ITRACONAZOLE TEVA 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ITRACONAZOLE TEVA 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Itraconazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....100 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Kératites fongiques notamment à Aspergillus.

· Pityriasis versicolor, dermatophyties cutanées : lorsque ces infectionsne peuvent être traitées localement du fait de l'étendue des lésions ou dela résistance aux traitements antifongiques habituels.

· L'efficacité de l'itraconazole n'a pas été déterminée dans lesonychomycoses.

· Aspergillomes inopérables symptomatiques.

· Aspergillose bronchopulmonaire et pulmonaire nécrosante, y compris chezl'immunodé­primé.

· Aspergillose invasive de l'immunodéprimé : l'expérience est encore troplimitée pour préciser la place de l'itraconazole par rapport àl'amphotéricine B, en particulier chez le neutropénique. Quelques observationssug­gèrent son intérêt en relais de l'amphotéricine B sans qu'il soitpossible de préciser la durée utile du traitement d'attaque parl'amphotéri­cine B.

· Chromomycoses.

· Histoplasmoses.

· Paracoccidioïdo­mycoses.

· Sporotrichoses et autres mycoses rares à germes sensibles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mycoses superficielles

L'élimination de l'itraconazole des tissus est plus longue que celle duplasma ; l'effet de la thérapeutique se poursuit plusieurs jours aprèsl'arrêt du traitement.

· Kératites fongiques : 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant21 jours. La durée du traitement pourra être ajustée selon la réponseclinique obtenue.

· Pityriasis versicolor : 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant5 à 10 jours.

· Dermatophyties cutanées : 1 gélule (100 mg) par jour pendant 15 à30 jours.

Mycoses systémiques ou viscérales

2 à 4 gélules par jour, les plus fortes posologies sont notammentrecom­mandées chez l'immunodéprimé.

La durée du traitement sera fonction de l'affection en cause et de lapathologie sous-jacente.

Utilisation dans la population pédiatrique

Les données cliniques disponibles chez les enfants âgés de moins de18 ans étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients quesi le bénéfice attendu l’emporte sur les risques potentiels (voirrubrique 5.2).

Utilisation chez le sujet âgé

Les données cliniques sur l’utilisation de l’itraconazole chez lespatients âgés étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez cespatients que si le bénéfice attendu l’emporte sur les risquespotentiels.

Utilisation chez l'insuffisant hépatique

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez les patients insuffisants hépatiques sont limitées. La prudence estrecommandée lors de l’administration de ce médicament à cette population depatients (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Utilisation chez l'insuffisant rénal

L’hémodialyse ou la dialyse rétropéritonéale résulte en une extractionminimale de l’itraconazole.

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez les patients insuffisants rénaux sont limitées. L’exposition àl’itraconazole peut être plus faible chez certains patients atteints d’uneinsuffisance rénale. La prudence est recommandée lors de l’administration dece médicament à cette population de patients et un ajustement de la dose peutêtre envisagé. (voir rubrique 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

· Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité àl’itraconazole ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· ITRACONAZOLE TEVA ne doit pas être administré aux patients ayant unedysfonction ventriculaire démontrée tels qu’une insuffisance cardiaquecongestive ou des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sauf encas d’infections sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. (voirrubrique 4.4.)

· La co-administration d’un grand nombre de substrats du CYP3A4 estcontre-indiquée avec ITRACONAZOLE TEVA. Une augmentation de la concentration­plasmatique de ces médicaments, provoquée par la co-administration avecl’itraconazole, peut augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques ouindésirables à un tel niveau que des situations potentiellement graves peuventsurvenir.

Par exemple l’augmentation de la concentration plasmatique de certains deces médicaments peut entrainer un allongement de l’intervalle QT et destachycardies ventriculaires incluant la survenue de torsades de pointes, unearythmie potentiellement létale.(voir rubrique 4.5)

· ITRACONAZOLE TEVA ne doit pas être administré en association avec : lesalcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (tels quedihydroergo­tamine, ergotamine, méthylergométrine, methysergide),l’al­fuzosine, l’aliskiren, l’atorvastatine, l’avanafil, la colchicine(chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatiquesévère), le dabigatran, la dapoxétine, la dompéridone, la dronédarone,l’é­plérénone, la fésotérodine (chez les sujets ayant une atteinte de lafonction rénale modérée à sévère ou un trouble de la fonction hépatiquemodéré à sévère), l’ivabradine, le lomitapide, la lurasidone, lemillepertuis, la mizolastine, l’association ombitasvir + paritaprévir, lepimozide, la quétiapine, la quinidine, la ranolazine, le sildénafil (dansl’indication du traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire), lasimvastatine, la solifénacine (chez les sujets ayant une insuffisance rénalemodérée à sévère ou une insuffisance hépatique modérée à sévère), latélithromycine (chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère ou uneinsuffisance hépatique sévère), le ticagrélor, le vardénafil (chezl’homme de plus de 75 ans) (voir rubrique 4.5).

