée.

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteursou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme del’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 : (par ex.rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou apalutamide)

Risque de réduction de l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et auSN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieursétudes ont montré que l’administration concomitante d’antiépilepti­quesinducteurs de CYP3A4 entraîne une exposition réduite à l’irinotécan, auSN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Leseffets de tels anticonvulsivants se sont traduits par une diminution de 50 % ouplus de l’ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l’induction des enzymes duCYP3A4, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliairepeut jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan etses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : Risque d’exacerbation desconvulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de laphénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole,vo­riconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromyci­ne,érythromyci­ne, télithromycine)

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole,com­parée à l’irinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % del’ASC de l’APC et une augmentation de 109 % de l’ASC de SN-38.

+ Inhibiteurs de l’UGT1A1 (par ex. atazanavir, kétoconazole,ré­gorafénib)

Risque d’augmentation de l’exposition systémique au SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Les médecins doivent en tenir compte sil’association ne peut être évitée.

+ Autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. crizotinib, idélalisib)

Risque d’augmentation de la toxicité de l’irinotécan en raison d’unediminution du métabolisme de l’irinotécan par le crizotinib oul’idélalisib.

+ Antagonistes de la vitamine K

Risque accru d’hémorragies et d’événements thrombotiques au cours desmaladies tumorales. Si des antagonistes de la vitamine K sont indiqués, lebilan de l’INR (International Normalised Ratio) devra être pratiqué plusfréquemment.

+ Agents immunosuppresseurs (par ex. ciclosporine, tacrolimus)

Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

+ Agents bloquants neuromusculaires

L'interaction entre l’irinotécan et les agents bloquants neuromusculairesne peut pas être exclue. Du fait de l’activité anticholinestérase del’irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuventprolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocageneuromus­culaire d'agents non dépolarisants peut être antagonisé.

+ 5-fluorouracile/acide folinique

L’administration concomitante de 5-fluorouracile/d'a­cide folinique dansle schéma d’association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques del'irinotécan.

+ Bévacizumab

Les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse dédiéen’ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur lapharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actifSN-38. Cependant, cela n’exclut pas une augmentation de la toxicité enraison de leurs propriétés pharmacologiques.

+ Cétuximab

L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab,et vice-versa, n’a pas été mis en évidence.

+ Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du5-fluorouracile)

Les effets indésirables de l’irinotécan, tels que la myélosuppressi­on,peuvent être exacerbés par d’autres agents antinéoplasiques ayant un profild’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âges de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser unecontraception efficace pendant et jusqu’à respectivement 1 mois et 3 moisaprès le traitement.

Il n’existe aucune donnée concernant l'utilisation de IRINOTECAN HOSPIRAchez la femme enceinte. Chez l’animal, des effets embryotoxiques ettératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chezl’animal et du mécanisme d’action de l’irinotécan, IRINOTECAN HOSPIRA nedoit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s’avèreindispen­sable.

Chez les rats qui allaitent, l’irinotécan marqué au C14 a été excrétédans le lait. Il n’existe pas de données relatives au passage del’irinotécan dans le lait maternel. En conséquence, en raison du risquepotentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doitêtre interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTECAN HOSPIRA (voirrubrique 4.3).

Il n’existe pas de données chez l’homme sur l’effet de l’irinotécansur la fertilité. Chez l’animal, des effets indésirables de l’irinotécansur la fertilité de la descendance ont été documentés (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

IRINOTECAN HOSPIRA a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis durisque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les24 heures après l'administration de l'irinotécan, et doivent éviter laconduite de véhicules ou l'utilisation de machines si de tels symptômesappa­raissent.

4.8. Effets indésirables

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues desessais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sontprésentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans lesautres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancercolorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥ 1/10) del’irinotécan sont la diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures aprèsl'adminis­tration) et les troubles hématologiques dont la neutropénie,l’a­némie et la thrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénieétait réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadirétait de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été trèsfréquemment observé.

Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et d’autressymptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivationexcessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration delRINOTECAN HOSPIRA. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine(voir rubrique 4.4).

MONOTHERAPIE

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés àl'administration de l’irinotécan ont été analysés sur une population de765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et très rare(< 1/10 000).

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 20 % des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médian d'apparitionde la première selle liquide était au 5ème jour après la perfusion del’irinotécan.

Nausées et vomissements

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % despatients ayant reçu un traitement antiémétique.

