IZALGI 500 mg/25 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IZALGI 500 mg/25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........500,00 mg

Poudre d’opium (titrée à 10% m/m en morphine baseanhydre).­.............­.............­.............­..... 25,00 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule verte n°0 allongée contenant une poudre de couleur légèrementgrisâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la douleur aiguë d’intensité modérée àintense et/ou ne répondant pas à l’utilisation d’antalgiques de palier1 utilisés seuls.

4.2. Posologie et mode d'administration

Comme pour tous les médicaments antalgiques, la posologie de IZALGI500 mg/25 mg, gélule doit être adaptée à l’intensité de la douleur et àla réponse clinique de chaque patient.

La posologie usuelle est de 1 gélule, à renouveler si besoin au bout de4 à 6 heures. Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser4 gélules par jour.

Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l’absence de paracétamoldans la composition d’autres médicaments associés. LA DOSE TOTALE DEPARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

La dose totale journalière de paracétamol ne doit pas excéder3 grammes/jour dans les situations suivantes :

Poids < 50 kg, insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,insuf­fisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min),al­coolisme chronique, dénutrition chronique, jeûne prolongé,sujet âgé.

La poudre d’opium est titrée à 10% de morphine ce qui correspond à2,5 mg de morphine par gélule.

Les prises doivent toujours être espacées d’au moins 4 heures.

Les prises systématiques régulièrement réparties sur les 24h permettentd’éviter les oscillations de la douleur.

Il n’existe pas de données d’efficacité et de sécurité au-delà de10 jours de traitement (voir rubrique 5.1).

Sujet âgé : la posologie sera diminuée, et pourra éventuellement êtreaugmentée en fonction de la tolérance et des besoins.

Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 10 ml/min), l’intervalle entre deux prises seraau minimum de 8 heures.

Enfants et adolescents : Ce médicament est contre-indiqué chez l’enfanten dessous de 15 ans compte-tenu de l’absence de données concernant lasécurité et l’efficacité (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les gélules sont destinées à être ingérées telles quelles à l’aided’un grand verre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Enfants de moins de 15 ans.

· Hypersensibilité au paracétamol, à la poudre d’opium ou à l’un desexcipients, mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatocellulaire sévère (avec ou sans encéphalopathi­e)(voir rubrique 4.4).

· Asthme et insuffisance respiratoire (en raison de la présence de poudred’opium).

· Allaitement.

· Association aux agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine,bu­prénorphine, pentazocine) et aux morphiniques antagonistes partiels(naltre­xone, nalméfène) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du paracétamol. Pour éviter un risque de surdosage,vérifier l’absence de paracétamol dans la composition d’autresmédicaments associés. LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9). Dans les situations suivantes, la dosetotale de 3 grammes/jour ne devra pas être dépassée (voir rubrique4.2) :

· poids < 50kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min),

· alcoolisme chronique,

· dénutrition chronique,

· jeûne prolongé,

· sujet âgé.

L’utilisation prolongée et à des doses supérieures à cellesrecommandées peut conduire à un état de pharmacodépendance. Chez lespatients prédisposés, le traitement doit se faire sous surveillancemé­dicale.

IZALGI 500 mg/25 mg, gélule ne doit être utilisé qu’après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque, suivant l’étiologie de ladouleur et le profil du patient.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante d’IZALGI et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire IZALGI en même temps que desmédicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale

Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a étéobservée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur P2Y12et morphine (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé de ne pas dépasser les doses conseillées et de respecterl’in­tervalle minimal d’administration.

Patients âgés

Chez les personnes âgées et très âgées, la sensibilité particulièreaux effets antalgiques mais aussi aux effets centraux (confusion) ou digestifs,associée à une baisse de la fonction rénale, doit inciter à la prudence. Laposologie devra être réduite en augmentant l’intervalle entre les prises(voir rubrique 4.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

La posologie devra être réduite en augmentant l’intervalle entre lesprises (voir rubrique 4.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatocellulaire

IZALGI 500 mg/25 mg, gélule n’est pas recommandé chez les patientsatteints d’insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, en raison del’absence d’évaluation dans cette population.

La poudre d’opium peut précipiter ou aggraver l’encéphalopathie (voirrubrique 4.3).

Sujets porteurs d’un déficit en G6PD

Des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés chez ces patients avec desdoses élevées de paracétamol, c'est-à-dire supérieures à la posologiemaximale quotidienne recommandée. Il est important de respecter lesposologies.

En cas de découverte d’une hépatite virale aiguë, il convientd’arrêter le traitement.

