ISOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ISOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Isotrétinoïne­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......40 mg

Pour une capsule molle.

Excipients à effet notoire :

Chauqe caspule molle contient : 198,72 mg d’huile de soja raffinée,45,65 mg d’huile de soja partiellement hydrogénée, 21 mg d’huile de sojahydrogénée, 23,75 mg de sorbitol (E420), 0,065 mg de jaune orangé S (E110),et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Acnés sévères (telles que acné nodulaire, acné conglobata ou acnésusceptible d'entraîner des cicatrices définitives) résistantes à des curesappropriées de traitement classique comportant des antibiotiques systémiqueset un traitement topique

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription initiale d’ISOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg, capsule molleest réservée aux spécialistes en dermatologie. La prescription peut êtrerenouvelée par tout médecin.

L'isotrétinoïne doit être uniquement prescrite par ou sous la surveillancede médecins ayant l'expérience de l'utilisation des rétinoïdes systémiquesdans le traitement de l'acné sévère ainsi qu'une parfaite connaissance desrisques de l'isotrétinoïne et de la surveillance qu'elle impose.

Les capsules doivent être avalées au cours des repas, en une ou deux prisespar jour.

Adolescents, adultes et personnes âgées

Le traitement par isotrétinoïne doit être débuté à la posologie de0,5 mg/kg/jour.

La réponse thérapeutique à l'isotrétinoïne et certains des effetsindésirables sont dose dépendants et varient d'un patient à l'autre. Celanécessite un ajustement individuel de la dose au cours du traitement. Pour laplupart des patients, la dose se situe entre 0,5 et 1 mg/kg/jour.

Les taux de rémission prolongée et de rechute après une cured'isotrétinoïne dépendent plus de la dose cumulée totale que de la durée detraitement ou de la posologie quotidienne. Il a été démontré que lapoursuite du traitement au-delà d'une dose cumulée de l'ordre de 120 à150 mg/kg n'entraînait aucun bénéfice supplémentaire notable. La durée detraitement dépend de la dose quotidienne individuelle. Une cure de traitementd'une durée de 16 à 24 semaines suffit habituellement à atteindre larémission.

Chez la majorité des patients, une guérison complète de l'acné estobtenue après une seule cure. En cas de rechute confirmée, une nouvelle cured'isotrétinoïne peut être envisagée avec la même posologie quotidienne etla même dose thérapeutique cumulée. Comme l'amélioration de l'acné peut sepoursuivre jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement, une nouvelle cureavant la fin de ce délai ne doit pas être envisagée.

Patients en insuffisance rénale sévère

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, le traitement doit êtreinitié à une dose plus faible (exemple 10 mg/jour). La posologie sera ensuiteaugmentée progressivement, jusqu'à 1 mg/kg/jour, ou jusqu'à la dose maximaletolérée par le patient (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L'isotrétinoïne n'est pas indiquée dans le traitement de l'acnéprépubertaire et n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans.

Patients intolérants

Chez les patients présentant une intolérance sévère à la doserecommandée, le traitement peut être poursuivi à une dose inférieure,exposant ainsi le patient à une plus longue durée de traitement et à unrisque accru de rechute. Afin d'assurer la meilleure efficacité possible chezces patients, le traitement doit normalement être poursuivi à la dose maximaletolérée.

4.3. Contre-indications

L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou quiallaitent (voir rubrique 4.6).

L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréersauf si toutes les conditions du « Programme de Prévention de la Grossesse »sont remplies (voir rubrique 4.4).

L'isotrétinoïne est également contre-indiquée en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· allergie à l’arachide ou au soja car ISOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg,capsule molle contient de l'huile de soja et de l'huile de soja partiellementhy­drogénée ;

· insuffisance hépatique ;

· hyperlipidémie ;

· hypervitaminose A ;

· association avec les tétracyclines (voir rubrique 4.5) ;

· prise concomitante de vitamine A (voir rubrique 4.5) ;

· prise concomitante d’autres rétinoïdes (acitrétine, alitrétinoïne)(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ISOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg, capsule molle est un médicament tératogènepuissant chez l’Homme entraînant une incidence élevée d’anomaliescon­génitales sévères et potentiellement létales chez l’enfant ànaître.

ISOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg, capsule molle est strictement contre-indiquéchez :

· les femmes enceintes ;

· les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du Programmede Prévention de la Grossesse sont remplies.

Programme de Prévention de la Grossesse

Ce médicament est TERATOGENE

L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer,sauf si toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse sontremplies :

· la patiente présente une acné sévère (telle que acné nodulaire, acnéconglobata ou acné susceptible d'induire des cicatrices définitives)ré­sistante à des cures appropriées de traitement classique comportant desantibiotiques systémiques et un traitement topique (voir rubrique 4.1 «Indications thérapeutiques ») ;

· le risque de survenue d’une grossesse doit être évalué pour toutesles patientes ;

· la patiente comprend le risque tératogène ;

· elle comprend la nécessité d'un suivi rigoureux chaque mois ;

· elle comprend et accepte la nécessité d'une contraception efficace, sansinterruption, à compter d’1 mois avant le début du traitement, pendant toutela durée du traitement et pendant 1 mois supplémentaire après la fin dutraitement. L’utilisation d’au moins une méthode de contraception hautementefficace (dont l'efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice), ou de deuxméthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend del'utilisatri­ce/eur), est nécessaire. ;

· lors du choix de la méthode de contraception, les situationsindi­viduelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patientedans la discussion afin de garantir son engagement et son observance desméthodes choisies ;

· même en cas d’aménorrhée, elle doit suivre les recommandations enmatière de contraception efficace ;

· elle doit être informée et avoir compris les conséquences potentiellesd’une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin en casde risque de grossesse ou si elle pense être enceinte ;

· elle comprend et accepte la nécessité d’effectuer des tests degrossesse réguliers : avant, dans la mesure du possible chaque mois pendant, et1 mois après l’arrêt du traitement ;

· elle reconnaît avoir compris les risques et précautions nécessairesassociés à l'utilisation de l'isotrétinoïne.

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas actuellementse­xuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe desraisons incontestables indiquant que le risque de grossesse est nul.

Le prescripteur doit s'assurer que :

· la patiente respecte les conditions de prévention des grossessesdécrites ci-dessus et qu’elle est en capacité de les comprendre.

· la patiente a pris connaissance des conditions mentionnéesci-dessus ;

· la patiente comprend qu’elle doit utiliser correctement et en continuune méthode de contraception hautement efficace (dont l’efficacité nedépend pas de l’utilisatrice), ou de deux méthodes de contraception­complémentaires (si leur efficacité dépend de l’utilisatrice/eur) et quecela est nécessaire pendant au moins 1 mois avant le début du traitement etqu’une contraception efficace doit être assurée pendant toute la durée dutraitement et pendant au moins 1 mois après l’arrêt du traitement.

· des résultats négatifs ont été obtenus aux tests de grossesseréalisés avant, pendant le traitement et 1 mois après la fin du traitement.Les dates et résultats des tests de grossesse doivent être tracés.

En cas de grossesse chez une femme traitée par l’isotrétinoïne, letraitement doit être interrompu et la patiente doit être orientée vers unmédecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation etconseil.

Même si la grossesse survient après l’arrêt du traitement, il subsisteun risque de malformation sévère et grave du fœtus. Le risque persistejusqu’à ce que le médicament ait été complètement éliminé,c’est-à-dire 1 mois après la fin du traitement.

Les patientes doivent recevoir des informations complètes sur la préventiondes grossesses et pouvoir bénéficier des conseils d’un médecin spécialisési elles n’utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si leprescripteur n’est pas en mesure de fournir ce type d’informations, lapatiente doit être orientée vers un autre professionnel de santé plusà-même de le faire.

Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice), ou deux méthodes de contraception complémentaires (sileur efficacité dépend de l'utilisatrice/e­ur). Une méthode de contraceptiondoit être utilisée pendant au moins 1 mois avant le début du traitement,pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 1 mois aprèsl'arrêt du traitement par l’isotrétinoïne, même en casd’aménorrhée.

Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles­doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans ladiscussion afin de garantir son engagement et son observance des méthodeschoisies.

Il est recommandé de pratiquer des tests de grossesse ayant une sensibilitéd’au moins 25 mUI/mL sous surveillance médicale selon les modalitéssuivan­tes :

Avant le début du traitement

Un test de grossesse doit être réalisé sous surveillance médicale aumoins un mois après le début de la contraception et peu avant (depréférence, quelques jours) la première prescription du médicament. Lerésultat du test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte lors del’instauration du traitement par isotrétinoïne

Visites de suivi

Des visites de suivi doivent être prévues à intervalles réguliers,idé­alement chaque mois. La nécessité d’effectuer des tests de grossessesous surveillance médicale tous les mois doit être déterminée en fonctiondes pratiques locales et en tenant compte de l'activité sexuelle de lapatiente, de ses antécédents menstruels récents (règles anormales,irré­gulières ou aménorrhée) et du moyen de contraception utilisé. Si celaest indiqué, des tests de grossesse doivent être pratiqués dans le cadre dusuivi le jour de la visite où intervient la prescription ou au cours des3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Fin du traitement

Un test de grossesse final doit être réalisé 1 mois après la fin dutraitement.

Chez les femmes en âge de procréer, la durée de prescriptiond’I­SOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg, capsule molle devrait idéalement êtrelimitée à 30 jours afin de faciliter un suivi régulier, y compris laréalisation des tests de grossesse et la surveillance à ce sujet. Idéalement,le test de grossesse, la prescription et la délivrance d’ISOTRETINOI­NEACNETRAIT 40 mg, capsule molle doivent avoir lieu le même jour. La délivrancede l'isotrétinoïne doit avoir lieu dans les 7 jours au maximum suivants saprescription.

Le suivi mensuel permettra de garantir la mise en œuvre d’une surveillanceet la réalisation des tests de grossesse de façon régulière et de confirmerque la patiente n’est pas enceinte avant de débuter un nouveau cycle detraitement.

Les données disponibles suggèrent que le niveau d'exposition maternelle àpartir du sperme des patients traités par ISOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg,capsule molle n’est pas suffisant pour être associé aux effets tératogènesd’I­SOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg, capsule molle. Il doit être rappelé auxpatients qu’ils ne doivent pas donner leur médicament à d’autrespersonnes, en particulier à des femmes.

Il doit être demandé aux patients de ne jamais donner ce médicament àd’autres personnes et de rapporter toutes les capsules inutilisées à leurpharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang au cours du traitement etpendant 1 mois après la fin du traitement par isotrétinoïne en raison durisque potentiel pour les fœtus des femmes enceintes transfusées.

Afin d’aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patients à évitertoute exposition fœtale à l’isotrétinoïne, le titulaire del’autorisation de mise sur le marché leur fournit des documentsd’in­formations visant à renforcer les mises en garde relatives à latératogénicité de l’isotrétinoïne, à donner des conseils pour la mise enplace d’une contraception préalable au traitement et à fournir desexplications sur les tests de grossesse nécessaires.

Dans le cadre du Programme de Prévention de la Grossesse, le médecinprescripteur doit informer les patients hommes et femmes du risque tératogèneattendu et des mesures strictes de prévention de la grossesse et leur fournirune brochure informative.

