IRINOTECAN MEDAC 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN MEDAC 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20 mg

équivalent àirinotécan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........17,33 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 2 mL contient 40 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté (40 mg/2 mL).

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté (100 mg/5 mL).

Chaque flacon de 15 mL contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté (300 mg/15 mL).

Chaque flacon de 25 mL contient 500 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté (500 mg/25 mL).

Chaque flacon de 50 mL contient 1000 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté (1000 mg/50 mL).

Excipients à effet notoire :

Sorbitol (E420)

Ce médicament contient 45 mg de sorbitol par mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide de couleur jaune.

pH 3,0 – 3,8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRINOTECAN MEDAC est indiqué dans le traitement des patients présentant uncancer colorectal avancé

· en monothérapie, après échec d’un traitement ayant comporté du5‑fluorouracile,

· en association avec le 5‑fluorouracile et l'acide folinique chez lespatients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stadeavancé de leur maladie.

IRINOTECAN MEDAC en association avec le cétuximab est indiqué dans letraitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avecgène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissanceépi­dermique (EGFr) n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour unemaladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie incluant del’irinotécan.

IRINOTECAN MEDAC en association avec le 5‑fluorouracile, l’acidefolinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chezdes patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

IRINOTECAN MEDAC en association avec la capécitabine avec ou sansbévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patientsprésentant un carcinome colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unitésspécialisées dans l’administration de cytotoxiques et doit être uniquementadmi­nistré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation deschimiothérapies anticancéreuses.

Réservé à l’adulte.

En monothérapie (chez les patients traités précédemment) :

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d’irinotécan administrés enperfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voirrubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment) :

L’efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le5‑fluorouracile (5‑FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluéesselon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

Irinotécan et 5‑FU/AF, schéma toutes les 2 semaines :

La dose recommandée est de 180 mg/m² d’irinotécan une fois toutes les2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d’uneperfusion d’acide folinique et de 5‑fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cétuximabadministré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit de ce médicament. En général, la dose d’irinotécan utilisée estla même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédenttraitement à base d’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas êtreadministré moins d’une heure après la fin de de la perfusion ducétuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bévacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable detous les effets indésirables, c'est à dire grade 0 ou 1 selon les critèresdu NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), et aprèsdisparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration de traitement en perfusion, la dosed’irinotécan, et de 5‑FU si nécessaire, devra être réduite en tenantcompte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de laperfusion précédente. Le traitement doit être retardé de 1 ou 2 semainesafin de permettre une récupération des effets indésirables liés autraitement.

La posologie de l’irinotécan, et/ou du 5‑FU si nécessaire, devra êtreréduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirablessu­ivants :

· toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile[neutropénie grade 3 – 4 et fièvre grade 2 – 4], thrombocytopénie etleucocytopénie [grade 4]).

· toxicité non hématologique (grade 3 – 4).

Les recommandations de modification de posologie du cétuximab administré enassociation avec l’irinotécan doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumabpour les modifications de posologie du bévacizumab administré en associationavec irinotécan/5‑FU/AF.

En association avec la capécitabine chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m²deux fois par jour est recommandée, conformément au Résumé desCaractéristiques du Produit de la capécitabine. Se référer également auxrecommandations concernant les modifications de posologie dans les associationsthé­rapeutiques figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de lacapécitabine.

Durée du traitement

Le traitement par irinotécan doit être poursuivi jusqu’à progressionob­jective de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicitéinaccep­table.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie :

La bilirubinémie (jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale[LSN]), chez les patients ayant un indice de performance OMS ≤ 2, conditionnela posologie initiale d’irinotécan. Chez ces patients ayant unehyperbiliru­binémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairanced’iri­notécan est diminuée (voir rubrique 5.2), et le risque de toxicitéhémato­logique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de lanumération de la formule sanguine doit donc être réalisée chez cespatients.

· Chez les patients ayant une bilirubinémie inférieure ou égale à1,5 fois la LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 350 mg/m².

· Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 foisla LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 200 mg/m².

· Les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN nedoivent pas être traités avec l’irinotécan (voir rubriques4.3 et 4­.4).

En association :

Il n’existe pas de données disponibles chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n’ayant été réalisée dans cette population,l’u­tilisation de l’irinotécan n’est pas recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez lesujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cettepopulation, en raison de la fréquence plus importante d’altération desfonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite(voir rubrique 4.4).

Après dilution, la solution pour perfusion d’irinotécan doit êtreperfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusionintes­tinale (voir rubrique 4.4).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires du cétuximab ou dubévacizumab, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de cesmédicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables,l’i­rinotécan ne sera prescrit dans les cas suivants qu’après avoir peséles bénéfices attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques:

· chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier ceuxdont l’indice de performance de grade OMS = 2.

