ISOPTINE L.P. 240 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ISOPTINE L.P. 240 mg, comprimé pelliculé sécable à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate devérapamil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...240,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : sodium 37,1 mg par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Traitement de l'angor stable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle :

1 comprimé à 240 mg le matin ; si nécessaire, ajouter 1/2 comprimé lematin ou le soir.

Traitement de l'angor stable :

1 à 2 comprimés par jour (soit 240 à 480 mg/j).

Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie sera de 1/2 à1 comprimé par jour.

Le vérapamil doit être utilisé avec précaution et sous surveillanceétroite chez les patients ayant une altération de la fonction rénale (voirrubrique 4.4).

Chez les patients insuffisants hépatiques, la métabolisation du médicamentest plus ou moins retardée selon la sévérité de l’insuffisance hépatique,ce qui potentialise ou prolonge l’effet du chlorhydrate de vérapamil. Parconséquent, la posologie doit être adaptée avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique et la posologie initiale sera diminuée(voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris sans être sucés ou mâchés, avec unequantité suffisante de liquide, de préférence pendant ou juste aprèsle repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· hypersensibilité au chlorhydrate de vérapamil ou à un desexcipients.

· blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et du 3ème degré nonappareillés.

· choc cardiogénique.

· insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection réduite,inférieure à 35% et/ou une pression capillaire pulmonaire supérieure à20 mmHg (excepté si elle est secondaire à une tachycardie supraventricu­lairenécessitant un traitement par le vérapamil).

· hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mm Hg).

· dysfonctions sinusales.

· fibrillation/flut­ter auriculaire en présence d’une voie de conductionsup­plémentaire (par exemple associé à un syndrome de Wolff-Parkinson-White).Ces patients ont un risque de développer une tachyarythmie ventriculaire­incluant une fibrillation ventriculaire en cas d’administration dechlorhydrate de vérapamil.

· enfant, en l’absence de travaux cliniques effectués sur cettecatégorie de sujets.

· en association avec le dantrolène (perfusion), le millepertuis, lepimozide, et l’ivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infarctus du myocarde aigu

Utiliser ce médicament avec précaution en cas d’infarctus du myocardeaigu avec complications (bradycardie, hypotension marquée ou insuffisanceven­triculaire gauche).

Insuffisance cardiaque

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque avec une fractiond’éjection supérieure à 35%, celle-ci doit être contrôlée avant decommencer le traitement par vérapamil et doit être traitée de manièreadéquate tout au long du traitement. Dans le cas où un digitalique estprescrit, il est nécessaire :

· de surveiller étroitement la conduction auriculo-ventriculaire (effetsadditifs).

· de contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie(car le vérapamil peut augmenter de façon importante les concentration­splasmatiques de digoxine).

Troubles de la conduction/Bloc auriculo-ventriculaire du 1erdegré/Brady­cardie/Asysto­le

Le chlorhydrate de vérapamil déprime les nœuds auriculo-ventriculaires etsinusaux et prolonge le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Utiliser cemédicament avec précaution car l’apparition d’un blocauriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré (contre-indication) ouunifasciculaire, d’un bloc de branche bifasciculaire ou trifasciculai­renécessite l’arrêt des doses suivantes ou l'arrêt du chlorhydrate devérapamil et l'instauration d'un traitement approprié, si nécessaire.

Le chlorhydrate de vérapamil déprime les nœuds auriculo-ventriculaires etsinusaux et peut rarement entraîner un bloc auriculo-ventriculaire du deuxièmeou troisième degré, une bradycardie, et, dans les cas extrêmes, uneasystolie. Ces troubles sont plus susceptibles de survenir chez les patientsprésentant une maladie du sinus (maladie du sinus auriculoventri­culaire), quiest plus fréquente chez les patients âgés.

Une asystolie chez les patients qui n’ont pas de maladie du sinus estgénéralement de courte durée (quelques secondes ou moins), avec un retourspontané à un rythme nodal auriculo-ventriculaire ou sinusal normal. Si celane se produit pas rapidement, un traitement approprié doit être instauréimmédi­atement (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Le vérapamil doit être utilisé avec précaution chez des patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère. La métabolisation est dans ce casconsidérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est trèsallongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par unfacteur 5.