Des cas de dépression, dépression aggravée, anxiété, tendance agressive,chan­gements de l’humeur, symptômes psychotiques, et très rarement, d'idéessuicidaires, de tentatives de suicides et de suicides ont été rapportés chezdes patients traités par isotrétinoïne (voir rubrique 4.8). Des précautionspar­ticulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents dedépression et tous les patients doivent faire l’objet d’un suivi pourdétecter des signes éventuels de dépression et mettre en œuvre les mesuresthérape­utiques appropriées, le cas échéant. Cependant, l’arrêt dutraitement par isotrétinoïne peut ne pas suffire à atténuer les symptômeset une évaluation psychiatrique ou psychologique complémentaire peuts’avérer nécessaire.

La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecterune détérioration éventuelle de la santé mentale.

Une exacerbation aiguë de l'acné est parfois observée en début detraitement; elle s'amenuise avec la poursuite du traitement habituellement en7 à 10 jours sans qu'il soit nécessaire d'ajuster les doses.

L'exposition intense au soleil ou aux rayons UV doit être évitée. Dans lecas contraire, il faut utiliser une crème solaire à haut coefficient deprotection (SPF supérieur ou égal à 15).

Les dermabrasions chimiques agressives et le traitement par lasersdermato­logiques doivent être évités au cours du traitement parisotrétinoïne, ainsi que durant les 5 à 6 mois qui suivent son arrêt enraison du risque de cicatrices hypertrophiques dans des zones atypiques et plusrarement du risque d'hyper-ou d'hypo-pigmentation post-inflammatoire au niveaudes zones traitées. L'épilation à la cire doit être évitée pendant letraitement par isotrétinoïne et au moins 6 mois après son arrêt en raisond'un risque de décollement épidermique.

L'application de kératolytiques locaux ou d'antiacnéiques exfoliants doitêtre évitée pendant le traitement en raison d'un risque accru d'irritationlocale.

Il est recommandé d'appliquer régulièrement des crèmes hydratantes ainsiqu'un baume labial dès le début du traitement pour lutter contre lasécheresse cutanée et labiale induite par l'isotrétinoïne.

Des cas de réactions cutanées sévères (tels que érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ont étérapportés chez des patients traités par l'isotrétinoïne. Ces réactionsétant difficiles à distinguer des autres réactions cutanées pouvant survenir(voir rubrique 4.8), les patients doivent être avertis des signes et dessymptômes, et être étroitement surveillés pour des réactions cutanéessévères. Si une réaction cutanée sévère est suspectée, le traitement parisotrétinoïne doit être interrompu.

Sécheresse oculaire, opacités cornéennes, diminution de la vision nocturneet kératites disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. Lasécheresse oculaire peut être prévenue par l'application d'une pommadeophtalmique lubrifiante ou de larmes artificielles. Une intolérance au port deslentilles de contact peut nécessiter le recours aux lunettes pendant la duréedu traitement.

Une diminution de la vision nocturne a également été observée,d'in­stallation brutale chez certains patients (voir rubrique 4.7). Les patientssouffrant de troubles de la vision doivent être orientés vers une consultationspé­cialisée en ophtalmologie. L'arrêt de l'isotrétinoïne est parfoisnécessaire.

Des myalgies, des arthralgies et une élévation du taux de créatinephospho­kinase sérique (CPK) ont été observées chez des patients traités parisotrétinoïne, notamment en cas d'activité physique intense (voirrubrique 4.8).

Des altérations squelettiques telles que soudure prématurée des cartilagesde conjugaison, hyperostoses et calcifications tendineuses ou ligamentaires sontsurvenues après administration de très fortes doses d'isotrétinoïne durantplusieurs années, en traitement de troubles de kératinisation. Les posologiesquo­tidiennes, les durées de traitement et les doses cumulées dépassaienttrès largement chez ces patients celles habituellement recommandées dans letraitement de l'acné.

Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été observés chez despatients traités par isotrétinoïne. Certains sont survenus lors del'utilisation concomitante de tétracyclines (voir rubriques 4.3 et 4.5). Lesmanifestations de l'hypertension intracrânienne bénigne comportent descéphalées, des nausées et des vomissements, des troubles visuels et unœdème papillaire. Le diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne imposel'interrup­tion immédiate de l'isotrétinoïne.