· dans les rares cas où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd’un traitement antidiarrhéique immédiat et prolongé associé à une priseabondante de liquide dès la survenue de diarrhée tardive). Une surveillancestricte à l’hôpital est recommandée pour de tels patients.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellemen­tprescrit selon un schéma d’administration toutes les 3 semaines. Cependant,un schéma d’administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut êtreenvisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont unrisque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l’administration de l’irinotécan et à toutmoment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparitionde la première selle liquide est de 5 jours après la perfusiond’iri­notécan. En cas d’apparition de cet effet indésirable, les patientsdoivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement untraitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino‑pelvienne antérieure, ceux ayant une hyperleucocyto­seinitiale, ceux ayant un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez lesfemmes. Si la diarrhée n’est pas traitée correctement, elle peut menacer lepronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons contenant des électrolytes et débuter immédiatement un traitementanti­diarrhéique approprié. Le traitement antidiarrhéique sera prescrit par leservice irinotécan a été administré. A sa sortie de l’hôpital, lepatient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter ladiarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer son médecin ou leservice ayant administré l’irinotécan de l’apparition de la diarrhée.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortesdoses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après ladernière selle liquide et ne doit pas être modifiée. En aucun cas lelopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heuresconsé­cutives, en raison du risque d’iléus paralytique, ni pendant moins de12 heures.

En plus du traitement antidiarrhéique, une antibiothérapie prophylactiqueà large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

· diarrhée persistante 48 heures après l’initiation du traitement àforte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors des curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une réduction dela posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades3 et 4 du NCI CTC était significativement plus élevée chez les patientsayant reçu une radiothérapie pelvienne/abdo­minale antérieure que chez ceuxqui n’en avaient pas reçu. Le risque de neutropénie de grade 3 ou 4 lorsdu premier cycle était également significativement plus élevé chez lespatients dont le taux de bilirubine totale sérique à l’inclusion étaitsupérieur ou égal à 1,0 mg/dL que chez les patients dont les taux étaientinférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendantle traitement par irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque deneutropénie et de l’importance de la présence d’une fièvre. Uneneutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤1 000 cellules/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier pardes antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes(voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d’infections etde toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réaliséen cas de diarrhées sévères.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration etavant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan(voir rubrique 5.2) et donc de l’augmentation du risque d'hématotoxici­tédans cette population. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 foisla LSN, voir rubrique 4.3.

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont étéfréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sontassociés à une diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plusrapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

En cas d’apparition d’un syndrome cholinergique aigu (défini par unediarrhée précoce et différents autres signes et symptômes tels quehypersudation, crampes abdominales, myosis et salivation), du sulfated’atropine (0,25 mg par voie sous cutanée) doit être administré en dehorsde ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant la perfusion d’irinotécanou juste après ; ils seraient liés à l’activité anticholinesté­rasiquede la molécule mère irinotécan. Ils devraient être plus fréquents auxfortes doses d’irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chezles patients présentant un syndrome cholinergique aigu et sévère,l'utili­sation du sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandéelors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonairessont peu fréquents durant le traitement avec l’irinotécan. La pathologiepul­monaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement depathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administrationde médicaments pneumotoxiques, d’une radiothérapie et l’administration defacteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risque, lasurvenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avantet pendant le traitement par irinotécan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient deveiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusionafin de déceler d'éventuels signes d’inflammation. En cas de survenued’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquerde la glace.

Sujets âgés

En raison de la fréquence plus élevée d’altération des fonctionsbiolo­giques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnesâgées, le choix de la posologie d’irinotécan doit être déterminé avecprécaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par irinotécan avant larésolution de l’occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients avec fonction rénale altérée

Des augmentations de la créatininémie et de l’azote uréique sanguin ontété observées. Des cas d’insuffisance rénale aiguë se sont produits. Cesévénements ont généralement été attribués à des complicationsd’in­fection ou à la déshydratation associée aux nausées, vomissements oudiarrhées. De rares cas de dysfonctionnement rénal dû au syndrome de lysetumorale ont également été rapportés.

Aucune autre étude dans cette population n’a été faite (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Radiothérapie

Les patients ayant reçu une radiothérapie pelvienne/abdo­minaleantérie­ure sont exposés à un risque plus élevé d’aplasie médullaire àla suite de l’administration d’irinotécan. Les médecins doivent se montrerprudents lors du traitement de patients ayant reçu une radiothérapie­antérieure étendue (notamment lorsque > 25 % de la moelle osseuse ontété irradiés et dans les six semaines précédant le début du traitement parl’irinotécan). Un ajustement de la posologie peut être justifié dans cettepopulation (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après untraitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant unemaladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladiecardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapi­ecytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez lespatients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesuresnécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex.,tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

Dans de rares cas, l’irinotécan a été associé à des événementsthrom­boemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thrombosearté­rielle) chez des patients présentant plusieurs facteurs de risque en plusde la tumeur sous-jacente.