L’absorption d’alcool est déconseillée pendant le traitement.

Du fait de la présence d’opium, une pathologie urétro-prostatique ouvésicale, fréquente chez le sujet âgé, expose au risque de rétentionurinaire.

En cas d’hypertension intracrânienne, la poudre d’opium risqued’augmenter l’importance de cette hypertension.

La co-prescription de traitements psychotropes, dépresseurs du SNC ou avecun effet anti-cholinergique augmente la survenue d’effets indésirables (voirrubrique 4.5).

Il est impératif de s’assurer de l’absence de syndrome occlusif avant demettre en route le traitement. La constipation est un effet indésirable connude la poudre d’opium.

Chez le patient cholécystectomisé, la poudre d’opium peut provoquer unsyndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plussouvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d’un spasme dusphincter d’Oddi.

En cas de toux productive, la poudre d'opium peut entraverl'expec­toration.

L’attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cettespécialité contient de la morphine et que cette substance active est inscritesur la liste des substances dopantes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Anticoagulant oraux :

Risque d’augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/jour)pendant au moins 4 jours. Contrôle régulier de l’INR. Adaptationéven­tuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement parle paracétamol et après son arrêt.

+ Interférence avec les examens paracliniques

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l’acide urique sanguinpar la méthode à l’acide phosphotungstique.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine,pen­tazocine) :

Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteursavec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène) :

Risque de diminution de l’effet antalgique.

+ Alcool (boisson ou excipient) :

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses laconduite de véhicules et l’utilisation des machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like,antitussifs morphiniques vrais, barbituriques :

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Autres dépresseurs du SNC : antidépresseurs sédatifs, antihistaminiquesH1 sédatifs, anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiques, clonidine etapparentés, thalidomide :

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation desmachines.

Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire parinhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteintsdu syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut êtreliée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique auxautres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, lesdonnées indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteursde P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et inhibiteur de P2Y12(voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu,chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibitionrapide de P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 parvoie parentérale peut être envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La présence de poudre d'opium conditionne la conduite à tenir.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène de certaines substances contenues dans la poudre d'opium (ex :morphine, codéine).

Il n'existe pas de données cliniques suffisamment pertinentes pour évaluerle risque malformatif de ce médicament dans l'espèce humaine. En casd'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétésmor­phinomimétiqu­es de ce médicament et envisager une surveillancené­onatale :

· risque de syndrome de sevrage chez le nouveau-né en cas d'administrati­onchronique en fin de grossesse, et cela quelle que soit la dose ;

· risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né aprèsde fortes doses, même en traitement bref, avant ou pendant l'accouchement.

Par conséquent, IZALGI 500 mg/25 mg, gélule ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Le passage de cette spécialité dans le lait maternel n’est pas connu.Toutefois, en raison de la présence de dérivés morphinomimétiques et dupassage de la morphine dans le lait maternel, ce médicament est contre-indiquélors de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets d’IZALGI 500 mg/25 mg, gélule sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant,les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doivent être prudentscar il existe un risque de somnolence lié à la présence de poudred’opium.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les effets indésirables suivants ont étérapportés avec les fréquences suivantes : très fréquents (³ 1/10) ;fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1000, <1/100) ;rares (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rares (< 1/10000), incluant les casisolés.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patientstraités par paracétamol seul :

· Quelques rares réactions d’hypersensibilité à type de chocanaphylactique, œdème de Quincke, érythème, urticaire, rashs cutanés. Leursurvenue impose l’arrêt définitif de ce médicament et des médicamentsap­parentés.

· Des très rares cas de réactions cutanées graves (par exemple,toxidermies bulleuses de type syndrome de Stevens Johnson et Lyell, pustuloseexan­thématique aiguë). Leur survenue impose l’arrêt définitif de cemédicament et des médicaments apparentés.

· De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénieont été signalés.

Les effets indésirables de la poudre d’opium sont comparables à ceux desautres opiacés. Possibilité de :

· Somnolence, confusion, sédation, excitation, euphorie, dysphorie,cau­chemars, en particulier chez le sujet âgé, avec éventuellemen­thallucination­s.

· Dépression respiratoire, bronchospasme (voir rubrique 4.3).

· Augmentation de la pression intracrânienne.

· Nausées, vomissements, constipation.

· Syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique,é­vocateur d’un spasme du sphincter d’Oddi, survenant particulièrement chezles patients cholécystectomisés.

· Pancréatite aiguë.

· Myosis, états vertigineux.