· ITRACONAZOLE TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse pour despathologies ne mettant pas en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.6).

Les femmes en âge de procréer, et traitées par ITRACONAZOLE TEVA doiventutiliser un moyen de contraception efficace. Une contraception efficace doitêtre poursuivie jusqu’au début des règles suivant l’arrêt du traitementpar ITRACONAZOLE TEVA.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

De très rares cas de toxicité hépatique grave, incluant quelques casd'insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale ont été rapportés chezdes patients traités par ITRACONAZOLE TEVA. La plupart de ces cas sont survenuschez des patients ayant une maladie hépatique pré-existante, traités pour desmycoses systémiques, ayant des pathologies concomitantes significatives et/outraités par d'autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients neprésentaient pas de facteurs de risque patents de maladie hépatique. Quelquescas ont été observés au cours du 1er mois de traitement, et pour certains aucours de la 1ère semaine de traitement. Il est recommandé de surveiller lafonction hépatique chez les patients traités par ITRACONAZOLE TEVA. Lespatients doivent être informés qu'ils doivent avertir très rapidement leurmédecin en cas d'apparition de signes et de symptômes suggérant une atteintehépatique en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleursabdominales ou urines foncées. En cas de survenue de l'un de ces symptômes, letraitement doit être immédiatement interrompu et des examens de la fonctionhépatique doivent être réalisés.

Chez les patients ayant une élévation des enzymes hépatiques ouprésentant une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ontdéjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne doit pas êtredébuté à moins que le patient se trouve dans une situation grave ou mettanten jeu le pronostic vital pour laquelle le bénéfice attendu d’ITRACONAZOLETEVA l’emporte sur le risque d’atteinte hépatique. Si le traitement estdébuté, la fonction hépatique doit être surveillée.

Effets cardiaques

Une étude réalisée chez le volontaire sain avec de l’itraconazole parvoie IV a montré une diminution transitoire asymptomatique de la fractiond'éjection ventriculaire gauche ; se résolvant avant la perfusion suivante. Lasignification clinique de cette observation, pour les formes orales, n'est pasconnue.

L'itraconazole a montré un effet inotrope négatif et ITRACONAZOLE TEVA aété associé à des cas d'insuffisance cardiaque congestive aprèsadministration par voie orale.

Dans les notifications spontanées, les insuffisances cardiaques ont étéplus fréquemment rapportées lorsque la dose journalière totale d'itraconazoleétait de 400 mg par rapport à une dose journalière totale plus faible, cequi suggère que le risque d'insuffisance cardiaque peut êtredose-dépendant.

ITRACONAZOLE TEVA ne doit être utilisé chez des patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaquecongestive que si le bénéfice est nettement supérieur aux risques.L'éva­luation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en comptedes facteurs tels que la sévérité de l'indication, la posologie (i.e. la dosetotale journalière) et les facteurs de risques individuels d'insuffisance­cardiaque congestive. Ces facteurs de risque comprennent des maladies cardiaquestelles que les maladies ischémiques et valvulaires, des maladies pulmonairessig­nificatives telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive,l'in­suffisance rénale et d'autres troubles œdémateux. Ces patients doiventêtre informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive,ils doivent être traités avec précautions et doivent faire l'objet d'un suivides signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours dutraitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement,IT­RACONAZOLE TEVA doit être arrêté.

Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs quipeuvent s'ajouter à ceux de l'itraconazole ; l'itraconazole peut inhiber lemétabolisme des inhibiteurs calciques. En conséquence, la prudence s'impose encas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques en raisond’un risque augmenté d’insuffisance cardiaque congestive (voirrubrique 4.5).

Hypersensibilité croisée

Les informations relatives à une hypersensibilité croisée entrel’itraconazole et d’autres antifongiques azolés sont limitées. La prudenceest de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayantprésenté une hypersensibilité à d’autres azolés.

Acidité gastrique

L’absorption de l’itraconazole contenu dans ITRACONAZOLE TEVA estdiminuée lorsque l’acidité gastrique est réduite.

Chez les patients ayant une acidité gastrique réduite, liée à une maladie(par exemple, patients avec une achlorhydrie) ou à la prise concomitante demédicaments (par exemple, patients prenant des médicaments réduisantl’acidité gastrique comme les anti-H2 ou les inhibiteurs de la pompe àprotons), il est conseillé d’administrer ITRACONAZOLE TEVA avec une boissonacide (telle que du cola classique).

Par ailleurs, avec les topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants,IT­RACONAZOLE TEVA doit être administré 2 heures avant ou 2 heures après laprise de ces médicaments.