Excipients

Sorbitol

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) nedoivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoirété diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Lesmédicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voieintraveineuse peuvent être mortels et doivent être contre-indiqués dans cettepopulation, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solutionalter­native.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pourchaque patient avant de prescrire ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Autres

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémieont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes dedéshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à unesepticémie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement etpendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante d’irinotécan avec un puissant inhibiteur(ex. kétoconazole) ou inducteur (ex. rifampicine, carbamazépine,phé­nobarbital, phénytoïne, millepertuis, apalutamide) du cytochrome P450 3A4(CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée(voir rubrique 4.5).

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 (Uridinediphosphate GlucuronosylTran­sférase 1A1)

Les patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1, tels que lespatients atteints du syndrome de Gilbert (par ex., homozygotes pour les variantsUGT1A1*28 ou *6) ont un risque accru de neutropénie sévère et de diarrhéeaprès un traitement par irinotécan. Ce risque s’accroît avecl’augmentation des doses d’irinotécan administrées. Bien qu’aucuneréduction précise de la dose initiale n’ait été établie, une dosed’irinotécan réduite à l’instauration du traitement doit être envisagéepour les patients ayant une activité réduite de l’UGT1A1, en particulier lespatients auxquels des doses > 180 mg/m² sont administrées ou les patientsfragiles. Il convient de tenir compte des recommandations cliniques applicablespour la posologie recommandée dans cette population de patients. Les dosessuivantes pourront être augmentées en fonction de la tolérance individuelledes patients au traitement. Le génotypage de l’UGT1A1 peut être utilisépour identifier les individus présentant un risque accru de neutropéniesévère et de diarrhée. L’utilité clinique du génotypage enpré-traitement est cependant incertaine dans la mesure où le polymorphismed’UG­T1A1 n’explique pas toutes les toxicités constatées avec le traitementpar irinotécan (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une interaction entre l’irinotécan et les agents bloquantsneuro­musculaires ne peut être exclue. Du fait de l’activitéanticho­linestérase de l’irinotécan, les effets bloquants neuromusculaires dusuxamethonium peuvent être prolongés et le blocage neuromusculaire desubstances actives non dépolarisantes peut être antagonisé.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façonsimultanée des médicaments connus pour inhiber (ex. kétoconazole) lemétabolisme de la substance active par le CYP3A4 :

Une étude a montré que la co‑administration de kétoconazole encomparaison avec l’irinotécan administré seul entraînait une diminution de87 % de l’AUC du métabolite oxydatif principal APC et une élévation de109 % de l’AUC du SN‑38.

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n = 5)dans laquelle 350 mg/m² d’irinotécan a été co administré avec 900 mg demillepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentration­splasmatiques du SN‑38, métabolite actif de l’irinotécan a été observée.Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN‑38. Le millepertuis nedoit donc pas être administré avec l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de 5‑fluorouraci­le/acide folinique dansle schéma d’association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques del’irinotécan.

Sulfate d'atazanavir : l’administration concomitante de sulfated’ataza­navir, inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1, est susceptibled’au­gmenter l’exposition systémique au SN‑38, métabolite actif del’irinotécan. Il est recommandé d’en tenir compte en casd’administration concomitante de ces médicaments.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. S’il estdécidé de traiter le patient par AVK, l’indice thérapeutique étroit de cesanticoagulants et la grande variabilité intra-individuelle de lacoagulabilité, auxquelles s’ajoute l’éventualité d’une interactionentre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposentd’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (rapport international­normalisé).

L’administration concomitante d’irinotécan avec un inducteur ducytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l’irinotécan etdoit être évitée (voir rubrique 4.4).

Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1: (par ex.rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou apalutamide).Plu­sieurs études ont montré que l’administration concomitante demédicaments anticonvulsivants inducteurs du CYP3A (par. ex. carbamazépine,phé­nobarbital, phénytoïne, apalutamide) entraînait une diminution del’exposition à l’irinotécan, au SN‑38 et au SN‑38 glucuronidé etréduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces médicamentsan­ticonvulsivan­ts se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des airessous la courbe (AUC) du SN‑38 et du SN‑38 glucuronidé. En plus del’induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l’augmentation de laglucuronidation et de l’excrétion biliaire peut jouer un rôle sur laréduction de l’exposition à l’irinotécan et à ses métabolites. Encoreavec phénytoïne : risque d’exacerbation des convulsions en raison de ladiminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par les substancescyto­toxiques.

Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque desyndrome lymphoprolifératif.