Constipation

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

Neutropénie

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi lescycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1 000/mm3 dont7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2 % des patients et dans1,7 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 10,3 % des patients (2,5 % descycles) ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 5,3 %des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avecune hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec une hémoglobine <6,5 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % despatients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 9 % des patients traités par monothérapie.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traitéspar monothérapie. Le lien de causalité dû à l’irinotécan n'est pasclairement établi.

Pyrexie

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévèreest survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins destransaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observéerespec­tivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence deprogression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie estobservée chez 7,3 % des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernentl’i­rinotécan.

Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance del’irinotécan, et vice versa n’a été mise en évidence. En associationavec le cétuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés etétaient ceux attendus avec le cétuximab (comme une dermatite acnéiforme chez88 % des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables del’irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par lacapécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observésavec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

· très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;

· fréquents, tous grades : hypersensibilité, ischémie myocardique/in­farctus ;

· fréquents, Grades 3 et Grade 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabinepour des informations complètes sur les effets indésirables de cemédicament.

Les effets indésirables de Grade 3 et de Grade 4 rapportés chez lespatients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et lebévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapieou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine enmonothérapie sont :

Fréquents, Grades 3 et Grade 4 : neutropénie, thrombose/embo­lie,hypertensi­on, et ischémie myocardique/in­farctus.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de lacapécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effetsindésirables de ces médicaments.

L’hypertension de Grade 3 était la principale toxicité significativeliée à l’ajout du bévacizumab au bolus irinotécan/5-FU/AF. De plus, il y aeu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de Grade 3/4avec l’association par rapport aux patients recevant le bolusirinotécan/5-FU/AF seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumabpour les informations relatives aux effets indésirables en association avec cemédicament.

L’irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et AF dans lecancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité des effets indésirable issues des essaiscliniques démontrent une survenue très fréquente d’effets indésirables deGrades 3 ou 4 selon les critères NCI, possiblement ou probablement liés, ausein des classes de systèmes d’organes MedDRA suivants : affectionshéma­tologiques et du système lymphatique, affections gastro-intestinales, etaffections de la peau et du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ouprobablement liés à l’administration de l’irinotecan et ont étérapportés chez 145 patients traités par l’irinotécan en association avec5-FU/AF administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de180 mg/m2.

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1 % des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Nausées et vomissements

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères a étéobservée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Constipation

Une constipation relative à l’irinotécan et/ou au lopéramide estobservée chez 3,4 % des patients traités.

Neutropénie

Une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et étaitsévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi lescycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont2,7 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est engénéral atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4 % des patients et dans0,9 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 2 % des patients (0,5 % descycles), ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 2,1 %des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avecune hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6 % despatients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a étéobservée (< 50 000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 1,4 % des patients traités par association.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités parassociation. Le lien de causalité dû à l’irinotécan n'est pas clairementétabli.

Pyrexie sans infection

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévèreest survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

Une élévation sérique transitoire (Grades 1 et 2) des ALAT, ASAT,phosphatases alcalines ou bilirubine ont été observée chez 15 %, 11 %,11 % et 10 % des patients, respectivement, en l'absence de progression desmétastases hépatiques. Des Grades 3 transitoires ont été observés chez0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun Grade 4 n'a étéobservé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de lalipase sérique a été rapportée.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liées àune diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVECIRINOTECAN HOSPIRA EN SCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportésdans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, trouble anorectal,candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, troublesde la démarche, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infectiondu tractus urinaire, douleur à la poitrine, gamma-glutamyltransfé­raseaugmentée, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affectionscar­diovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémiemyocar­dique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) etévènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral,accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie artériellepérip­hérique, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mortsoudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sontpas connues (ne peuvent être estimées sur la base des donnéesdisponi­bles).

∆ Par exemple Pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillosebron­chopulmonaire, candidose systémique.

† Par exemple Zona, grippe, réactivation de l’hépatite B, colite àcytomégalovirus.

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsuscardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté desépisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements,ou un sepsis.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée ont étérapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été lesneutropénies sévères et les diarrhées sévères.

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l'irinotécan. Parconséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir ladéshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complicationsin­fectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Cytotoxique inhibiteur de la topoisoméraseI, code ATC : L01CE02.

Données précliniques

L’irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Ils'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del'ADN topoisomérase I. L’irinotécan est métabolisé par lacarboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, leSN-38 qui s'est révélé plus actif que l’irinotécan sur la topoisoméraseI purifiée et plus cytotoxique que l’irinotécan sur plusieurs lignées decellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisoméraseI par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN quibloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activitécyto­toxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et estspécifique de la phase S.