Une vigilance particulière est requise en cas de co-administration de cesmédicaments. (voir rubrique 4.5 et 5.2).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Interactions médicamenteuses

Ce médicament est déconseillé dans les cas suivants en association avec :l’apixaban, la bédaquiline, la buspirone, le busulfan, la colchicine (saufchez les sujets avec insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatiquesévère : association contre-indiquée, voir rubrique 4.5), la darifénacine,l’é­bastine les inhibiteurs des tyrosines kinases suivants : [axitinib,bosu­tinib, dabrafénib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, sunitinib],l’ha­lofantrine, l’halopéridol, les immunosuppresseurs [ciclosporine,é­vérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus], les inducteurs enzymatiquessu­ivants : [carbamazépine, dabrafénib, éfavirenz, enzalutamide,es­clicarbazépine, fosphénytoïne, névirapine, oxcarbazépine, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine], l’irinotécan, lalercanidipine, la luméfantrine, le midazolam per os, l’oxycodone, lerégorafénib, le rivaroxaban, le riociguat, le siméprévir, le tadalafil (dansle traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire ou des symptômes etsignes de l’hypertrophie bénigne de la prostate), la tamsulosine, latoltérodine, la trabectédine, le vardénafil (chez l’homme jusqu’à75 ans) et les vinca-alcaloïdes cytotoxiques (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

L’hémodialyse ou la dialyse rétropéritonéale résulte en une extractionminimale de l’itraconazole.

Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie oralechez les insuffisants rénaux sont limitées. L’exposition à l’itraconazolepeut être plus faible chez certains patients atteints d’une insuffisancerénale. La prudence est recommandée lors de l’administration de cemédicament à cette population de patients et un ajustement de la dose peutêtre envisagé (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données relatives à l’utilisation de l’itraconazole par voie oralechez les patients insuffisants hépatiques sont limitées. La prudence estrecommandée lors de l’administration de ce médicament à cette population depatients. Il est préconisé de surveiller étroitement les patientsinsuf­fisants hépatiques en cas de prise d’itraconazole (voir rubrique 4.2).Lors de la décision d’initier un traitement avec d’autres médicamentsmé­tabolisés par le CYP3A4, il est recommandé de prendre en compte laprolongation de la demi-vie d’élimination de l’itraconazole observée dansun essai clinique conduit avec l’itraconazole administré à dose unique sousforme de gélules chez des patients cirrhotiques (voir rubrique 5.2).

Perte auditive

Des cas de perte auditive transitoire ou permanente ont été rapportés chezdes patients traités par de l’itraconazole. Plusieurs de ces cas comprenaientl’ad­ministration concomitante de quinidine, qui est une associationcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). La perte auditive se dissipegénéralement à l’arrêt du traitement, mais elle peut persister chezcertains patients.

Patients atteints du SIDA

Chez les patients atteints de SIDA ayant été traités pour une infectionfongique systémique telle qu’une sporotrichose ou une histoplasmose etprésentant un risque de récidive, le médecin traitant doit évaluer lanécessité d'un traitement d'entretien.

Sujets immunodéprimés (par exemple : patients neutropéniques, patientsinfectés par le VIH ou transplantés)

Chez certains patients immunodéprimés (par exemple, patientsneutro­péniques, atteints de SIDA ou transplantés), la biodisponibilité oraled’ITRACONAZOLE TEVA peut être diminuée.

Les concentrations à l'état stationnaire sont généralement plus faibleschez les immunodéprimés et justifient l'utilisation de posologies élevées(400 mg/jou­r). La surveillance des concentrations plasmatiques peut être utileen début de traitement surtout s'il existe des éléments susceptibles demodifier l'absorption (prise à jeun, réaction du greffon contre l'hôte,diarrhée, mucite), et en cas de suspicion d'échec.

Sujets présentant des infections fongiques systémiques mettant directementen jeu le pronostic vital

En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (se reporter à la rubrique5.2), ITRACONAZOLE TEVA ne devra pas être utilisé en traitement d'initiationchez ces patients.

Neuropathie

En cas d'apparition d'une neuropathie qui pourrait être imputée à cemédicament, il convient d'interrompre le traitement.

Résistance croisée

En cas de candidoses systémiques, si des souches de Candida sontsuspectées résistantes au fluconazole, on ne peut prédire leur sensibilitéà l'itraconazole; donc celle-ci devra être testée avant d’initier letraitement par l’itraconazole. Interchangeabilité

Il n’est pas recommandé d’interchanger ITRACONAZOLE TEVA et une solutionbuvable d’itraconazole car pour une même dose administrée l’exposition àce médicament est supérieure avec la solution buvable qu’avec lesgélules.

Mucoviscidose

Chez les patients atteints de mucoviscidose, une variabilité desconcentrations plasmatiques d’itraconazole à l’état d’équilibre avec lasolution buvable a été observée. En l’absence de réponse au traitement parITRACONAZOLE TEVA, une alternative thérapeutique doit être envisagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (tels quedihydroergo­tamine, ergotamine, méthylergométrine et méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou depoussées hypertensives.

+ Alfuzosine

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine etde ses effets indésirables.

+ Aliskiren

Augmentation, de près de 6 fois des concentrations plasmatiquesd’a­liskiren et majoration du risque de ses effets indésirables.

+ Atorvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del’atorvastatine).

+ Avanafil

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de l’avanafilavec risque d’hypotension.