L’influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan,et vice versa, n’a pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations d’irinotécan étaient similaires chezles patients recevant irinotécan/5‑FU/AF seuls et en association avec lebévacizumab. Les concentrations de SN‑38 (métabolite actif del’irinotécan) ont été analysées chez un sous-groupe de patients (environ30 par bras de traitement). Les concentrations en SN‑38 étaient en moyenne33 % plus élevées chez les patients recevant irinotécan/5‑FU/AF enassociation avec bévacizumab comparé à ceux recevant irinotécan/5‑FU/AF­seul. En raison d’une forte variabilité inter patients et d’unéchantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation des taux deSN‑38 observée était due au bévacizumab. L’incidence d’effetsindési­rables de type diarrhées et leucocytopénie a été légèrement plusélevée. Un nombre plus élévé de réductions posologiques en irinotécan aété rapporté chez les patients recevant de l’irinotécan/5‑FU/AF enassociation avec le bévacizumab.

Les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une leucocytopénie ouune neutropénie avec le bévacizumab et irinotecan en association doivent avoirune modification de posologie d’irinotecan comme décrit dans larubrique 4.2.

Les résultats d’un essai consacré aux interactions médicamenteuses­n’ont pas montré d’effet significatif du bévacizumab sur lapharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actif, le SN‑38.Cependant, cela n’exclut pas la possibilité que leurs toxicités soientaccrues en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

Autre association

Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du5-fluorouracile)

Les effets indésirables de l’irinotécan, tels que la myélosuppressi­on,peuvent être exacerbés par d’autres agents antinéoplasiques ayant un profild’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de l’irinotécan chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Aussi, au vu des résultats des étudesmenées chez l’animal et du mécanisme d’action de l’irinotécan,l’i­rinotécan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que lasituation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l’irinotécan.Dans chaque cas, les bénéfices du traitement doivent être mis en balance avecle risque possible pour le fœtus (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser unecontraception efficace pendant le traitement, et ce jusqu’à 1 mois et3 mois respectivement après l’arrêt du traitement.

Chez les rats qui allaitent, l’irinotécan marqué au C14 a été détectédans le lait. Il n’existe pas de données relatives au passage del’irinotécan dans lait maternel humain. En conséquence, en raison du risquepotentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l’irinotécanest contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’irinotécan surla fertilité chez l’homme. Chez l’animal, des effets indésirables del’irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été mis en évidence(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou detroubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures suivantl’admi­nistration d’irinotécan et doivent éviter de conduire des véhiculesou d’utiliser des machines si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique concernentl’i­rinotécan. Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance del’irinotécan, et vice versa, n’a été mis en évidence. En associationavec le cétuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés, etétaient ceux attendus avec le cétuximab (comme une éruption acnéiforme chez88 % des patients). Pour les effets indésirables de l’irinotécan enassociation avec le cétuximab, se référer aussi au Résumé desCaractéristiques du Produit.

Pour avoir des informations sur les effets indésirables de l’associationavec le bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produitdu bévacizumab.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par lacapécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observésavec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : trèsfréquents, tous grades : thrombose / embolie ; fréquents, tous grades :réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ; fréquents,grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabinepour des informations complètes sur les effets indésirables de cemédicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez lespatients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et lebévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapieou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine enmonothérapie sont : fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose /embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus. Se référer auxRésumés des caractéristiques du produit de la capécitabine et dubévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables deces médicaments.

Les effets indésirables suivants, considérés comme possiblement ouprobablement liés à l’administration d’irinotécan, ont été rapportéschez 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapieet chez 145 patients traités par irinotécan en association avec le 5‑FU/AFtoutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Les effets indésirables dose limitants les plus fréquents (≥ 1/10)d'irinotécan sont une diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures aprèsl'adminis­tration) et des anomalies hématologiques notamment une neutropénie,une anémie et une thrombocytopénie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables ont été résumés dans le tableau suivant selon laconvention de fréquence MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre de sévéritédécro­issante.

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Infections et infestations

Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension oud’insuffisance cardio-vasculaire ont été observés chez des patientsatteints d’infection systémique grave.

Atteintes hématologiques

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénieétait réversible et non cumulative; le délai médian d’apparition du nadirétait de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie :

Une neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et a étésévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³) chez 22,6 % despatients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se sont compliqués d’uneneutropénie < 1 000 cellules/mm³ dont 7,6 % d’une neutropénie <500 cellules/mm³.

Une récupération totale était en général atteinte au 22e jour.

Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère a été rapportéechez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients(2,5 % des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chezenviron 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ont entraînédeux décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avecune hémoglobine < 8 g/dL et 0,9 % avec une hémoglobine <6,5 g/dL).

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellu­les/mm³) a été observée chez7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec desplaquettes ≤ 50 000/mm³, soit 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le22e jour.

En association :

Une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et a étésévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³) chez 9,8 % despatients.

Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se sont compliqués d’uneneutropénie < 1 000 cellules/mm³ dont 2,7 % d’une neutropénie <500 cellules/mm³.

Une récupération totale était en général atteinte dans les 7 à8 jours.

Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère a été rapportéechez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 %des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ2,1 % des patients (0,5 % des cycles) et ont entraîné un décès dansun cas.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avecune hémoglobine < 8 g/dL).

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellu­les/mm³) a été observée chez32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère(< 50 000 cellules/mm³³) n’a été observée.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes aété rapporté dans l’expérience clinique obtenue après la mise sur lemarché.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques d’intensité légère et peu fréquentes, et derares cas de réactions de type anaphylactiqu­e/anaphylactoïde ont étérapportés.

Affections du système nerveux

De très rares cas de troubles du langage transitoires associés auxperfusions d’irinotécan ont été rapportés après la mise sur lemarché.

Affections cardiaques

De rares cas d’hypertension pendant ou après la perfusion ont étérapportés.

Affections respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonairessont peu fréquents au cours du traitement par l’irinotécan. Des effetsprécoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Diarrhée tardive

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l’administrati­on)constitue une toxicité dose-limitante de l’irinotécan.

En monothérapie :

Une diarrhée sévère a été observée chez 20 % des patients qui ontsuivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhéesévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médiand’apparition de la première selle liquide était de 5 jours après laperfusion d’irinotécan.

En association :

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1 % des patients qui ontsuivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhéesévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un casavec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements

En monothérapie :

Des nausées et vomissements sévères ont été observés chez environ 10 %des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

En association :

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères a étéobservée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Déshydratation

Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhéeet/ou des vomissements ont été rapportés.

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’insuffisance­cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté desépisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à desvomissements.

Autres affections gastro-intestinales

Une constipation relative à l’irinotécan et/ou au lopéramide a étéobservée :

· en monothérapie : chez moins de 10 % des patients.

· en association : chez 3,4 % des patients.

De rares cas d’occlusion intestinale, d’iléus ou d’hémorragiegastro-intestinale et de rares cas de colites, incluant des typhlites, descolites ischémiques et ulcéreuses ont été rapportés. De rares cas deperforations intestinales ont été rapportés. D’autres effets peu sévèresincluant anorexie, douleurs abdominales et mucosite ont été égalementobservés.

De rares cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique liés autraitement par irinotécan ont été observés.

Affections hépatobiliaires

Des cas de stéatose hépatique et de stéatohépatite ont été signalésdans le cadre de la pharmacovigilance (les fréquences ne peuvent êtreestimées sur la base des données disponibles).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

L’alopécie est très fréquente et réversible. Des réactions cutanéesd’intensité légère ont été rapportées peu fréquemment.

Affections musculo‑squelet­tiques

Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes etparesthésies ont été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site de perfusion

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère transitoire a été observé chez9 % des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patientstraités par association. Les principaux symptômes étaient définis par unediarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que douleur abdominale,con­jonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons,malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivati­onsurvenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion d’irinotécan.Ces symptômes disparaissent après administration d’atropine (voirrubrique 4.4).

L’asthénie a été sévère chez moins de 10 % des patients traités parmonothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association.L’im­putabilité à l’irinotécan n’est pas clairement établie. Unefièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère estsurvenue chez 12 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % despatients traités par association.

Des réactions légères au site de perfusion ont été rapportées peufréquemment.

Investigations

Examens biologiques

En monothérapie, une augmentation transitoire légère à modérée des tauxsériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de labilirubine a été observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % despatients, en l’absence de métastases hépatiques évolutives.

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques decréatinine a été observée chez 7,3 % des patients.

En association, une élévation sérique transitoire (grades 1 et 2) del’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine a étéobservée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, enl’absence de métastases hépatiques évolutives. Des grades 3 transitoiresont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivemen­t.Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l’amylase et/ou de la lipase aété rapportée.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liées àune diarrhée et à des vomissements ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont étérapportés. Les effets indésirables les plus significatifs rapportés étaientune neutropénie sévère et une diarrhée sévère.

Il n’existe aucun antidote connu à l’irinotécan. Un traitementsym­ptomatique de soutien intensif doit être mis en place pour prévenir ladéshydratation causée par la diarrhée et pour traiter les éventuellescom­plications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, inhibiteursto­poisomerase 1 (TOP1), code ATC : L01CE02.

L’irinotécan est un dérivé hémisynthétique de la camptothécine. Ils’agit d’un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del’ADN topoisomérase I. Il est métabolisé par la carboxylestérase dans laplupart des tissus en SN‑38, qui s’est révélé plus actif quel'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique surplusieurs lignées de cellules tumorales murines et humaines. L’inhibition del’ADN topisomérase I par l’irinotécan ou le SN‑38 induit des lésionssimple brin de l’ADN qui bloquent la fourche de réplication de l’ADN et quisont responsables de l’activité cytotoxique. Cette activité cytotoxique estfonction du temps et elle est spécifique de la phase S.