In vitro, l’irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnuspar la P-glycoprotéine MDR et l’irinotécan exerce des effets cytotoxiquessur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à lavinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activitéanti­tumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome ducanal pancréatique P03, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes­coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome coliqueCo-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 etSC-16). L’irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimantla P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à ladoxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l’irinotécan non lié à sonactivité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectalmétas­tatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracile :

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraitéspour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schémad’adminis­tration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schémad’adminis­tration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour1, l'administration d'irinotécan à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² enperfusion de 2 heures) et de 5-fluoroucile (400 mg/m² en bolus suivi par600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'acide folinique et le5-fluoroucaile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.Dans le schéma hebdomadaire, l'administration d'irinotécan à la dose de80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² enperfusion de 2 heures), puis de 5-flurouracile (2300 mg/m² en perfusion de24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d’association selon les 2 schémas décrits ci-dessus,l'efficacité de l'irinotécan a été évaluée chez 198 patientstra­ités.

IRIN : irinotécan

5-FU : 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS : non significatif

<em>: sur patients évaluables</em>

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de44,4 % chez les patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AFet de 25,6 % chez les patients traités par 5-FU/AF seul. L'incidence desneutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8 % chezles patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AF et 2,4 %chez les patients traités par 5-FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du PerformanceStatus est significativement plus long dans le groupe irinotécan en associationque dans le groupe 5-FU/AF seul (p = 0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide duquestionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constammentplus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global deQualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan enassociation bien que non significative, montrant que l'irinotécan est efficaceen association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bévacizumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, aévalué le bévacizumab en association à une chimiothérapi­eIrinotécan/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectalmétas­tatique (étude AVF2107g). L’addition du bévacizumab à l’associationI­rinotécan/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significativede la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, aété constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées enfonction de l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisationde la tumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de lamaladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiquesdu produit du bévacizumab. Les résultats d’efficacité de l’étudeAVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

En association avec le cétuximab :

EMR 62 202 013 : cette étude randomisée, menée chez des patientsatteints de cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitementpréalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’association ducétuximab et de l’irinotécan plus une perfusion de 5-fluorouracile/a­cidefolinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie enmonothérapie (599 patients).

Sur l’ensemble de la population des patients pour lesquels le statut dugène KRAS était évaluable, 64 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS detype sauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résuméesdans le tableau suivant :

IC = intervalle de confiance ; FOLFIRI = irinotécan + 5-FU/AF en perfusion ;ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avecréponse complète ou réponse partielle) ; PFS = progression-free survival,durée de survie sans progression.

En association avec la capécitabine

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initialede 1000 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association àl’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. Huit-cent-vingt (820) patients ont étérandomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit uneassociation de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composaitd’un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deuxfois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan(350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de lacapécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) àl’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de premièreligne par la capécitabine (1000 g/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans lapopulation en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 –6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 %7,0 – 8,3 mois ; p = 0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportel’uti­lisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m²pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l’irinotécan etau bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique.

Cent-quine (115) patients ont été randomisés pour recevoir lacapécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab :capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suiviesd’une période sans traitement de 7 jours), irinotécan (200 mg/m² enperfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les3 semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir untraitement par capécitabine associée à l’oxaliplatine et au bévacizumab :capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suiviesd’une période sans traitement de 7 jours), oxaliplatine (130 mg/m² enperfusion de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population enintention de traiter était de 80 % (XELIRI plus bévacizumab) versus 74 %(XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète etpartielle) était de 45 % (XELOX plus bévacizumab) versus 47 % (XELIRI plusbévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique :

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacitéan­titumorale de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients enprogression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médianjusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, à la dosede 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semainescon­sécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médianjusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délaimédian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d’une chimiothérapie àbase d’irinotécan

L’efficacité de l’association du cétuximab avec l’irinotécan, aété étudiée dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteintsd’un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récentd’un traitement cytotoxique à base d’irinotécan et ayant un indice deperformance de Karnofsky d’au moins 60, mais dont la majorité avait un indicede performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçul’association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l’association ducétuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cétuximab enmonothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudiél’association chez 138 patients.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant :

IC = intervalle de confiance ; DCR = disease control rate, taux de contrôlede la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle oustabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), ORR = objectiveresponse rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ouréponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS =progression-free survival time, durée de survie sans progression.

L'efficacité de l’association du cétuximab et de l’irinotécan étaitsupérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effetsur la durée de survie globale n’a été démontré (Hazard ratio 0,91 ; p= 0,48).

Patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1 :

L'UDP glucuronosyltran­sférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques dugène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous lenom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dansl'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndromede Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Lesdonnées d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndromede Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèleUGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicitéhémato­logique (Grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à desdoses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien n'a été établientre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites parl'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoirla dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patientsdoivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles­toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécanchez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologiqueavec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale danscette population de patients n'a pas été établie et les éventuellesmo­difications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance autraitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilitéclinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et duSN-38, obtenues à la fin de la perfusion, à la dose recommandée de350 mg/m² étaient respectivement de 7,7 µg/mL et 56 ng/mL, et les valeursmoyennes de l’aire sous la courbe (ASC) étaient respectivement de34 µg.h/mL et 451 ng.h/mL. Une large variabilité interindividuelle desparamètres pharmacocinétiques est observée principalement pour lemétabolite SN-38.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec unschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 L/m².

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques était d’environ 65 %pour l’irinotécan et de 95 % pour le SN‑38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le médicamentmarqué au 14C ont montré que plus de 50 % de la dose d’irinotécanad­ministrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose :

· L’hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif,le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis parexcrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d’irinotécan). LeSN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin.

· L’oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant àl'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation d’APC (ledérivé de l’acide aminopentanoïque) et de NPC (le dérivé de l’amineprimaire) (voir rubrique 4.5).

L’irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi parl’APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède uneactivité cytotoxique significative.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec leschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montréun profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatiquemoyenne était de 15 L/h/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la premièrephase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la seconde phaseétait de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 amontré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination­terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance de l’irinotécan est diminuée d’environ 40 % chez lespatients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limitesupérieure de la normale. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m²d’iri­notécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celleobservée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux etrecevant la posologie de 350 mg/m².

Une analyse pharmacocinétique de population de l’irinotécan a étéréalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ettraités avec des doses et des schémas d'administration différents, au coursd'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec unmodèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dansl'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition àl'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la doseadministrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre decycles administrés et du schéma d'administration.

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (parex., leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) àla molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significativesont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux desglobules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité dela diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan etde son métabolite SN-38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de cessubstances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la doserecommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a étérapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l’irinotécanont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effetstoxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques etlymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie etune nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Unealopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ceseffets était dose-dépendante et réversible.

L’irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin àdes doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l’homme.Chez le rat, les petits, nés d’animaux traités, ayant des anomalies externesont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été relevé chezles petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution dupoids du placenta ainsi qu’une diminution de la viabilité fœtale et uneaugmentation des anomalies de comportement de la progéniture ontété notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E420)

Acide lactique (E270)

Hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (qs pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dansla rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement étantdonné que les flacons ne contiennent pas de conservateur antimicrobien.

Après dilution : la stabilité chimique et physique a été démontréependant 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans duglucose à 50 mg/mL (5 %) ou du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).D’un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate estrecommandée.

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et lesconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si ladilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées etvalidées.

N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules visibles dansle concentré ou la solution de perfusion.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 2 mL en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain®, avecbouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

· 5 mL en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain®, avecbouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

· 25 mL en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain®, avecbouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

Chaque boîte contient 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Onco-Tain® est un système de protection externe du flacon, propriété deHospira.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Diluer avant utilisation. A usage unique. Toute solution non utilisée doitêtre éliminée.

L’apparence du produit après dilution est une solution limpide, incoloreà jaune pâle sans particule visible.

Comme pour les autres agents antinéoplasiques, les solutions à perfuserd’iri­notécan doivent être préparées et manipulées avec précaution. Ilest indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits cytotoxiques.

Si les solutions à diluer ou les solutions pour perfusion d’irinotécanentrent en contact avec la peau, lavez immédiatement et abondamment avec del’eau et du savon. Si les solutions à diluer ou les solutions pour perfusiond’iri­notécan entrent en contact avec les muqueuses, lavez immédiatement avecde l’eau.

Préparation de la solution à perfuser :

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solutionà perfuser d’irinotécan doit être préparée de façon aseptique (voirrubrique 6.3).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solutiondiluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques detraitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantitévoulue de la solution d’irinotécan veillant à respecter les conditionsd'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mLcontenant seulement soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL(0,9 %), soit une solution glucosée à 50 mg/mL (5 %). Mélangersoigne­usement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 785 0 6 : 2 mL en flacon (verre brun); boîte de 1.

· 34009 574 786 7 4 : 5 mL en flacon (verre brun); boîte de 1.

· 34009 574 787 3 5 : 25 mL en flacon (verre brun); boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 5 juin 2009

Date de dernier renouvellement : 10 juin 2013 (illimité)

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

17 juin 2021.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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