+ Colchicine chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ouinsuffisance hépatique sévère

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Dabigatran

Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques de dabigatran,avec majoration du risque de saignement.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Dompéridone

Augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone par diminutionde son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Dronédarone

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution deson métabolisme.

+ Eplérénone

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénonepar l’itraconazole et de ses effets indésirables, notammentl’hy­perkaliémie.

+ Fésotérodine chez les sujets avec insuffisance rénale modérée àsévère ou insuffisance hépatique modérée à sévère

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troublesdu rythme cardiaque.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et parconséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolismehé­patique par l’itraconazole).

+ Lomitapide

Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution deson métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Lurasidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la lurasidone par diminutionde son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Millepertuis

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiquesd’i­traconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Mizolastine

Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Ombitasvir + Paritaprévir

Augmentation des concentrations plasmatiques de la bithérapie par diminutionde son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Quétiapine

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque desurdosage.

+ Quinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes, ainsi que d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive(cincho­nisme), par diminution du métabolisme hépatique de la quinidine.

+ Ranolazine

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de sonmétabolisme par l’itraconazole.

+ Sildénafil (dans le traitement de l’hypertension artériellepul­monaire)

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques du sildénafil,avec risque d’hypotension.

+ Simvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine).

+ Solifénacine chez les sujets avec insuffisance rénale modérée àsévère ou insuffisance hépatique modérée à sévère

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troublesdu rythme cardiaques.

+ Télithromycine chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ouinsuffisance hépatique sévère

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troublesdu rythme cardiaque.

+ Ticagrélor

Augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrélor par diminution deson métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Vardénafil (chez l’homme de plus de 75 ans)

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de vardénafil,avec risque d’hypotension sévère.

+ Apixaban

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban parl’itraconazole avec majoration du risque de saignement.

+ Bédaquiline

Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminutionde son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Si l’association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente etune surveillance des transaminases sont recommandées.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminutionde son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfanpar l’itraconazole.

+ Colchicine (sauf chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ouinsuffisance hépatique sévère : voir association contre-indiquée)

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Darifénacine

Augmentation des concentrations de darifénacine avec risque de majoration deses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie dedarifénacine.

+ Ebastine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujetsprédisposés (syndrome du QT long congénital).

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases : axitinib, bosutinib, dabrafénib,da­satinib, ibrutinib, nilotinib, sunitinib

Pour les autres inhibiteurs de tyrosine kinase, voir « Associations faisantl’objet d’une précaution d’emploi »

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosinekinase par diminution de son métabolisme.

Avec l’ibrutinib, si l’association ne peut être évitée, adaptation dela posologie d’ibrutinib ou interruption temporaire (7 jours).

+ Halofantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre l'azolé antifongique. Sil'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillanceECG monitorée.

+ Halopéridol

Risque de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsade de pointes,par diminution du métabolisme de l’halopéridol par l’itraconazole.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Augmentation très importante des concentrations sanguines del’immunosup­presseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En casd’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage desconcentrations sanguines de l’immunosuppresseur et adaptation éventuelle dela posologie

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, dabrafénib, éfavirenz,enza­lutamide, esclicarbazépine, fosphénytoïne, névirapine, oxcarbazépine,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine)

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque deperte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

+ Irinotécan

Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan paraugmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

+ Lercanidipine

Risque majoré d'effets indésirables, notamment d’œdèmes, par diminutiondu métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

+ Luméfantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Midazolam per os

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution deson métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

+ Oxycodone

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone pendant ladurée du traitement par l’itraconazole.

+ Régorafénib

Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminutionde son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Riociguat

Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution deson métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Rivaroxaban

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majorationdu risque de saignement.

+ Siméprévir

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de siméprévir pardiminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Tadalafil (dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire oudes symptômes et signes de l’hypertrophie bénigne de la prostate)

Augmentation des concentrations plasmatiques du tadalafil, avec risqued’hypoten­sion.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique.

+ Toltérodine

Risque de majoration des effets indésirables.

+ Trabectédine

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la trabectédinepar l’itraconazole. Si l’association est nécessaire, surveillance cliniqueet adaptation éventuelle de la posologie de la trabectédine pendant la duréedu traitement par l’itraconazole.

+ Vardénafil (chez l’homme jusqu’à 75 ans)

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de vardénafil,avec risque d’hypotension sévère.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique, par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Alfentanil, fentanyl

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésiqueopiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique etadaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement parl’itraconazole.

+ Antagonistes des canaux calciques (diltiazem, vérapamil, classe desdihydropyri­dines) sauf lercanidipine (voir en associations déconseillées)

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,le plus souvent à type d’hypotension notamment chez le sujet âgé.Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’itraconazole et après son arrêt.

De plus avec le vérapamil, bradycardie et/ou troubles de la conductionauriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamilpar l’itraconazole. Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptationde la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’itraconazole, etaprès son arrêt, le cas échéant.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.Con­trôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par l'itraconazole et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Aripiprazole

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’aripiprazole parl’itraconazole. Surveillance clinique et éventuellement adaptation de laposologie d’aripiprazole pendant et après l’arrêt du traitement parl’itraconazole.