In vitro, l’irinotécan et le SN‑38 ne sont pas significative­mentreconnus par la P‑glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques surdes lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à lavinblastine.

De plus, l’irinotécan possède un large spectre d’activité antitumoralein vivo sur des modèles tumoraux murins (adénocarcinome du canal pancréatiqueP03, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51), etsur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co‑4, adénocarcinome­mammaire Mx‑1, adénocarcinomes gastriques ST‑15 et SC‑16).L’irinotécan est également actif sur des tumeurs exprimant laP‑glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à ladoxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l’irinotécan non lié à sonactivité antitumorale, est l’inhibition de l’acétylcholi­nestérase.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l’acide folinique et le 5‑fluorouracile

Une étude de phase III a été menée chez 385 patients atteints de cancercolorectal métastatique non préalablement traités et recevant soit un schémad’adminis­tration toutes les 2 semaines (voir rubrique 4.2), soit un schémad’adminis­tration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour1, l’administration d’irinotécan à 180 mg/m² une fois toutes les2 semaines est suivie d’une perfusion d’acide folinique (200 mg/m² enperfusion intraveineuse de 2 heures) et de 5‑fluorouracile (400 mg/m² enbolus intraveineux suivi par 600 mg/m² en perfusion intraveineuse de22 heures). Au jour 2, l’acide folinique et le 5‑fluorouracile sontadministrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schémahebdomadaire, l’administration d’irinotécan à 80 mg/m² est suivied’une perfusion d’acide folinique (500 mg/m² en perfusion intraveineuse de2 heures) puis de 5‑fluorouracile (2 300 mg/m² en perfusion intraveineusede 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l’étude de traitement en association avec les deux schémas décritsci‑dessus, l’efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez198 patients traités.

Dans le schéma hebdomadaire, l’incidence des diarrhées sévères étaitde 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec5‑FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5‑FU/AF seul.L’incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles <500 cellules/mm³) était de 5,8 % chez les patients traités par irinotécanen association avec 5‑FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par5‑FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive de l’indice deperformance était significativement plus long dans le groupe irinotécan enassociation que dans le groupe 5‑FU/AF seul (p = 0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cette étude de phase III àl’aide du questionnaire EORTC QLQ‑C30. Le délai jusqu’à ladétérioration définitive a été constamment plus long dans les groupesirinotécan. L’évolution du score global de Qualité de vie a étélégèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association, bien que nonsignificative, montrant que l’irinotécan en association est efficace sansaffecter la qualité de vie.

En association avec le bévacizumab

Une étude de phase III randomisée en double aveugle, activement contrôlé,a évalué le bévacizumab en association avec irinotécan/5‑FU/AF commetraitement de première ligne pour le carcinome métastatique du côlon ou durectum (étude AVF2107g). L’addition du bévacizumab à l’associationi­rinotécan/5‑FU/AF a résulté en une augmentation statistiquemen­tsignificative de la survie globale. Le bénéfice clinique, tel que mesuré parla survie globale, a été observé dans tous les sous‑groupes de patientsprédéfinis, incluant ceux définis par l'âge, le sexe, l'indice deperformance, la localisation de la tumeur primaire, le nombre d’organesimpliqués et la durée de la maladie métastatique. Se référer au Résumédes Caractéristiques du Produit du bévacizumab.

Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont résumés dans letableau suivant :

En association avec le cétuximab

EMR 62 202‑013 : cette étude randomisée, menée chez des patientsatteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitementpréalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association ducétuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5‑fluorouraci­le/acidefolini­que (5‑FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie enmonothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pourlesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64 % présentaient destumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant :

En association avec la capécitabine

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de1 000 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association àl'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association detraitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement depremière ligne par la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et detroisième ligne par l'association de la capécitabine (1 000 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Letraitement en association se composait d'un traitement de première ligne par lacapécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé àl'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par lacapécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à des intervalles de 3 semaines. En traitement de premièreligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention detraiter était de 5,8 mois (IC 95 % : 5,1–6,2 mois) pour la capécitabineen monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % : 7,0–8,3 mois) pour XELIRI (p =0,0002).

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportentl'u­tilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m²pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l'irinotécan et aubévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique.

115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associéeà l'irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deuxfois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période sans traitement de7 jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Un total de 118 patients aété randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée àl'oxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1 000 mg/m² deux fois parjour pendant 2 semaines suivies d'une période sans traitement de 7 jours),oxali­platine (130 mg/m² en perfusion de 2 heures au jour 1 toutes les3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes lejour 1 toutes les 3 semaines).