Sujets âgés

Le volume de distribution et la clairance totale sont fortement diminués ;par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plus élevée chez cessujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologie et ne l'augmenterque progressivement.

Atteinte hépatique

Des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergi­que,accompagné­es ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre,ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen ont étérarement rapportées chez les patients recevant du vérapamil. Si de telssymptômes apparaissent, il est recommandé de procéder à un dosage desenzymes hépatiques.

En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en casd'ictère, le traitement doit être interrompu de manière définitive.

Pathologies neuromusculaires

Le vérapamil doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une pathologie affectant la transmission neuromusculai­re(myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton) ou une dystrophie musculaire deDuchenne avancée.

Atteinte rénale

Le vérapamil doit être utilisé avec précaution et sous surveillanceétroite chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. Levérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée avec les bêta-bloquants, lacolchicine, l’esmolol, l’amiodarone (avec le vérapamil injectable), laquinidine, le fingolimod, la fidaxomicine, l’ibrutinib, l’olaparib (voirrubrique 4.5).

Médicaments antiarythmiques / Bêta-bloquants

Potentialisation réciproque des effets cardio-vasculaires (blocauriculo-ventriculaire de grade supérieur, diminution de la fréquencecardiaque de grade supérieur, apparition d'insuffisance cardiaque etpotentialisation de l’hypotension). Une bradycardie asymptomatiqu­e(36 battemen­ts/minute) avec un stimulateur cardiaque instable a étéobservée chez un patient recevant de façon concomitante du timolol (unbêta-bloquant) en gouttes oculaires et le chlorhydrate de vérapamil parvoie orale.

Digoxine

Réduire la posologie de digoxine en cas d’administration concomitante avecle vérapamil (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductases (« statines ») : voirrubrique 4.5.

Excipient

Ce médicament contient 37,1 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à1,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 gde sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments anti-arythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent trèsdélicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle del’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes(amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, saufcas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirablescar­diaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l’ECG.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, de ladigoxine, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques…etc.

+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV.

L'association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est doncpotentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association­nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Millepertuis

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de pertede son effet thérapeutique.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de seseffets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolismehé­patique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants deces molécules.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades depointes.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

· dans l’indication traitement de l’insuffisance cardiaque (concerne lebisoprolol, le carvédilol, le métoprolol et nébivolol) : effet inotropenégatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles del'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conductionsino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

· dans les autres indications : troubles de l’automatisme (bradycardieex­cessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire etauriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doitse faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez lesujet âgé ou en début de traitement.

+ Esmolol, en cas d’altération de la fonction ventriculaire gau­che

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

+ Colchicine

Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, paraugmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil.

+ Amiodarone

Avec le vérapamil injectable, risque de bradycardie ou de blocauriculo-ventriculaire. Si l’association ne peut être évitée, surveillancecli­nique et ECG continu.

+ Quinidine

Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil,avec hypotension et bradycardie sévères. Diminution de la clairance de laquinidine administrée par voie orale d’environ 35%. Risque d’hypotension.Un œdème pulmonaire peut survenir chez les patients avec une cardiomyopathi­ehypertrophique obstructive.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Surveillance clinique et ECG continu pendant 24 heures suivant lapremière dose.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.

+ Ibrutinib

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib pardiminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil. SI l’associationne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dosed’ibrutinib à 140 mg par jour pendant la durée de l’association.

+ Olaparib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’olaparib par le vérapamil.Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à200 mg deux fois par jour.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, fosphenytoine,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Carbamazépine (voir aussi anticonvulsivants inducteurs enzymatiques)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage (inhibition de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant). Utiliser des doses plus faiblesd’hypocho­lestérolémian­t. Si l’objectif thérapeutique n’est pasatteint, utiliser une autre statine non concernée par ce typed’interaction.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type derhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant). Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j desimvastatine ou utiliser une autre statine non concernée par ce typed’interaction.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone (diminution deson métabolisme hépatique) avec augmentation de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone sinécessaire.

+ Ciclosporine

Augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine (diminution deson métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathies.

Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de lafonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et aprèsson arrêt.