+ Bortézomib

Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques dubortézomib par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie du bortézomib pendant la durée dutraitement par l’itraconazole.

+ Bosentan

Risque majoré des effets indésirables du bosentan, notamment d’atteinteshé­patiques, par diminution de son métabolisme par l’itraconazole­.Surveillance clinique et biologique pendant l’association.

+ Buprénorphine

Augmentation des concentrations de buprénorphine par diminution de sonmétabolisme hépatique, avec risque de majoration de ses effets indésirables.Sur­veillance clinique et adaptation de la posologie de la buprénorphine pendantle traitement par l’itraconazole et, le cas échéant, après son arrêt.

+ Cabazitaxel

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxelpar inhibition de son métabolisme par l’itraconazole Surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement parl’itraconazole.

+ Daclatasvir

Augmentation des concentrations de daclatasvir par l’itraconazole. La dosede daclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en cas deco-administration avec l’itraconazole.

+ Digoxine

Augmentation de la digoxinémie avec nausées, vomissements, troubles durythme. Surveillance clinique et, s'il y a lieu, de l'ECG et de la digoxinémieavec adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement parl’itraconazole et après son arrêt.

+ Disopyramide

Risque d’augmentation des concentrations du disopyramide et de ses effetsindésirables par l’itraconazole. Surveillance clinique et éventuellemen­tadaptation de la posologie du disopyramide.

+ Docétaxel

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxelpar inhibition de son métabolisme par l’itraconazole. Surveillance cliniqueet adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitementpar l’itraconazole.

+ Fésotérodine (sauf chez les sujets avec insuffisance rénale modérée àsévère ou insuffisance hépatique modérée à sévère : voir associationcontre-indiquée)

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troublesdu rythme cardiaque. Limiter la dose maximale de fésotérodine à 4 mg parjour lors de la co-administration avec l’itraconazole.

+ Hydroquinidine

Risque d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive : cinchonismelié à une diminution du métabolisme hépatique de l'antiarythmique parl'itraconazole. Surveillance des concentrations plasmatiques de l'antiarythmiqueet diminution éventuelle de sa posologie si nécessaire.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir ou cobicistat

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’itraconazole­.Surveillance clinique. L’administration de doses élevées d’itraconazolen’est pas recommandée (>200 mg par jour).

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases (sauf bosutinib, ibrutinib, axitinib,dabra­fénib, dasatinib, nilotinib, sunitinib : voir en associationdé­conseillée) : cabozantinib, crizotonib, erlotinib, géfitinib, imatinib,lapatinib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, sorafénib.

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosinekinase par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique.

+ Ivacaftor

Augmentation importante des concentrations d’ivacaftor avec risque demajoration des effets indésirables. Réduire la dose du quart, soit 150 mg1 jour sur 2.

+ Maraviroc

Augmentation des concentrations de maraviroc par l’itraconazole. La dose demaraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas deco-administration avec l’itraconazole.

+ Midazolam IV

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution deson métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillancecli­nique et réduction de la posologie de midazolam en cas de traitement parl’itraconazole.

+ Quinine

Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notammenttroubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme)­.Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de laquinine pendant le traitement par l’itraconazole et après son arrêt.

+ Sildénafil (dans le traitement de la dysfonction érectile)

Augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil, avec risqued’hypoten­sion.

Débuter le traitement par sildénafil à la dose minimale en casd’association avec l’itraconazole.

+ Solifénacine (sauf chez les sujets avec insuffisance rénale modérée àsévère ou insuffisance hépatique modérée à sévère : voir associationcontre-indiquée)

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troublesdu rythme cardiaques. Limiter la dose maximale de solifénacine à 5 mg parjour lors de la co-administration avec l’itraconazole.

+ Sufentanil

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésiqueopiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique etadaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement parl’itraconazole.

+ Tadalafil (dans le traitement de la dysfonction érectile)

Augmentation des concentrations plasmatiques du tadalafil, avec risqued’hypoten­sion. Débuter le traitement par tadalafil à la dose minimale en casd’association avec l’itraconazole.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Risque de diminution de l’absorption de l’itraconazole. Prendre lestopiques, les antiacides ou les adsorbants à distance de l’itraconazole (plusde 2 heures si possible).

+ Alprazolam

Possible augmentation de l’effet sédatif de l’alprazolam.

+ Antisécrétoires antihistaminiques H2

Diminution de l’absorption de l’itraconazole, par augmentation du pHintragastrique par l’antisécrétoire.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons

Diminution de l’absorption de l’itraconazole, par augmentation du pHintragastrique par l’antisécrétoire.

+ Aprépitant

Augmentation des concentrations d’aprépitant par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Corticoïdes, notamment inhalés (budésonide, fluticasone, mométasone,ci­clésonide, dexaméthasone, méthyprednisolone)

En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée, augmentationdes concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de sonmétabolisme hépatique par l'itraconazole, avec risque d'apparition d'unsyndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.