La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention detraiter était de 80 % (XELIRI plus bévacizumab) versus 74 % (XELOX plusbévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle)était de 45 % (XELOX plus bévacizumab) versus 47 % (XELIRI plusbévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par 5‑FU et traités toutes les 3 semaines.L'ef­ficacité antitumorale de l’irinotécan a été évaluée chez765 patients en progression documentée sous 5‑FU à l'entrée dansl'essai.

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médianjusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, à la dosede 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, pendant 4 semainescon­sécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médianjusqu'à progression était de 17 semaines et la survie médiane était de10 mois.

Un profil de sécurité similaire à celui du schéma toutes les 3 semainesa été observé avec le schéma hebdomadaire chez les 193 patients ayantdébuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparitionde la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d'une chimiothérapie à based'irinotécan

L’efficacité du cétuximab en association avec l'irinotécan a étéétudiée dans deux études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'uncancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'untraitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performancede Karnofsky d'au moins 60 %, mais dont la majorité avait un indice deperformance de Karnofsky ≥ 80 %, ont reçu l'association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l'association ducétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab enmonothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'associationchez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant.

L’efficacité de l’association du cétuximab et de l’irinotécan étaitsupérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effetsur la durée de survie globale n’a été démontré (Hazard ratio 0,91 ; p= 0,48).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l’irinotécan et duSN‑38 était d’environ 65 % et 95 %, respectivement.

L’équilibre de masse et les études de métabolisme avec du médicamentmarqué C14 ont montré que plus de 50 % de la dose d’irinotécanad­ministrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose :

· l’hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actifSN‑38. Le SN‑38 étant principalement éliminé par glucuronidation, puispar excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d’irinotécan).Le SN‑38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin.

· Les oxydations dépendantes des enzymes du cytochrome P450 3A aboutissantà l’ouverture extérieure du noyau pipéridine avec formation d’APC(dérivé de l’acide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé de l’amineprimaire) (voir rubrique 4.5).

L’irinotécan inchangé est l’entité principale retrouvée dans leplasma, suivie par l’APC, le SN‑38 glucuroconjugué et le SN‑38. Seul leSN‑38 possède une activité cytotoxique significative.

Au cours d’une étude de phase I chez 60 patients traités par perfusionintra­veineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les3 semaines, l’irinotécan a montré un profil d’élimination biphasique outriphasique. La clairance plasmatique moyenne était de 15 L/h/m² et le volumede distribution à l’état d’équilibre (Vss) était de 157 L/m². Lademi‑vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasiqueétait de 12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et lademi‑vie terminale de 14,2 heures. Le SN‑38 a montré un profild’élimination biphasique avec une demi‑vie d’élimination terminalemoyenne de 13,8 heures. A la fin de la perfusion à la dose recommandée de350 mg/m², les moyennes des concentrations des pics plasmatiques del’irinotécan et du SN‑38 ont été de 7,7 µg/mL et 56 ng/mL,respec­tivement, et les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe (AUC) ontété de 34 µg·h/mL et de 451 ng·h/mL, respectivement. Une largevariabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques estgénéralement observée avec le SN‑38.

Une étude pharmacocinétique de population de l’irinotécan a étéréalisée chez 148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique,tra­ités avec des doses et des schémas thérapeutiques différents au coursd’essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec unmodèle à trois compartiments étaient similaires à ceux observés dans lesétudes de phase I. Toutes les études ont montré que l’exposition àl’irinotécan et au SN‑38 augmente proportionnellement avec la dosed’irinotécan administrée ; leur pharmacocinétique étant indépendante dunombre de cycles antérieurs et du schéma d’administration.

L’intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (ex.neutropénie et diarrhée) est liée à l’exposition (AUC) à la moléculemère et au métabolite SN‑38. Des corrélations significatives ont étéobservées entre l’apparition de la toxicité hématologique (diminution dutaux de globales blancs et de polynucléaires neutrophiles au nadir) oul’intensité de la diarrhée et les valeurs de l’AUC de l’irinotécan etdu métabolite SN‑38 en monothérapie.

La clairance d’irinotécan est diminuée d’environ 40 % chez lespatients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chezces patients, une dose de 200 mg/m² d’irinotécan entraîne une expositionplas­matique à la substance active comparable à celle observée avec une dosede 350 mg/m² chez des patients cancéreux ayant des paramètres hépatiquesnormaux.