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlés avant et un mois après ledébut du traitement, puis tous les trois mois, sauf lorsque des circonstances­médicales particulières justifient des contrôles plus fréquents. Desélévations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques ontété observées. Très souvent, cette augmentation reste dans les limites de lanormale et les taux regagnent leurs valeurs préthérapeutiques malgré lapoursuite du traitement. Toutefois, en cas d'élévation significative etpersistante des transaminases, une réduction de posologie voire uneinterruption de l'isotrétinoïne, doivent parfois être envisagées.

L'insuffisance rénale n'influence pas la pharmacocinétique del'isotrétinoïne. Le médicament peut donc être prescrit aux patientsinsuf­fisants rénaux. Toutefois, il est recommandé de débuter le traitement àfaible dose et d'augmenter progressivement jusqu'à la posologie maximumtolérable (voir rubrique 4.2).

Les lipides sanguins doivent être contrôlés (à jeun) avant et un moisaprès le début du traitement, et par la suite tous les trois mois, sauf si unesurveillance plus rapprochée est indiquée. Une élévation des taux de lipidessanguins peut être observée. Elle régresse habituellement après réductiondes doses ou arrêt du traitement, des mesures diététiques peuvent égalementêtre utiles.

Le traitement par isotrétinoïne peut entraîner une élévation destriglycérides sériques. Il doit être interrompu lorsqu'unehyper­triglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable,ou en cas de survenue de signes de pancréatite (voir rubrique 4.8). Des taux detriglycérides supérieurs à 800 mg/dL (ou 9 mmol/L) peuvent être associésà des pancréatites aiguës, parfois fatales.

Le traitement par isotrétinoïne a été associé à des poussées demaladies inflammatoires digestives, notamment des iléites régionales, chez despatients sans antécédents digestifs. L'isotrétinoïne doit êtreimmédiatement interrompue chez les patients présentant une diarrhée sévère(hémorra­gique).

Exceptionnellement des réactions anaphylactiques ont été rapportées,parfois après exposition préalable aux rétinoïdes topiques. Des réactionscutanées allergiques sont rarement signalées. Des cas de vascularitesa­llergiques sévères, souvent avec purpura (ecchymotique ou pétechial) desextrémités et manifestations systémiques, ont été rapportés. Lesréactions allergiques sévères nécessitent l'interruption du traitement etune surveillance étroite.

Une surveillance plus fréquente des taux de lipides sanguins, et/ou de laglycémie est nécessaire chez certains patients à haut risque (diabète,obésité, alcoolisme ou troubles du métabolisme lipidique). Une élévation dela glycémie à jeun a été observée, et de nouveaux cas de diabète sontapparus durant le traitement par isotrétinoïne.

ISOTRETINOINE ACNETRAIT 40 mg, capsule molle contient de l’huile de sojaraffinée, de l’huile de soja partiellement hydrogénée et de l’huile desoja hydrogénée. Si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, ne pasutiliser ce médicament.

Ce médicament contient 23,75 mg de sorbitol par capsule molle.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (jaune orangé S (E110))et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsulemolle, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vitamine A

Risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A.

+ Autres rétinoïdes (acitrétine, alitrétinoïne)

Risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A.

+ Cyclines

Risque d’hypertension intra-cranienne.

L'application concomitante de kératolytiques locaux ou d'antiacnéiqu­esexfoliants doit être évitée pendant le traitement par isotrétinoïne enraison d'un risque accru d'irritation locale (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement parisotrétinoïne (voir rubrique 4.3 « Contre-indications »). La survenue, endépit des mesures contraceptives, d'une grossesse au cours d'un traitement parisotrétinoïne ou dans le mois qui suit son arrêt, comporte un risque trèsélevé de malformations majeures et graves chez le fœtus.

