IZEANE 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IZEANE 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

24 comprimés pelliculés (actifs) blancs :

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,020 mg

Drospirénone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............3,000 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 48,53 mg de lactosemonohydraté et 0,070 mg de lécithine de soja.

4 comprimés pelliculés placebos (inactifs) verts : ces comprimés necontiennent pas de substances actives.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 37,26 mg de lactoseanhydre et 0,003 mg de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Le comprimé actif est un comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond,biconvexe, d’environ 6 mm de diamètre gravé « G73 » sur une face.

Le comprimé placebo est un comprimé pelliculé vert, rond, biconvexe,d’environ 6 mm de diamètre, sans inscription.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire IZEANE doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à IZEANE encomparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris chaque jour, à peu près à la mêmeheure, éventuellement avec un peu de liquide, en respectant l'ordre indiquésur la plaquette.

La prise des comprimés doit se faire de façon continue. Prendre uncomprimé chaque jour pendant 28 jours consécutifs.

Commencer la plaquette suivante le jour suivant la prise du dernier compriméde la plaquette précédente. Une hémorragie de privation débutegénéralement 2 ou 3 jours après avoir commencé à prendre les comprimésverts placebos (situés sur la dernière rangée) et il est possible qu'elle nesoit pas terminée au moment d'entamer la plaquette suivante.

· Absence de contraception hormonale antérieure (le moisprécédent) :

La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c'est-à-dire lepremier jour des règles.

· Relais d'une méthode contraceptive estroprogestative (contraceptif oralcombiné / COC, anneau vaginal ou patch transdermique) :

Prendre le 1er comprimé de IZEANE de préférence le jour qui suit la prisedu dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substances actives)de la précédente COC, ou au plus tard le jour qui suit la période habituelled'arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise du dernier compriméplacebo de la précédente COC. En cas de relais d'un anneau vaginal ou d'unpatch transdermique, prendre le 1er comprimé de IZEANE de préférence le jourdu retrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative seule (pilule progestative seule,forme injectable, implant) ou par un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire : à tout moment du cycle s'il s'agitd'une pilule progestative seule; le jour du retrait s'il s'agit d'un implant oud'un SIU ; ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une formeinjectable. Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser uneméthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiersjours de prise de IZEANE.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre :

Il est possible de commencer une contraception immédiatement chez cesfemmes. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception­complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre :

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu'après21 à 28 jours.

Si cette contraception est démarrée plus tardivement, il leur serarecommandé d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire­pendant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si des rapports sexuelsont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant ledébut de la prise du contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre le retourdes règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés :

Les 4 derniers comprimés verts de la plaquette sont des comprimésplacebos, l’oubli de ces comprimés n'a donc pas de réelle importance.Ce­pendant, les comprimés oubliés doivent être jetés pour éviter touteprolongation non intentionnelle de la période sous placebo.

Les conseils suivants s'appliquent uniquement en cas d'oubli de comprimésactifs.

Un retard de moins de 24 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pasl'efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre lecomprimé oublié dès que cet oubli est constaté ; la prise des compriméssuivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 24 heures, la sécurité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. La durée recommandée de prise des comprimés placebos est de 4 jours,la prise des comprimés actifs ne devant jamais être interrompue plus de7 jours.

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne.

· Jour 1 à 7 :

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle. Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs parexemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants.

Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédantl'oubli, il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autantplus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la datede l'oubli est proche du début de la rangée des comprimés placebos.

· Jour 8 à 14 :

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Jour 15 à 24 :

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de la prise des 4 jours de comprimés placebos.

Il est cependant possible de prévenir la diminution de l'effet contraceptifen ajustant comme suit les modalités de prise des comprimés :

Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est alors possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous.

Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1 :

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps.

Les comprimés suivants sont ensuite pris à l'heure habituelle, jusqu'àavoir terminé les comprimés actifs de la plaquette. Les 4 derniers comprimésverts de la plaquette (comprimés placebos) ne doivent pas être pris. Laplaquette suivante doit être commencée immédiatement. Une hémorragie deprivation est peu probable avant la fin des comprimés actifs de la secondeplaquette, mais des « spottings » ou des métrorragies peuvent être observéspendant la durée de prise des comprimés.