+ Evérolimus

Augmentation des concentrations sanguines de l’évérolimus par diminutionde son métabolisme hépatique par le vérapamil. Dosage des concentration­ssanguines de l’immunosuppres­seur, contrôle de la fonction rénale etadaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Sirolimus

Augmentation des concentrations sanguines du sirolimus (diminution de sonmétabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguinesde l’immunosuppres­seur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de laposologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus (diminution de sonmétabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguinesde l’immunosuppres­seur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de laposologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Esmolol, si la fonction ventriculaire gauche est normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes : amiodarone,ami­sulpride, arsénieux, bépridil, chloroquine, chlorpromazine, citalopram,cocaïne, crizotinib, cyamémazine, disopyramide, dompéridone, dronédarone,dro­péridol, érythromycine IV, escitalopram, flupentixol, fluphenazine,ha­lofantrine, halopéridol, hydroquinidine, hydroxychloroquine, hydroxyzine,lé­vomépromazine, luméfantrine, méquitazine, méthadone, moxifloxacine,pen­tamidine, pimozide, pipamperone, pipéraquine, pipotiazine, quinidine,ser­tindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, tiapride, toremifene, vandétanib,vin­camine IV, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de sonmétabolisme hépatique avec majoration de la sédation).

Surveillance clinique et réduction de la posologie du midazolam pendant letraitement par le vérapamil.

+ Digoxine

Bradycardie excessive et bloc auriculo-ventriculaire, par majoration deseffets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution del'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digoxinémie ;s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitementpar le vérapamil et après son arrêt.

+ Amiodarone

Avec le vérapamil, par voie orale, risque de bradycardie ou de blocauriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillancecli­nique et ECG.

+ Dabigatran

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran avec majoration durisque de saignement.

Dans l’indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptationde la posologie du dabigatran à 150 mg/j en une prise, voire 75 mg/j en casd’insuffisance rénale modérée.

Dans l’indication fibrillation auriculaire : surveillance clinique etadaptation de la posologie du dabigatran à 2200 mg/j en deux prises.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lesujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations dedronédarone par diminution de son métabolisme par le vérapamil. Débuter letraitement par le vérapamil aux posologies minimales recommandées, et ajusterles doses en fonction de l’ECG.

+ Erythromycine

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’érythromyci­ne.Surveillan­ce clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l’érythromycine, et aprèsson arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.Sur­veillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, lecas échéant.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationde la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l’inhibiteuren­zymatique et après son arrêt, le cas échéant.

+ Afatinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation deson absorption par le vérapamil. Il est recommandé d’administrer levérapamil le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant depréférence à un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à laprise d’afatinib.

+ Idélalisib

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,à type d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé.Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’antagoniste calciquependant le traitement par l’idélalisib et après son arrêt.

+ Naloxegol

Augmentation des concentrations plasmatiques de naloxegol par augmentation deson absorption par le vérapamil. Surveillance clinique pendantl’asso­ciation.

+ Nindétanib

Augmentation des concentrations plasmatiques du nindétanib par augmentationde son absorption par le vérapamil. Surveillance clinique pendantl’asso­ciation.

+ Ténofovir alafénamide

Augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide paraugmentation de son absorption. En cas de co-administration avec le vérapamil,la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour.

+ Tovaptan

Augmentation des concentrations de tolvaptan, avec risque de majorationimpor­tante des effets indésirables notamment diurèse importante,déshy­dratation, insuffisance rénale aiguë. Réduire la posologie de tolvaptande moitié.

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,sido­losine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants (doxazocine, prazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Pamplemousse (jus et fruit)

Augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, avec risque desurvenue d’effets indésirables.

+ Doxorubicine

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation deses concentrations plasmatiques.

+ Ticagrelor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor pardiminution de son métabolisme hépatique.

+ Antihypertenseurs centraux

Troubles de l’automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculairepar addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets)

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (dérivésnitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, antidépresseur­simipraminiqu­es, neuroleptiques, phéntothiaziniques, agonistes dopaminergiques,la lévodopa etc.)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Metformine

La co-administration de vérapamil avec de la metformine peut réduirel'efficacité de la metformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer unéventuel effet malformatif ou fœtotoxique du vérapamil lorsqu'il estadministré pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser le vérapamil pendant les premier et deuxième trimestres de lagrossesse.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamilau cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effetfœtotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation duvérapamil ne doit être envisagée au cours du troisième trimestre de lagrossesse que si nécessaire.

Les concentrations de vérapamil dans le lait sont faibles : elles exposentl'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour.