Les malformations fœtales associées au traitement par isotrétinoïne­comportent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphali­e,malformations ou anomalies cérébelleuses, microcéphalie), des dysmorphiesfa­ciales, des fentes palatines, des anomalies de l'oreille externe (absenced'oreille externe, conduit auditif externe petit ou absent), des anomaliesoculaires (microphtalmie), cardio-vasculaires (anomalies cono-truncales tellesque tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, communication­sinterventricu­laires), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes.Il existe également une augmentation du risque d'avortement spontané.

En cas de survenue de grossesse chez une femme traitée parl'isotrétinoïne, le traitement doit être interrompu et la patiente doit êtreadressée à un médecin spécialiste ou compétent en tératologie pourévaluation et conseil.

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode decontraception efficace, et ce pendant au moins 4 semaines avant l’initiationdu traitement, pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 4 semainesaprès la fin du traitement par isotrétinoïne (voir rubrique 4.4).

De préférence, la patiente doit utiliser 2 méthodes de contraception­complémentaires, incluant une méthode mécanique (préservatifs).

Etant une molécule hautement lipophile, l'isotrétinoïne passe trèsprobablement dans le lait maternel. Compte tenu des effets secondairespo­tentiels chez la mère et l'enfant exposé, l'isotrétinoïne est donccontre-indiquée au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une baisse de la vision nocturne a été observée dans certains cas au coursdu traitement par isotrétinoïne, dans de rares cas elle persiste aprèsl'arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Cet effet indésirablepouvant apparaître brutalement, les patients doivent être informés de cerisque potentiel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite devéhicule ou d'utilisation de machines.

Des cas de somnolence, vertiges et troubles visuels ont été très rarementrapportés. Les patients présentant ces effets doivent être avertis de ne pasconduire un véhicule, utiliser une machine ou participer à une activité quipourrait les exposer ou exposer d'autres personnes à un risque.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitementpar isotrétinoïne sont une sécheresse des muqueuses, notamment labiale(chéilite), nasale (épistaxis) et oculaire (conjonctivite), et une sécheressede la peau. Ces effets indésirables, ainsi que certains autres, sontdose-dépendants. D'une manière générale, la plupart des effets indésirablessont réversibles après diminution de la posologie ou interruption dutraitement, certains cependant persistent après l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la base de donnéesMedDRA et par Classes de Systèmes d’Organes et par fréquence. Lesfréquences sont définies en utilisant la classification suivante : Trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

L'incidence des événements indésirables a été calculée à partir dedonnées d'études cliniques poolées ayant inclus 824 patients et à partir dedonnées post-marketing.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bien que sa toxicitéaiguë soit faible, des signes d'hypervitaminose A pourraient survenir en casde surdosage accidentel. Les symptômes d'hypervitaminose A comportent descéphalées intenses, des nausées ou vomissements, une somnolence, uneirritabilité et un prurit. Les symptômes d'un surdosage accidentel ouintentionnel d'isotrétinoïne seraient probablement comparables, on peuts'attendre à ce qu'ils soient réversibles et spontanément résolutifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : rétinoïdes dans le traitement de l'acné,code ATC : D10BA01.

L'isotrétinoïne est un stéréo-isomère de l'acide tout-trans rétinoïque(tré­tinoïne). Le mécanisme d'action exact de l'isotrétinoïne n'est pasencore précisément élucidé, mais il a été établi que l'amélioratio­nobservée dans le tableau clinique de l'acné sévère est associée à unesuppression de l'activité des glandes sébacées et à une diminutionhis­tologiquement prouvée de la taille de ces glandes. De plus, il a étédémontré que l'isotrétinoïne exerçait un effet anti-inflammatoire au niveaudu derme.