Schéma 2 :

On peut alternativement conseiller à la femme d'interrompre la prise descomprimés actifs de la plaquette en cours. Elle devra alors prendre les4 derniers comprimés verts de la plaquette (comprimés placebos) pendant4 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimés ont étéoubliés, et elle commencera ensuite la plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation durant la prise des comprimés placebos devra fairerechercher une éventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures qui suivent la prised'un comprimé actif, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dèsque possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les24 heures qui suivent l'heure habituelle de prise.

Si plus de 24 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2 «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle devra prendre le ou les comprimé(s) supplémentaire(s) sur uneautre plaquette.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de IZEANE sans prendre les comprimés placebos de la plaquetteen cours.

Les règles peuvent être retardées jusqu'à la fin des comprimés actifs dela seconde plaquette si nécessaire.

Pendant cette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent seproduire.

IZEANE peut ensuite être repris normalement après la prise des comprimésplacebos.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de la prise des comprimés placebos dunombre de jours nécessaires.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle est court, plus le risqued'absence d'hémorragie de privation et de survenue de métrorragies ou de «spottings » lors de la prise des comprimés de la plaquette suivante estimportant.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs) ne doivent pas être utilisésdans les conditions suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d’un CHC, interrompre immédiatement le traitement.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à l’arachide ou au soja.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· Insuffisance rénale sévère ou aiguë ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : organesgénitaux ou seins) ;

· Saignements vaginaux d'origine inconnue.

L'association de IZEANE avec d'autres médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir est contre-indiqué (voirrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales :

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par IZEANE doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de IZEANE doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

· En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraceptionorale doit être interrompue. En raison du potentiel tératogène d'untraitement anti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthodecontra­ceptive appropriée doit être instaurée.

Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels qu’IZEANE, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. Ladécision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV leplus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à IZEANE,l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de ladrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

IZEANE est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteursde risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risqueest jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voirrubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

· Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). IZEANE est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte.

Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pasêtre prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxpourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col del'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n'estcependant pas établi si cette augmentation du risque est due à d’autresfacteurs comme le comportement sexuel et le papilloma virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'une contraceptionorale combinée.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de contraception orale combinée, cetteaugmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer dusein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association desdeux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance àêtre moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez desfemmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes souscontraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure del'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragieintra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (0.05 mgéthiny­lestradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plusfaiblemen­t dosés.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

IZEANE contient un progestatif qui est un antagoniste de l'aldostérone ayantdes propriétés d'épargne potassique. Dans la plupart des cas, aucuneaugmentation de la kaliémie n'est attendue. Cependant, dans une étudeclinique, une augmentation modérée non significative de la kaliémie a étéobservée chez des patientes présentant une insuffisance rénale légère àmodérée lors de la prise concomitante de drospirénone et de médicamentsépar­gneurs de potassium. De ce fait, il est recommandé de vérifier lakaliémie lors du premier cycle du traitement chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale pour lesquelles la kaliémie est située dans la limitesupérieure à la normale avant traitement, en particulier en cas de priseassociée de médicaments épargneurs de potassium (voir égalementrubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d'une contraception oralecombinée.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarementclini­quement significative. Une interruption immédiate de la contraceptionorale n’est justifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une contraception orale doit faire interrompre celle-ci.Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs orauxcombinés, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu êtreétablie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique,chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angiœdème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs oraux combinés jusqu'à la normalisation desparamètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter lescontraceptif­s oraux.

Les contraceptifs oraux combinés peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependantpas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant unecontraception orale combinée faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol).

Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, enparticulier lors de l'instauration d'une contraception orale combinée.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifsoraux combinés.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de s'exposer au soleil ou auxrayons ultra-violets.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par IZEANE, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à IZEANE comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il sera conseillé aux femmes de lire attentivement la notice et de respecterles recommandations qu’elle contient. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations établies et ellesseront adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité d’une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux durant la prise decomprimés actifs (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de certainstraitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle :

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux combinés, en particulier au cours despremiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés commesignificatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique doit alors être effectuée; des examensdiagnos­tiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirdurant la prise des comprimés placebos. Si la contraception orale a étésuivie telle que décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femmesoit enceinte. Cependant, si la contraception orale combinée n'a pas étésuivie correctement avant l’absence de la première hémorragie de privationou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, ilconvient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre cettecontraception orale combinée.

Augmentation des ALAT (ALanine-Amino-Transférase).