+ Substrats à risque du CYP3A4

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avecconséquences souvent sévères.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’idélalisib par diminutionde son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Oxybutynine

Risque de majoration des effets indésirables de l’oxybutynine.

+ Salmétérol

Augmentation importante des concentrations de salmétérol par diminution deson métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Venlafaxine

Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.

+ Zolpidem

Légère augmentation de l’effet sédatif du zolpidem.

+ Zopiclone

Légère augmentation de l’effet sédatif de la zopiclone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène (voir rubrique 5.3).

Il a été montré que l’itraconazole traverse le placenta dans un modèlechez le rat.

Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés au cours de lacommercialisation de l’itraconazole, sans qu’aucun lien de cause à effetavec la prise d’itraconazole n'ait été établi. Ces cas incluaient notammentdes malformations du squelette et des altérations chromosomiques.

Les données cliniques sur l'utilisation d’itraconazole pendant lagrossesse sont globalement limitées. Par conséquent, ITRACONAZOLE TEVA ne doitpas être utilisé pendant la grossesse, sauf dans les pathologies mettant enjeu le pronostic vital, où le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte surle préjudice potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer, et traitées par itraconazole doiventutiliser un moyen de contraception efficace. Une contraception efficace doitêtre poursuivie jusqu’au début des règles suivant l’arrêt du traitementpar itraconazole.

En raison de l’excrétion de l’itraconazole dans le lait maternel etcompte-tenu de son profil d’effets secondaires, l’allaitement estdéconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Les données animales chez le rat n’ont pas mis en évidence un effet del’itraconazole sur la fertilité mâle ou femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude évaluant les effets sur l’aptitude à conduire ou àutiliser des machines n’a été réalisée. Lors de conduite oud’utilisation de machine, il faut prendre en compte la possibilité d’effetsindési­rables tels que vertiges, troubles visuels et perte auditive (voirsection 4.8), qui peuvent survenir dans certaines circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et/ou à partir des notifications spontanées ont été lescéphalées, les douleurs abdominales et les nausées. Les effets indésirablesles plus sévères ont été les réactions allergiques sévères,l’insuf­fisance cardiaque congestive/œdème pulmonaire, la pancréatite,l’hé­patotoxicité sévère (incluant quelques cas d’insuffisance hépatiqueaiguë fatale), et les réactions cutanées sévères. Se référer à lasous-rubrique « Liste tabulée des effets indésirables » pour les fréquenceset les autres effets indésirables observés. Se référer à la rubrique 4.4(Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) pour des informationscom­plémentaires sur les autres effets sévères.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés lors desétudes cliniques réalisées avec les gélules d’itraconazole et/ou sontissus des notifications spontanées rapportées après la commercialisation del’itraconazole, toute formulation confondue.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables classés selon lessystèmes d’organe. Au sein de chaque classe, les effets sont présentésselon l’incidence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Voir rubrique 4.4

Effet(s) indésirables associés à l’itraconazole dans les essaiscliniques avec solution buvable

Les données de sécurité d’emploi dans la population pédiatrique sontlimitées. L’itraconazole a été administré chez 165 patients pédiatriquesâgés de 1 à 17 ans ayant participé à 14 essais cliniques (4 essais endouble aveugle contrôlés versus placebo, 9 essais en ouvert ; et 1 essaiayant une phase en ouvert suivie d’une phase en double aveugle).

Sur la base des données de tolérance poolées issues de ces essaiscliniques, les effets indésirables fréquemment rapportés chez les patientspédia­triques ayant reçu au moins une dose d’itraconazole ont étécéphalées (3,0%), vomissement (3,0%), douleur abdominale (2,4%), diarrhée(2,4%), fonction hépatique anormale (1,2%), hypotension (1,2%), nausée (1,2%)et urticaire (1,2%). De manière générale, la nature des effets indésirableschez les patients pédiatriques est similaire à celle observée chez les sujetsadultes, mais la fréquence est plus élevée chez les patientspédia­triques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

De manière générale, les effets indésirables rapportés en cas desurdosage ont été cohérents avec ceux rapportés lors de l’utilisation del’itraconazole (voir rubrique 4.8).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera mis en place.

Du charbon activé peut être administré, si nécessaire.

L'itraconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.

Il n'existe aucun antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE,dérivés triazolés code ATC : J02AC02.

L’itraconazole inhibe l’enzyme fongique lanosterol 14 alpha-demethylase(CYP51), qui catalyse une étape indispensable de la biosynthèse del’ergostérol, un constituant essentiel de la membrane fongique.

Pour les agents triazolés antifongiques, incluant l’itraconazole, le ratiode l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps/concentra­tionminimale inhibitrice (ASC/CMI) est le paramètre le plus étroitement associéà l’efficacité.