La constitution des comédons et éventuellement des lésions inflammatoiresde l'acné passe par plusieurs étapes, dont une hyperkératinisation del'épithélium du follicule pilosébacé puis une obstruction de l'infundibulum­pilaire avec rétention de kératine et un excès de sébum. L'isotrétinoïne­inhibe la prolifération des sébocytes et semble favoriser leurdé-différenciation en kératinocytes; elle réduit donc la production desébum, qui est le substrat essentiel à la croissance de Propionibacte­riumacnes, et de ce fait diminue la colonisation du canal pilaire par cettebactérie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption digestive de l'isotrétinoïne est variable, proportionnelle àla posologie pour les doses thérapeutiques. Sa biodisponibilité absolue n'apas été mesurée car le médicament n'est pas disponible pour la voieintraveineuse chez l'homme. Toutefois, l'extrapolation des résultats obtenuschez le chien suggère une biodisponibilité systémique variable et plutôtfaible. Lorsque l'isotrétinoïne est prise au cours des repas, sabiodisponibilité est deux fois plus élevée qu'à jeun.

L'isotrétinoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques,prin­cipalement l'albumine (99,9%). Le volume de distribution d'isotrétinoïnechez l'homme n'a pas été déterminé, car l'isotrétinoïne n'est pasdisponible sous forme intraveineuse pour l'homme. Peu d'informations sontdisponibles concernant la distribution tissulaire de l'isotrétinoïne chezl'homme. Les concentrations d'isotrétinoïne dans l'épiderme représententse­ulement la moitié des concentrations sériques. Les concentration­splasmatiques de l'isotrétinoïne sont approximativement 1,7 fois cellesretrouvées dans le sang, en raison de la faible pénétration del'isotrétinoïne dans les globules rouges.

Après administration orale d'isotrétinoïne, trois métabolites principauxont été identifiés dans le plasma : la 4-oxoisotrétinoïne, la trétinoïne(acide tout-trans rétinoïque) et la 4-oxotrétinoïne. Ces métabolites ontmontré une activité biologique dans plusieurs tests in vitro. Un essaithérapeutique avec administration de 4-oxoisotrétinoïne a confirmél'impor­tante contribution de cette molécule à l'efficacité thérapeutique del'isotrétinoïne (réduction du taux d'excrétion sébacée malgré l'absencede modification des taux sanguins d'isotrétinoïne et de trétinoïne).D'au­tres métabolites mineurs comprennent des dérivés glycuro-conjugués. La4-oxoisotrétinoïne est le métabolite majoritaire. A l'état d'équilibre, laconcentration plasmatique de ce métabolite est de 2,5 fois supérieure àcelle de la molécule mère.

La transformation de l'isotrétinoïne en trétinoïne (acide tout-transrétinoïque) étant une réaction réversible (interconversion), lemétabolisme de la trétinoïne est par conséquent lié avec celui del'isotrétinoïne. On estime que 20 à 30% de la dose d'isotrétinoïne estmétabolisée par isomérisation.

La circulation entérohépatique peut jouer un rôle significatif dans lapharmacocinétique de l'isotrétinoïne chez l'homme. Des études dumétabolisme in vitro ont montré que plusieurs enzymes CYP sont impliquéesdans le métabolisme de l'isotrétinoïne en 4-oxoisotrétinoïne et entrétinoïne. Aucun isomère ne semble avoir un rôle prédominant.L'i­sotrétinoïne et ses métabolites n'ont pas d'influence significative surl'activité CYP.

Après administration orale d'isotrétinoïne marquée, des quantitésappro­ximativement équivalentes sont retrouvées dans les urines et dans lesfèces. Après une administration orale d'isotrétinoïne à des patientsatteints d'acné, la demi-vie d'élimination de la substance inchangée est enmoyenne de 19 heures. La demi-vie de la 4-oxoisotrétinoïne est plus longue,avec une moyenne de 29 heures.

L'isotrétinoïne est présente dans l'organisme à l'état physiologique etle retour à des concentrations endogènes de rétinoïdes est atteint environdeux semaines après l'arrêt du traitement par isotrétinoïne.