Lors d'études cliniques menées chez des patients traités pour uneinfection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicamentscon­tenant ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sansribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT)supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN),signifi­cativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés(CHC) (voir les rubriques 4.3 et 4.5)Excipients

Les comprimés pelliculés actifs contiennent 48,53 mg de lactosemonohydraté et les comprimés inactifs contiennent 37,26 mg de lactose anhydrepar comprimé pelliculé.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110), et peut provoquerdes réactions allergiques.

Les comprimés pelliculés actifs contiennent 0,070 mg de lécithine de sojapar comprimé. Ce médicament ne doit pas être administré en cas d’allergieà l’arachide ou au soja.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : les informations relatives à la prescription de médicamentsassociés doivent être consultées afin d’identifier toute interactionéven­tuelle.

La prise concomitante de médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine,peut augmenter le risque d'élévation de l'ALAT (voir les sections4.3 et 4­.4).

Par conséquent, les femmes prenant IZEANE doivent passer à une autreméthode de contraception (par exemple, une contraception uniquementpro­gestative ou une contraception non hormonale) avant de commencer untraitement avec cette association de médicaments. IZEANE peut être repris2 semaines après la fin du traitement avec cette association demédicaments.

Effets d'autres médicaments sur IZEANE

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs desenzymes microsomiques, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairancedes hormones sexuelles et qui peuvent entraîner des métrorragies et/ouconduire à un échec de la contraception.

Conduite à tenir : L’induction enzymatique peut déjà être observéeaprès quelques jours de traitement. En général, l'induction enzymatiquemaximale est observée en quelques semaines. Après l’arrêt du traitement,l’in­duction enzymatique, peut se prolonger pendant environ 4 semaines.

Traitement de courte durée : Les femmes sous traitement par un médicamentinducteur enzymatique, doivent utiliser temporairement une méthodecontra­ceptive barrière ou une autre méthode de contraception, en plus de leurcontraception orale combinée. La méthode contraceptive barrière doit êtreutilisée, pendant toute la durée de ce traitement concomitant et pendant les28 jours qui suivent son arrêt.

Si l’administration du traitement concomitant va au-delà de la fin descomprimés actifs de la plaquette du contraceptif oral combiné en cours, lescomprimés placebos doivent être jetés et la plaquette suivante commencéeimmé­diatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substancesactives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autreméthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COCs (diminution de l'efficacité desCOCs par induction enzymatique)

Les barbituriques, le bosentan, la carbamazépaine la phénytoïne, laprimidone, la rifampicine, et les médicaments contre le VIH (par exempleritonavir, névirapine et efavirenz) et aussi de façon possible avec lefelbamate, la griséofulvine l'oxcarbazépine, le topiramate et lespréparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, plantemédicinale).

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COCs

Lorsqu’elles sont co-administrées avec des COC, de nombreuses combinaisonsd'in­hibiteurs de protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse, y compris les combinaisons avec les inhibiteurs du VHC,peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d'œstrogènes etde progestatifs. L'effet de ces changements peut être cliniquement pertinentdans certains cas.

Par conséquent les informations de prescription de médicaments concomitantsVIH / VHC doivent être consultées pour identifier les interactionspo­tentielles et les recommandations connexes. En cas de doute, une méthodecontra­ceptive barrière supplémentaire doit être utilisée par les femmes soustraitement d’inhibiteur de la protéase ou d’inhibiteur non nucléosidiquede la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques):

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques et l’œstrogène et/ou duprogestatif.

Dans une étude en administration répétée d’une association dedrospirénone (3 mg/jour)/ éthinylestradiol (0,02 mg/jour),l’ad­ministration concomitante de l’inhibiteur puissant du CYP3A4 qu’est leketoconazole pendant 10 jours à entraîné une augmentation de l’ASC(0–24h) d’un facteur 2,7 pour la drospirénone et d’un facteur 1,4 pourl’éthi­nylestradiol.

Il a été montré que les doses d’étoricoxib allant de 60 à120 mg/jour augmentent les concentrations plasmatiques de l’éthinylestra­diold’un facteur allant de 1,4 à 1,6, respectivement, lorsqu’elles sont prisesen concomitance avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0.035 mgd’éthi­nylestradiol.

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substancesactives. Par conséquent, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuventsoit augmenter (ex: ciclosporine) soit diminuer (ex: lamotrigine).

Des études d'inhibition in vitro et des études d'interaction in vivoréalisées chez des femmes volontaires prenant de l'oméprazole, de lasimvastatine et du midazolam comme marqueur, ont montré qu'une interactioncli­niquement significative de la drospirérone à des doses de 3 mg avec lemétabolisme d'autres substances actives, médié par le cytochrome P450, étaitpeu probable.