L’itraconazole a démontré être actif in vitro contre les microorganismes­suivants :

Candida spp. (dont Candida albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis etCandida dubliniensis), Aspergillus spp. (dont, A. fumigatus A. flavus, A.nidulans et A. terreus), Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis,E­pidermophyton floccosum, Malassezia furfur, Malassezia globosa, Microsporumspp. Cladophialophora carrionii, Fonsecaea pedrosoi et Phialophora verrucosa,Trichop­hyton sp, Sporothrix schenckii.

Candida krusei, Candida glabrata et Candida guillermondii sont généralementles espèces de Candida les moins sensibles, avec quelques isolats ayant montréin vitro une résistance sans équivoque à l’itraconazole

Les principaux types de champignons non inhibés par l’itraconazole sont :Zygomycetes (tels que Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidiaspp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.

Les principaux mécanismes de résistance incluent l’acquisition demutations entrainant la surexpression du gène codant pour l’enzyme ciblelanosterol 14 alpha-demethylase, des mutations ponctuelles résultant en unesubstitution d’acides aminés de l’enzyme cible conduisant à une diminutionde l’affinité pour la cible et/ou une surexpression du transporteur,res­ponsables d’une augmentation de l’efflux.

Les concentrations minimales inhibitrices critiques établies par la méthodeEUCAST pour l’itraconazole son­t:

Aspergillus flavus : Sensible (S) ≤ 1 mg/L, Résistant ® > 2 mg/L

Aspergillus fumigatus : S ≤ 1 mg/L, R > 2 mg/L

Aspergillus nidulans : S ≤ 1 mg/L, R > 2 mg/L

Aspergillus terreus : S ≤ 1 mg/L, R > 2 mg/L

Candida albicans: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida parapsilosis: S ≤0.12 mg/L, R >0.12 mg/L

Candida tropicalis: S ≤0.12 mg/L, R >0.12 mg/L

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pic plasmatique des concentrations d’itraconazole est atteint 2 à5 heures après administration orale. En raison de sa pharmacocinétique nonlinéaire, l’itraconazole s’accumule dans le plasma après administration­srépétées. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sontgénéralement atteintes en approximativement 15 jours avec une valeur Cmaxd’environ 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml et 2,0 µg/ml après administration oralede 100 mg par jour, 200 mg par jour et 200 mg deux fois par jour,respecti­vement. La demi-vie d’élimination terminale de l’itraconazole variegénéralement de 16 à 28 heures après une administration unique et augmentepour atteindre 34 à 42 heures après administrations répétées. Lorsque letraitement est arrêté, les concentrations plasmatiques en itraconazoledi­minuent pour atteindre des concentrations presque indétectables en 7 à14 jours, suivant la dose et la durée du traitement. La clairance plasmatiquetotale moyenne de l’itraconazole après administration intraveineuse est de278 ml/min. La clairance de l’itraconazole diminue aux doses élevées, dufait d’une saturation de son métabolisme hépatique.

L’itraconazole est rapidement résorbé après administration orale. Le picplasmatique du produit inchangé est atteint environ 2 à 5 heures aprèsadministration par voie orale d’une la dose sous forme de gélule.

La biodisponibilité orale absolue observée de l’itraconazole administréen présence de nourriture est d’environ 55%. La biodisponibilité orale estmaximale lorsque les gélules sont avalées immédiatement après un repascomplet.

La prise à jeun diminue notablement sa biodisponibilité. Dans certainsgroupes de patients, la biodisponibilité de l’itraconazole est diminuéed’un facteur 1,5 à 2,5 (sujet HIV, neutropénique, mycose systémique àAspergillus) pouvant atteindre 3 à 5 (dialyse péritonéale, mycosesystémique à Cryptococcus). L’ensemble de ces données se traduit par unetrès forte variabilité interindividuelle du paramètre biodisponibilité.

L’absorption des gélules d’itraconazole est diminuée chez les sujetsayant une acidité gastrique réduite, comme par exemple chez ceux prenant desmédicaments connus pour supprimer la sécrétion de l’acidité gastrique (ex: Antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou chezceux ayant une achlorhydrie provoquée par certaines maladies (voir rubrique4.4 et 4.5). L’absorption de l’itraconazole en cas de prise à jeun chezces patients est augmentée lorsque ITRACONAZOLE TEVA est administré avec uneboisson acide (telle que du cola classique).

L’exposition à l’itraconazole est plus faible avec les gélulesqu’avec la solution buvable lorsque la même dose est administrée (voirrubrique 4.4).

La majorité de l’itraconazole est liée aux protéines plasmatiques(99,8%) et plus particulièrement à l’albumine (99,6% pour le métabolitehydro­xylé). Il présente également une affinité pour les lipides. Seulement0,2% de l’itraconazole plasmatique est libre.

Le volume de distribution est élevé (700 l) et indique une largepénétration tissulaire associée à un fort tropisme cellulaire.

Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l’estomac,la rate et les muscles trouvées ont été deux à trois plus élevées quecelles dans le plasma. La recapture par les tissus kératineux, et plusparticulière­ment par la peau est jusqu’à 4 fois plus importante que dans leplasma.

Les concentrations dans le liquide cérébrospinal sont bien plus faibles quedans le plasma.