L'isotrétinoïne étant contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques,peu de données sont disponibles sur la cinétique du médicament dans cettepopulation de patients. L'insuffisance rénale ne réduit pas significativementla clairance plasmatique de l'isotrétinoïne ou de la 4-oxoisotrétinoïne.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë d'une dose orale d'isotrétinoïne a été déterminéechez plusieurs espèces animales. La DL50 est d'environ 2 000 mg/kg chez lelapin, 3 000 mg/kg chez la souris et plus de 4 000 mg/kg chez le rat.

Les effets de l'administration prolongée d'isotrétinoïne à des ratspendant plus de deux ans (aux posologies de 2, 8 et 32 mg/kg/jour)con­sistaient en une chute partielle de poils et une augmentation destriglycérides plasmatiques dans le groupe traité à forte posologie. Lespectre des effets secondaires de l'isotrétinoïne chez les rongeurs ressembleétro­itement à celui de la vitamine A, mais sans les calcifications massivesobservées avec la vitamine A chez le rat. Les altérations hépatocytaire­sobservées avec la vitamine A n'ont pas été observées avecl'isotréti­noïne.

Tous les effets secondaires évocateurs d'hypervitaminose A ont étéspontanément réversibles après interruption de l'isotrétinoïne. Mêmel'altération de l'état général observée chez certains animaux a largementrégressé en 1 à 2 semaines.

Comme d'autres dérivés de la vitamine A, l'isotrétinoïne a montré chezl'animal des propriétés tératogènes et embryotoxiques.

Il est fondamental de tenir compte du caractère tératogène del'isotrétinoïne avant d'envisager la prescription de ce médicament à unefemme en âge de procréer (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Aux doses thérapeutiques, l'isotrétinoïne n'affecte pas le nombre, ni lamobilité ni la morphologie des spermatozoïdes, la prise d'isotrétinoïne parun homme n'affecte pas le développement embryonnaire.

L'isotrétinoïne n'a pas montré chez l'animal d'effets mutagènes in vitroni d'effets carcinogènes in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la capsule : huile de soja raffinée, alpha-tocophérol,édétate disodique, butylhydroxyanisole (E320), cire d'abeille jaune, huile desoja partiellement hydrogénée, huile de soja hydrogénée.

Composition de l'enveloppe de la capsule : gélatine, glycérol, sorbitolliquide (non cristallisable) (E420), jaune orangé S (E110), dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

30 capsules molles sous plaquettes (PVC/PCTFE/Alu­minium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A la fin du traitement, les capsules d'ISOTRETINOINE ACNETRAIT nonutilisées devront être rapportées au pharmacien.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 397 631 6 3 : 30 capsules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 397 632 2 4 : 30 capsules sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale réservée aux spécialistes en dermatologie.Re­nouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Pour les femmes en âge de procréer (voir Programme de Prévention de laGrossesse) :

· la prescription nécessite préalablement le recueil de l'accord de soinset de contraception de la patiente et la remise d'un carnet-patientecomplété ;

· la prescription est limitée à un mois de traitement dont la poursuitenécessite une nouvelle prescription, elle est subordonnée à l'obtention d'unrésultat négatif de test de grossesse, qui doit être réalisé tous les mois,dans les 3 jours précédant la prescription, la date et le résultat du testde grossesse doivent être mentionnés dans le carnet-patiente ;

· la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après laprescription ;

· la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que toutes lesmentions obligatoires suivantes figurent dans le carnet-patiente :

o lors de la première prescription

§ signature de l'accord de soins et de contraception ;

§ mise en place d'au moins une méthode de contraception efficace depuis aumoins un mois ;

§ évaluation du niveau de compréhension de la patiente ;

§ date du test de grossesse (hCG plasmatiques).

o lors des prescriptions suivantes

§ poursuite d'une contraception efficace ;

§ évaluation du niveau de compréhension de la patiente ;

§ date du test de grossesse (hCG plasmatiques).

· la date de délivrance doit être mentionnée dans le carnet-patiente.

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