L’UDP glucuronosyltran­sférase 1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del’irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38 G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables selon les individus. Les variants génétiques les mieuxcaractérisés d’UGT1A1 sont UGT1A1*28 et UGT1A1*6. Ces variants et d’autresdéficits congénitaux de l’expression d’UGT1A1 (comme les syndromes deGilbert et Crigler-Najjar) sont associés à une activité réduite de cetteenzyme. Les patients ayant une activité réduite de l’UGT1A1 (par exemple,homozygotes pour les variants UGT1A1*28 ou *6) présentent un risque accrud’effets indésirables graves tels que la neutropénie et la diarrhée aprèsl’adminis­tration d’irinotécan, lié à l’accumulation de SN-38. Selonles données issues de plusieurs méta-analyses, le risque est plus élevé pourles patients recevant des doses d’irinotécan supérieures à 180 mg/m²(voir rubrique 4.4).

Pour identifier les patients présentant un risque accru de neutropéniesévère ou de diarrhée, le génotypage UGT1A1 peut être utilisé. Lecaractère homozygote UGT1A1*28 se produit à une fréquence de 8 à 20 % dansla population européenne, africaine, proche-orientale et latino-américaine. Levariant *6 est quasiment absent dans ces populations. Dans la populationd’Asie de l’Est, la fréquence de <em>28/</em>28 est d’environ1 à 4 %, elle est de 3 à 8 % pour <em>6/</em>28 et de 2 à6 % pour <em>6/</em>6. Dans la population d’Asie Centrale et duSud, la fréquence de <em>28/</em>28 est d’environ 17 %, de 4 %pour <em>6/</em>28 et de 0,2 % pour <em>6/</em>6.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’irinotécan et le SN‑38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO, ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de cessubstances n’a été mis en évidence dans le test d’Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m² (ce qui est moins de la moitié de la dose recommandéechez l’homme), aucune tumeur imputable au traitement n’a été rapportée91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou à dose répétée avecl’irinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Lesprincipaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmeshémato­poïétique et lymphatique. Chez le chien, une diarrhée tardiveassociée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinalea été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. Lasévérité de ces effets était dose dépendante et réversible.

Reproduction

L’irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin àdes doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l’homme.Chez le rat, les petits, nés d'animaux traités, ayant des anomalies externesont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été relevé chezles petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution dupoids du placenta ainsi qu’une diminution de la viabilité fœtale et uneaugmentation des anomalies de comportement de la progéniture ontété notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E420)

Acide lactique

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH 3,5)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Médicament dilué (solution pour perfusion)

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou unesolution de glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique en coursd’utilisation a été démontrée jusqu’à 6 heures à températureambiante (environ 25 °C) et éclairage ambiant ou pendant 48 heures en cas deconservation au réfrigérateur (environ 2 °C – 8 °C).

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisationrelèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalementpas dépasser 6 heures à température ambiante ou 24 heures si latempérature est comprise entre 2 °C et 8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

IRINOTECAN MEDAC 40 mg :

Flacon en verre brun de 2 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutylerevêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de unflacon.

IRINOTECAN MEDAC 100 mg :

Flacon en verre brun de 5 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutylerevêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de unflacon.

IRINOTECAN MEDAC 300 mg :

Flacon en verre brun de 15 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutylerevêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de unflacon.

IRINOTECAN MEDAC 500 mg :

Flacon en verre brun de 25 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutylerevêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de unflacon.

IRINOTECAN MEDAC 1000 mg :

Flacon en verre brun de 50 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutylerevêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de unflacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme avec les autres agents antinéoplasiques, IRINOTECAN MEDAC doit êtrepréparé et manipulé avec précaution.

Le port de lunettes, d'un masque et de gants de protection estobligatoire.

En cas de contact de la peau avec IRINOTECAN MEDAC, solution à diluer pourperfusion ou de la solution reconstituée pour perfusion, laver immédiatementet soigneusement avec de l’eau et du savon. En cas de contact des muqueusesavec IRINOTECAN MEDAC solution à diluer pour perfusion ou de la solutionrecon­stituée pour perfusion, laver immédiatement avec de l’eau.

Préparation de la perfusion intraveineuse

Comme tous les autres médicaments injectables, la solution pour perfusionIRINOTECAN MEDAC doit être préparée en conditions aseptiques (voirrubrique 6.3).

En présence d’un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée,le produit doit être éliminé conformément aux procédures habituellesd’é­limination des agents cytotoxiques.

A l’aide d’une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantitévoulue de la solution à diluer pour perfusion IRINOTECAN MEDAC, en veillant àrespecter les conditions d'asepsie, et l’injecter dans une poche ou un flaconde perfusion de 250 mL contenant soit une solution de chlorure de sodium à0,9 %, soit une solution de glucose à 5 %. Mélanger ensuite soigneusement lasolution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

A usage unique exclusivement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 575 636 9 1 : flacon (verre brun) de 2 mL. Boîte de 1.

· 34009 575 637 5 2 : flacon (verre brun) de 5 mL. Boîte de 1.

· 34009 575 638 1 3 : flacon (verre brun) de 15 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 339 9 8 : flacon (verre brun) de 25 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 340 0 1 : flacon (verre brun) de 50 mL. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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