ISOSORBIDE MEDISOL 10 mg/10 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ISOSORBIDE MEDISOL 10 mg/10 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dinitrated'iso­sorbide......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............10 mg

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Voie intraveineuse

· Insuffisance ventriculaire gauche, en particulier à la phase aiguë del'infarctus du myocarde.

· Œdème aigu du poumon cardiogénique.

· Angor instable (angor spontané, angor réfractaire, syndrome demenace).

Voie intracoronaire

· Levée d'un spasme artériel coronaire ou d'une vasoconstricti­onspontanée ou induite soit par un test pharmacologique, soit par unemanipulation instrumentale, pratiquée dans un but diagnostique outhérapeutique.

· Recherche d'une vasodilatation coronaire maximale en cours decoronarographie, en préparation notamment à une angioplastie coronaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

La voie intraveineuse est utilisée lorsqu'un effet rapide et soutenu estsouhaité.

La posologie initiale est fonction du principe actif et de l'indication.

La posologie sera ensuite adaptée progressivement par paliers de 1 mg/h, enfonction de l'évolution clinique et hémodynamique (surveillance tensionnelleé­troite).

L'utilisation prolongée au-delà de 4 à 5 jours de dérivés nitrés parvoie intraveineuse expose à un phénomène d'échappement thérapeutique.

· En l'absence d'insuffisance cardiaque (angor instable) :

o posologie initiale : 2 à 4 mg/h

o posologie d'entretien : 2 à 5 mg/h.

· En cas d'insuffisance cardiaque :

o posologie initiale : 2 à 4 mg/h

o posologie d'entretien : 2 à 15 mg/h.

· Adaptation posologique :

o toutes les 45 min.

Si la tension artérielle systolique est inférieure à 110 mmHg ou si lepatient est en état de déplétion hydrosodée, commencer de 1 à 3 mg/h.

Utilisable en urgence (œdème aigu du poumon) ou à la phase initiale d'untraitement, à la dose maximale de 2 mg.

Le relais de la voie intraveineuse peut être assuré par l'administration dedérivés nitrés par voie orale ou de dispositifs transdermiques.

La dose est fonction de l'effet recherché, la réponse est dosedépendante :

· en présence d'un spasme artériel coronaire: une dose de 2 à 3 mg estnécessaire, une deuxième dose peut être utilisée quelques minutes plustard ;

· en l'absence de spasme artériel coronaire: des doses plus faibles, de0,1 à 0,5 mg sont généralement suffisantes pour obtenir une vasodilatation­coronaire maximale sans effet périphérique notable.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité aux dérivés nitrés ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· en association au sildénafil, au tadalafil ou au vardénafil (voirrubriques 4.5 et 4.4) :

o chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que cesoit, on ne doit pas prescrire de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafiltant que le patient est sous l’action du dérivé nitré.

o en cas de traitement par sildénafil, tadalafil ou vardénafil, lesdérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit.

En particulier, il convient d’avertir tout patient coronarien qu’en casde douleurs angineuses pendant un acte sexuel, il ne devra en aucun cas prendreun dérivé nitré d’action immédiate.

De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premierépisode angineux au décours de l’activité sexuelle, il convient derechercher par l’interrogatoire la prise éventuelle de sildénafil, detadalafil ou de vardénafil (le plus souvent, dans l’heure précédantl’activité sexuelle) et si tel est le cas de s’abstenir de touttraitemen­t nitré.

D’une façon générale, d’après les données disponibles, le délai àrespecter avant d’administrer un dérivé nitré à un patient exposé ausildénafil, au tadalafil ou au vardénafil n’est pas précisément connu,mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.

· En association avec les stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (telque riociguat) en raison du risque accru d’hypotension (voirrubrique 4.5).

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas de :

· choc hypovolémique, hypotension artérielle,

· cardiomyopathie obstructive

· infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventriculedroit, à la phase aiguë,

· hypertension intra-crânienne,

· en cas d'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Lors de l'administration répétée par voie intracoronaire au cours desactes de cardiologie interventionnelle, une hypotension artérielle et unmalaise vagal peuvent survenir et peuvent être traités par un remplissagevas­culaire et l'administration d'atropine (0.5 mg à 1 mg) par voieintraveineuse.

· Association de dérivés nitrés au sildénafil, au tadalafil ou auvardénafil : l’association d’un dérivé nitré, quelle que soit sa natureou son mode d’administration, au sildénafil, au tadalafil ou au vardénafilrisque d’entraîner une chute importante et brutale de la pression artériellepouvant être notamment à l’origine d’une lipothymie, d’une syncope oud’un accident coronarien aigu (voir rubriques 4.5 et 4.3).

· Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement le traitement, en raisondu risque de rebond.

· Contrôler la pression artérielle systémique, avant et pendant la duréedu traitement.

· La posologie efficace devra être atteinte progressivement en raison durisque d'hypotension artérielle systémique et de céphalées violentes chezcertains sujets.

· Les substances vasodilatatrices, anti-hypertensives et les diurétiquespeuvent majorer l'hypotension provoquée par les dérivés nitrés, surtout chezles personnes âgées.

· Il n'est pas logique d'associer le dinitrate d'isosorbide avec lamolsidomine, le nicorandil ou le nitroprussiate de sodium.

· Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule de10 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

· Des cas d’anémie hémolytique ont été rapportés chez les patientsayant un déficit en G6PD traités par de l’isosorbide. Le dinitrated’iso­sorbide doit donc être administré avec précaution chez ces patients(voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil,var­dénafil)

Risque d’hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraverl’état d’ischémie myocardique et provoquer notamment un accidentcorona­rien aigu.

+ Agonistes de la guanylate cyclase soluble (sGC) qui est le récepteur dumonoxyde d’azote (NO) (tel que riociguat)

Risque de potentialisation de l’effet hypotenseur (vasodilatation) (voirrubrique 4.3).

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Une interaction pharmacodynamique est possible entre les nitrates et lesalcaloïdes de l’ergot de seigle qui peut induire un effet antagoniste entreces produits. L’association des dérivés nitrés et des alcaloïdes del’ergot de seigle doit être évitée.

Le dinitrate d’isosorbide doit être utilisé avec précaution avec lesautres médicaments abaissant la pression artérielle (antihypertenseurs ouautres médicaments ayant un effet hypotensif tels que les antidépresseur­stricycliques, les neuroleptiques….). En effet, les effets hypotenseurs peuventêtre majorés.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique dudinitrate d'isosorbide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, hormis en situation aiguë, l'utilisation du dinitrated'iso­sorbide est déconseillée pendant la grossesse.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitementest déconseillé pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Céphalées dose-dépendantes, fréquentes en début de traitement et leplus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution deposologie.

· Hypotension artérielle surtout rapportée chez le sujet âgé ou lorsd'association à d'autres vasodilatateurs. Ces hypotensions peuvent êtreassociées à une tachycardie réflexe et s'accompagner de sensationsver­tigineuses, de lipothymies, ou de syncopes exceptionnellement.

· Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur.

· Troubles digestifs (nausées et vomissements).

· Méthémoglobinémie.

· Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD.

· rash, érythème, prurit et urticaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage massif, les dérivés nitrés peuvent entraîner uneméthémoglo­binémie, justifiant une prise en charge en milieu spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : VASODILATATEUR UTILISE EN CARDIOLOGIE, codeATC : C01DA08.

Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, enstimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibresmusculaires lisses vasculaires.

Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes :

· une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminutiondu retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque:

· une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de lapression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retourveineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zonessous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie;

· une action antispastique au niveau coronaire ;

· une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînantune réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de lapost-charge cardiaque.

Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoinsen oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée auxpré- et post-charge) et à une augmentation des apports en oxygène(vasodi­latation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine desindications des dérivés nitrés dans l'angor.

Par ailleurs la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagned'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à ladiminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sontà l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaquegauche ou globale.

Voie intracoronaire chez l'homme :

· une dose intracoronaire de 0,1 mg à 0,5 mg de dinitrate d'isosorbidepermet d'obtenir une vasodilatation coronaire sans effet hémodynamique­périphérique,

· les doses supérieures de 1 à 3 mg permettent de lever le spasmeartériel coronaire mais peuvent entraîner les effets périphériques connusdes dérivés nitrés,

· l'effet hémodynamique et coronaire maximum se situe entre la deuxième etla quatrième minute, des doses supplémentaires peuvent être réinjectéesaprès ce délai.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

En perfusion IV à débit constant (2 à 2,5 mg/h), sans dose de charge,les concentrations plasmatiques en ditrinate d'isosorbide (DNIS) atteignent unpseudo-plateau d'équilibre en 90 à 120 min. de perfusion. La baisse depression artérielle systolique et de travail cardiaque (produit pressionsystolique – fréquence cardiaque) observée dès la 20ème min. de perfusionest maximale au plateau de concentration et se prolonge plus de 2 h aprèsl'arrêt de celle-ci.

Le DNIS en perfusion IV se caractérise par des paramètres de distributionélevés: le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est del'ordre de 4,35 ± 1,7 1/kg et la clairance systémique de l'ordre de 3,80 ±1,48 1/min.

La diffusion tissulaire, chez l'animal, est importante et rapide: le cœur,les parois artérielles et veineuses notamment sont durablement imprégnées.Par cette voie, le DNIS est aussi métabolisé par les glutathions transféraseshé­patiques (dénitration en 2 et 5-mononitrates d'isosorbide).

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 65 ± 30 min. et s'apparenteà celle trouvée après administration par voie perlinguale et orale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, mannitol, acétate de sodium, acide acétique glacial, eau pourpréparation injectables.

6.2. Incompati­bilités

Compatibilité avec le matériel de perfusion : des études montrent qu'unepartie non négligeable des dérivés nitrés injectables est adsorbée par leplastique du matériel de perfusion en chlorure de polyvinyle.

Contenant et seringues : le matériel en verre, en polypropylène ou enpolyéthylène doit être utilisé préférentiellement.

Tubulures, prolongateur : l'utilisation de tubulures et de prolongateur enpolypropylène, polyéthylène ou en téflon est recommandée.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 25, 50 et 100 ampoules en verre de 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDISOL

11, rue jacques monod

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 288 1 9 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 288 2 6 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 25.

· 34009 550 288 3 3 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 50.

· 34009 550 288 4 0 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R. 5121–96 du code de la santé publique.

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