· Dysurie et rétention urinaire.

· Prurit, urticaire et rash.

· Hyperalgésie : en cas d’augmentation de la sensibilité à la douleurou d’aggravation de la douleur initiale après une augmentation de la dose dutraitement ou en cas d’apparition d’une douleur anormale, de qualité et delocalisation anatomique différente de la douleur initiale, le traitement doitêtre arrêté.

Pharmacodépendance et syndrome de sevrage (lors d’une utilisationpro­longée à des doses supra-thérapeutiques).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le risque d’une intoxication grave (surdosage thérapeutique ouintoxication accidentelle fréquente), pouvant conduire à une insuffisancehé­patique sévère, potentiellement mortelle, est particulièrement élevéchez les sujets âgés, chez les jeunes enfants et les adolescents, chez lespatients présentant une affection hépatique, en cas d’alcoolisme chronique,chez les patients dénutris, chez les patients de moins de 50 kg.

Symptômes

· A une phase précoce, l’intoxication peut être totalementasym­ptomatique.

· Généralement dans les 24 premières heures apparaissent des nausées,vomis­sements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales.

· Dans les 12 à 48 heures après l’ingestion, peuvent apparaître uneaugmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, dela bilirubine et une diminution du taux de prothrombine.

· Un surdosage peut provoquer une cytolyse hépatique susceptibled’a­boutir à une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, uneencéphalopathie pouvant aller jusqu’au coma et à la mort. Une atteintetoxique rénale avec nécrose tubulaire aiguë et insuffisance rénale peutsurvenir même en absence d’insuffisance hépatique.

· Une hyperamylasémie et plus rarement des pancréatites aiguës ont étéobservées.

· Des arythmies cardiaques ont été rapportées.

Conduite d’urgence

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol.

· Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.

· Le traitement du surdosage comprend l’administration aussi précoce quepossible de l’antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voie orale sipossible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

Symptômes :

Surdosage léger à modéré : une euphorie, une somnolence, uneconstipation, des nausées, des vomissements et un myosis. Une bradycardie ouune hypotension légère peuvent être présents.

Surdosage sévère : une dépression respiratoire pouvant aboutir à uneapnée, une hypoxie, un coma, une bradycardie, ou une lésion pulmonaire aiguë.Rarement, des crises convulsives peuvent se déclencher suite à la survenued’une hypoxie. La nécrose tubulaire aiguë secondaire à la rhabdomyolyse etune myoglobinurie peuvent survenir chez les patients dans un coma prolongé ouprésentant des convulsions. Ces complications peuvent entraîner la mort.

Traitement :

· Décontamination

Un surdosage en opiacés peut engager le pronostic vital. L’administrationde charbon actif devrait être envisagée rapidement après une ingestion oraleimportante, si le patient peut protéger ses voies respiratoires et ne présentepas de signes sévères de toxicité. Si un patient présente des signes detoxicité modérée à sévère, il ne faut pas administrer de charbon actif, enraison du risque d’inhalation.

· Prise en charge d’une intoxication d'intensité légère àmodérée

Une surveillance du patient peut suffire.

· Prise en charge d’une intoxication sévère

Un traitement de soutien intensif peut être nécessaire pour corriger uneinsuffisance respiratoire et un choc. De plus, l’antagoniste spécifiquenaloxone est utilisé pour inverser rapidement la dépression respiratoiresévère et le coma provoqués par des doses excessives d'analgésique­sopioïdes. La naloxone ayant une durée d'action plus courte que beaucoupd’opioïdes, de nombreux patients répondeurs doivent être gardés soussurveillance étroite à la recherche de signes de rechute et les injectionsdevront être répétées en fonction de la fréquence respiratoire et de lasévérité du coma. Alternativement, dans des situations où l'administrati­onrépétée est nécessaire, par exemple lorsqu’un opioïde à actionprolongée est la cause ou est soupçonné d'être la cause des symptômes, uneperfusion intraveineuse continue de naloxone peut être réalisée et seraadaptée à la réponse. Tous les patients doivent être surveillés pendant aumoins 6 heures après la dernière dose de naloxone. L'utilisation desantagonistes des opioïdes comme la naloxone chez les personnes physiquementdé­pendantes aux opiacés peut provoquer des symptômes de sevrage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Paracétamol en association sauf auxpsycholeptiques, code ATC : N02BE51.

Ce médicament est un antalgique de palier 2 (selon la classification OMS)associant deux substances actives :

· Paracétamol : analgésique et antipyrétique. Le paracétamol a un moded’action essentiellement central.