L’itraconazole est métabolisé de façon extensive dans le foie en denombreux métabolites. Les études in vitro ont montré que le CYP 3A4 est laprincipale enzyme impliquée dans le métabolisme de l’itraconazole.

Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole qui possède in vitroune activité antifongique comparable à celle de l’itraconazole. Les tauxplasmatiques de ce métabolite sont environ 2 fois plus élevés que ceux del’itraconazole.

L’itraconazole est éliminé principalement sous forme de métabolitesinactifs dans les urines (35%) et dans les fécès (54%) dans la semaine aprèsl’adminis­tration d’une dose sous forme de solution buvable. L’excrétionrénale de l’itraconazole et de son métabolite actif,l’hydroxy-itraconazole, représente moins de 1% de la dose intraveineuse­administrée. Sur la base d’une dose orale d’itraconazole radio marquée,l’excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18% de la doseadministrée.

Insuffisants hépatiques

L’itraconazole est principalement métabolisé par le foie. Une étudepharmaco­cinétique a été conduite chez 6 sujets sains et 12 sujetscirrho­tiques ayant reçu une seule dose d’itraconazole (gélule de 100 mg).Une diminution statistiquement significative de la Cmax moyenne del’itraconazole (47%) et un doublement de sa demi-vie d’élimination (37±17 heures versus 16 ± 5 heures) ont été observés chez les sujetscirrhotiques comparativement aux sujets sains. Toutefois, l’exposition globaleà l’itraconazole, calculée sur la base de l’ASC était similaire chez lespatients cirrhotiques et chez les sujets sains. Les données sur l’utilisationà long terme de l’itraconazole chez des patients cirrhotiques ne sont pasdisponibles (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisants rénaux

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez des patients insuffisants rénaux sont limitées.

Une étude pharmacocinétique dans laquelle l’itraconazole a étéadministré à la dose unique de 200 mg (quatre gélules de 50 mg) a étéconduite dans trois groupes de patients ayant une insuffisance rénale (urémie: n=7 ; hémodialyse : n=7 ; et dialyse péritonéale continue ambulatoire:n=5). Chez les patients urémiques avec une clairance de la créatinine moyennede 13 ml/min x 1,73 m2, l’exposition, calculée sur la base de l’ASC,était légèrement réduite comparée à celle de la population normale. Cetteétude n’a pas montré d’effet significatif de l’hémodialyse ou de ladialyse péritonéale continue ambulatoire sur la pharmacocinétique del’itraconazole (Tmax, Cmax et ASC0–8h). Les profils des concentration­splasmatiques en fonction du temps ont montré une large variationinte­rindividuelle entre les trois groupes.

Après administration intraveineuse d’une seule dose, les demi-viesd’élimination terminale moyennes de l’itraconazole chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale légère (définie dans l’étude par uneClCr de 50–79 ml/min), modérée (définie dans l’étude par une ClCr de20–49 ml/min), et sévère (définie dans l’étude par une ClCr <20 ml/min) étaient similaires à celles des sujets sains (intervalle de42–49 heures chez les patients insuffisants rénaux versus 48 heures chez lespatients sains). L’exposition globale à l’itraconazole, calculée sur labase de l’ASC, diminuait d’approximativement 30% et 40 % chez les patientsinsuf­fisants rénaux modérés et sévères respectivement, comparée aux sujetsavec une fonction rénale normale.

Les données sur l’utilisation à long terme de l’itraconazole chez despatients insuffisants rénaux ne sont pas disponibles La dialyse n’a pasd’effet sur la demi-vie ou la clairance de l’itraconazole ou del’hydroxy-itraconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Les données de pharmacocinétique relatives à l’utilisation del’itraconazole dans la population pédiatrique sont limitées et ne permettentpas de recommander de schéma posologique.

Des études cliniques de pharmacocinétique ont été conduites avec lesformulations orales (gélule et solution buvable) de l’itraconazole chez desenfants et des adolescents âgés de 5 mois à 17 ans. Les doses individuellesad­ministrées une fois ou deux fois par jour sous forme de gélule et desolution buvable variaient de 1,5 à 12,5 mg/kg/jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de segment II ont été réalisées chez le rat, la souris,le lapin.

Chez le rat, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16),embryotoxicité et tératogénicité dès 40 mg (encéphalocèles, acranie,ethmo­céphalie, anomalies squelettiques). Maternotoxicité dès40 mg/kg/jour.

Chez la souris, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16)embryotoxicité et tératogénicité à 160 mg/kg/j. Maternotoxicité à laplus forte dose.

Chez le lapin par gavage (5, 20, 80 mg/kg/jour de J6 à J18) pas d'effetembryo­toxique ni tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, amidon de maïs, hypromellose, poloxomere 188, poloxamère68 micronisé.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine,jaune de quinoléine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 30, 60 ou 120 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 677 1 9 : 10 sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 381 678 8 7 : 15 sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 381 679 4 8 : 20 sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 381 680 2 0 : 30 sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 571 384 5 5 : 60 sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 571 385 1 6 : 120 sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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