Les quelques cas décrits après un traitement par voie orale n'ont pasrapporté d'effets indésirables chez l'enfant. Par ailleurs, les concentration­splasmatiques dans le sang de l’enfant ne sont pratiquement pasdétectables.

En conséquence, en cas d’indication spécifique du vérapamil chez lamère, l’allaitement est possible avec une surveillance clinique régulièrede l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de son effet antihypertenseur et selon la réponse individuelle, lechlorhydrate de vérapamil peut avoir un effet sur les capacités à réagir aupoint de diminuer l’aptitude à conduire des véhicules, à utiliser desmachines ou à travailler dans des conditions risquées. Cet effet se produitd’autant plus en début de traitement, lors d’une augmentation de dose, lorsd’un changement de médicament pour du vérapamil et en cas d’absorptiond’al­cool. Le vérapamil peut augmenter les taux sanguins d’alcool etdiminuer son élimination. Par conséquent, les effets de l’alcool sontintensifiés.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées avec levérapamil lors d’essais cliniques, lors de la surveillance aprèscommerci­alisation ou lors d’essai cliniques de phase IV et sont listés parclasse d’organes. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent(≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ;inconnue (ne peut pas être estimée d’après les données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient :céphalées, sensations vertigineuses, troubles gastro-intestinaux (nausées,consti­pation et douleurs abdominales) ainsi que bradycardie, tachycardie,pal­pitations, hypotension, flushs, œdème périphérique et fatigue.

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le vérapamilet lors de la surveillance après commercialisation

1Il y a eu un seul cas de paralysie (tétraparésie) rapporté aprèscommerci­alisation, lors d’une utilisation simultanée de vérapamil et decolchicine. Elle peut avoir été causée par la colchicine passant la barrièrehémato-encéphalique en raison de l’inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par levérapamil (voir rubrique 4.5)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, des troubles conductifs graves ont été rapportés :bloc auriculo-ventriculaire de haut degré, arrêt sinusal voire choccardiogénique ainsi que des hypotensions sévères et des convulsions. Ontaussi été rapportées des hyperglycémies, un syndrome de détresserespi­ratoire aiguë et une acidose métabolique. Dans certains cas,l’évolution a été fatale.

L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse).

Les troubles conductifs peuvent bénéficier d'un entraînementé­lectrosystoli­que ; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisésen cas de choc cardiogénique. Une asystolie peut être prise en charge par lesmesures habituelles incluant l’utilisation d’une stimulation adrénergique(par exemple, le chlorhydrate d’isoprotérénol), d’autres agentsvasopresseurs ou une réanimation cardio-respiratoire.

Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

En raison d’une possible absorption retardée du produit à libérationpro­longée, les patients doivent être surveillés pendant une périodesuffisante en fonction des symptômes cliniques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur calcique sélectif à effetscardiaques directs, code ATC : C08DA01.

Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'ildiminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, auxconcentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, lesmouvements des autres ions.

· dépression de l'activité du nœud sinusal.

· ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodesréfrac­taires au niveau du nœud auriculo-ventriculaire proportionnels auxconcentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype desantiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythmeimpliquant la jonction auriculo-ventriculaire.

· le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodesréfrac­taires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, desvoies accessoires.

· le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotropenégatif).

· le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction desfibres musculaires lisses artérielles. L'abaissement des résistances s'observedans tous les territoires et entraîne une baisse de la pressionartérielle.

· La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de lacontractilité, la diminution de la post-charge concourent à une diminution dutravail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par lemyocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débitcoronaire sans effet de vol.

· le débit sanguin rénal est augmenté.

· chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique estcontrebalancé par la diminution de la post-charge et par la mise en jeuréflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution del'index cardiaque.

· Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, unedétérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise debêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique constitué del’énantiomère-R et de l’énantiomère-S en proportions égales. Lamétabolisation du vérapamil est importante. Le norvérapamil est un des12 métabolites identifiés dans les urines, il a une activité pharmacologiqu­eéquivalente à 10 à 20% de celle du vérapamil et représente 6% dumédicament éliminé.

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de norvérapamil etde vérapamil sont similaires. L’état d’équilibre après administration­réitérée en une prise est atteint après trois à quatre jours.