· Opium : analgésique opiacé avec un mécanisme d’action central etpériphérique.

Dans une étude comparative, randomisée, en double insu, en groupesparallèles versus placebo et en administration unique, conduite chez232 patients ayant subi une extraction dentaire de la 3ème molaire incluse, ila été démontré que l'efficacité antalgique des associations paracétamol,ca­féine, poudre d'opium 500mg/50mg/25mg et 500mg/50mg/50mg était supérieureau placebo et non inférieure au tramadol 100 mg, un antalgique depalier 2.

Une étude clinique comparative, randomisée, en double insu et en groupesparallèles conduite chez 1141 patients présentant une gonarthrose douloureusea testé différents dosages de l’association paracétamol, poudre d’opium :500mg/10mg, 500mg/25mg et 500mg/50mg versus un antalgique de palier 2, associantpara­cétamol, codéine 500mg/30mg. Les traitements étaient administrés pendant10 jours, à raison de 3 à 4 gélules par jour. Cette étude a permisd’identifier l’association paracétamol, poudre d’opium 500mg/25mg commeétant celle qui contenait la dose minimale de poudre d’opium permettant dedémontrer une non infériorité par rapport à l’association antalgique deréférence (paracétamol, codéine 500mg/30mg).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

PARACETAMOL

L’absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P 450, est la formation d’un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d’utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En revanche,lors d’intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L’élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d’élimination est d’environ 2 heures.

Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et deses métabolites est retardée.

Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

Une étude d’interaction n’a pas montré de modification des paramètresphar­macocinétiques du paracétamol par la poudre d’opium.

POUDRE D’OPIUM

Les alcaloïdes de l'opium sont rapidement absorbés aprèsadministra­tion orale.

Les concentrations sériques maximales de morphine, principal alcaloïde dela poudre d’opium, sont obtenues en 2 à 4 heures. L'effet de premierpassage hépatique est supérieur à 50 %.

Après absorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans laproportion de 30 %.

Les alcaloïdes de l'opium sont métabolisés de façon importante endérivés glucuronoconjugués qui subissent un cycle entérohépatique. Le6-glucuronide est un métabolite de la morphine environ 50 fois plus actif quela substance-mère. La morphine est également déméthylée, ce qui conduit àun autre métabolite actif, la normorphine.

La codéine est métabolisée pour donner la codéine-6-glucuronide, lamorphine (seul métabolite actif) et la norcodéine. La codéine étantprésente dans la poudre d’opium à des quantités dix fois inférieures àcelles de la morphine, sa transformation hépatique a peu de conséquence sur labiodisponibilité globale en morphine.

L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement parvoie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire.

L'élimination fécale est faible (< 10 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité aiguë portant sur l’association paracétamol/ poudre d’opium, la dose létale (DL) 50 par voie orale s’est avéréesupérieure à 2000 mg/kg chez 2 espèces (rat et souris).

Après 4 semaines d’administration d’une association paracétamol /opium par voie orale chez le chien (espèce la plus sensible), les signesrapportés ont été principalement une toxicité hépatique du paracétamol(examen histopathologique), sans effet dépresseur central, excepté unediminution de l’activité motrice attribuable à l’opium à la plus fortedose (500–600 mg/kg) : à cette dose la mortalité a été de 50%. La dosesans effet toxique (NOAEL) est estimée à 100 mg/kg.

Données sur la reproduction :

Paracétamol : Le paracétamol n’est pas tératogène chez la souris ou lerat et n'a pas entraîné d'anomalies de croissance intra-utérine chez lesrats. Chez les rats et les souris, des doses orales élevées ont altéré laspermiogénèse et provoqué une atrophie testiculaire.

Opium : Chez les animaux de laboratoire, des gestations associées à uneaugmentation des malformations congénitales lors d’un traitement de la mèrepar opiacés pourraient être dues à une toxicité chez la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), bleupatente V.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes thermoformées : 2 ans.

Flacon :

Avant ouverture du flacon : 2 ans.

Après ouverture du flacon : 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8, 16 et 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

16 et 90 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 496 054–7 ou 34009 496 054 7 7 : 8 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 496 055–3 ou 34009 496 055 3 8 : 16 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 550 031–8 ou 34009 550 031 8 2 : 100 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

· 34009 301 501 0 8 : 16 gélules en flacon (PEHD) avec bouchonpolypro­pylène.

· 34009 301 501 1 5 : 90 gélules en flacon (PEHD) avec bouchonpolypro­pylène.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

03/09/2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page