Plus de 90% du vérapamil est rapidement absorbé à partir de l’intestingrêle après administration orale. La disponibilité systémique moyenne ducomposé inchangé après une dose unique de vérapamil à libérationimmédiate est de 22% et celle de vérapamil à libération prolongée estd’environ 33%, en raison d'un métabolisme de premier passage hépatique. Labiodisponibilité est environ deux fois plus élevée avec une administration­répétée. Les concentrations plasmatiques maximales de vérapamil sontatteintes une à deux heures après l'administration de la forme à libérationimmé­diate, et quatre à cinq heures après l'administration de la forme àlibération prolongée. Le pic de concentration plasmatique de norvérapamil estatteint environ en une heure et en cinq heures, respectivement aprèsl'adminis­tration de la forme à libération immédiate ou de la forme àlibération prolongée. La présence de nourriture n'a pas d'effet sur labiodisponibilité du vérapamil.

Le vérapamil est largement distribué dans les tissus. Le volume dedistribution est compris entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains. Laliaison du vérapamil aux protéines plasmatiques est de 90%.

La métabolisation du vérapamil est importante. In vitro, les étudesconcernant le métabolisme indiquent que le vérapamil est métabolisé par lescytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Chez l’homme sain,le chlorhydrate de vérapamil administré oralement subit une importanteméta­bolisation dans le foie, avec 12 métabolites identifiés, la plupartseulement à l’état de traces. Les principaux métabolites identifiés sontdivers dérivés du vérapamil N et O désalkylés. Parmi ces métabolites,seul le norvérapamil a un effet pharmacologique visible (environ 20% de celuidu composé parent) qui a été observé dans une étude chez le chien.

Après perfusion intraveineuse, le vérapamil est éliminé de façonbi-exponentielle, avec une phase de distribution rapide précoce (demi-vied’environ 4 minutes) et une phase d’élimination terminale plus lente(demi-vie de 2 à 5 heures). Après administration orale, la demi-vied’élimination est de 3 à 7 heures. Environ 50% de la dose administrée estéliminée par le rein en 24 heures, 70% en 5 jours. Jusqu’à 16% de la doseest éliminée dans les fèces. Environ 3 à 4% de la dose éliminée par voierénale l’est sous forme inchangée. La clairance totale du vérapamil estpresque aussi élevée que le débit sanguin hépatique, environ 1 l/h/kg(intervalle : 0,7 à 1,3 l/h/kg).

Population pédiatrique

Il y existe peu d’information concernant la pharmacocinétique dans lapopulation pédiatrique. Après administration intraveineuse, la demi-viemoyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30l/halors qu’elle est d’environ 70l/h chez un adulte de 70kg. Les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre après administration orale semblentêtre un peu plus faibles dans la population pédiatrique que celles observéeschez l’adulte.

Sujets âgés

Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamiladmi­nistrés à des patients hypertendus. La demi-vie d'élimination peut êtreprolongée chez les personnes âgées. L'effet antihypertenseur du vérapamiln’est pas lié à l'âge.

Insuffisance rénale

Comme observé dans des études comparatives chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale au stade terminal et chez des sujets avec une fonctionrénale normale, l’altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur lapharmacocinétique du vérapamil, Le vérapamil et le norvérapamil ne sont paséliminés par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

La demi-vie du vérapamil est plus longue chez les patients insuffisantshé­patiques en raison d’une clairance plus faible lors d’une administrationorale et d’un volume de distribution plus important.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité pour le développement embryo-fœtal n’ont pasrapporté d’effet tératogène après administration orale de vérapamiljusqu’à des doses de 60 mg/kg/jour chez le rat et de 15 mg/kg/jour chez lelapin (correspondant respectivement à 1,2 et 0,6 fois la dose maximalerecommandée chez l’Homme exprimée en mg/m²). Chez le rat, la dose de60 mg/kg induisait cependant une embryolétalité et un retard de croissance etde développement fœtal, en présence d’une toxicité maternelle. Il a étéégalement montré que cette dose orale entraînait une hypotension chezles rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, alginate de sodium, povidone, stéarate demagnésium, eau purifiée, hypromellose, macrogol 400, macrogol 6000, talc,dioxyde de titane, laque verte*, cire Hoechst E.

*Laque verte : laque d'aluminium correspondant à un mélange de jaune dequinoléine et de sel disodique de l'indigotine.

Cire Hoechst E : mélange d'esters de l'acide montanique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes de 30 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 rue washington

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 328 674 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 524 8 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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