Les doses cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats dy CYP1A2, ce qui entraîne une augmentation faible (ar exempletheophy­lline) ou modérée (par exemple tizanidine) de leur concentration­sérique.

Autres formes d’interactions

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l’utilisation­conconmitante de drospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effetsignificatif sur la kaliémie. Néanmoins, l'utilisation en association deIZEANE avec des antagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneursde potassium n'a pas été étudiée. Dans ce cas, il conviendra de vérifier lakaliémie au cours du premier cycle de traitement. Voir rubrique 4.4.

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale. En raison de sa légère activitéanti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénineplasmatique et l'aldostéronémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

IZEANE n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de survenue d’une grossesse au cours de l’utilisation de IZEANE,le traitement devra être immédiatement interrompu. Des étudesépidémi­ologiques de grande ampleur n’ont pas révélé de risque accru demalformations congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé desCOC avant la grossesse, ni d’effet tératogène lorsqu’un COC avait étépris par inadvertance au cours de la grossesse.

Les études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables aucours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D’après cesdonnées chez l’animal, des effets indésirables dus à l’action hormonaledes principes actifs ne peuvent être exclus. Cependant, l’expériencegé­nérale de l’utilisation des CHC pendant la grossesse n’a pas fournid’élément indiquant de réels effets indésirables dans l’espècehumaine.

Les données disponibles concernant l'utilisation drospirénone etéthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pourpermettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de IZEANE sur lagrossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnéeépidémi­ologique pertinente n’est disponible.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de IZEANE (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les contraceptifs oraux combinés pouvant influer sur l’allaitement car ilspeuvent réduire la quantité et modifier la composition du lait maternel. Parconséquent, l’utilisation de COC n’est pas recommandée avant que la mèrequi allaite ait complètement sevré son enfant. De petites quantités destéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétéesdans le lait lors de l’utilisation de COC. Ces quantités peuvent avoir desrépercussions sur l’enfant.

IZEANE est indiqué dans la prévention de la grossesse. Pour plusd’informations concernant le retour à la fertilité, voir larubrique 5.1.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliserdes machines chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

4.8. Effets indésirables

Pour les effets indésirables sévères des COC, voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors del’utilisation de drospirénone et d’éthinylestra­diol :

Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit parfréquence les effets indésirables selon la classification système-organeMedDRA. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire uncertain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

* les saignements irréguliers disparaissent généralement avec la poursuitedu traitement.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmesutilisatrices de contraceptifs oraux combinés sont également décrits à larubrique 4.4. :

· Accident thromboembolique veineux ;

· Accident thromboembolique arteriel ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec lescontraceptifs oraux combinés n'est pas certaine : maladie de Crohn, colitehémorragique, épilepsie, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateuxdis­séminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique eturémique, ictère cholestatique ;

· chloasma ;

· troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique pouvant nécessiterl'arrêt de la contraception orale combinée jusqu'à normalisation desmarqueurs de la fonction hépatique ;

· survenue ou aggravation des symptômes d'angiœdème par les estrogènesexogènes chez les femmes présentant un angioedème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. Comme le cancer dusein est rare chez les femmes de moins de 40 ans cette augmentation est faiblepar rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalitéavec l'utilisation d'un contraceptif oral combiné est inconnue. Pour plusd'informations se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Intéractions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent résulterd’inte­ractions des contraceptifs oraux avec d’autres médicaments(in­ducteurs enzymatiques) (voir section 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones sexuelles et modulateurs de lafonction génitale Progestatifs et Estrogènes. Associations Fixes, code ATC :G03AA12.

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,41 (limite supérieure del'intervalle de confiance bilatéral à 95 % : 0,85). Indice de Pearl global(échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,80 (limite supérieure del’intervalle de confiance bilatéral à 95 % : 1,30).

L’effet contraceptif de l’éthinylestra­diol/drospiré­none repose surl’interaction de différents facteurs, les plus importants étantl’inhibition de l’ovulation et les modifications de l’endomètre.

Dans une étude d’inhibition de l’ovulation réalisée sur 3 cyclescomparant la prise de l’association drospirénone 3 mg/éthinyles­tradiol0,020 mg sur 24 jours et sur 21 jours, le schéma sur 24 jours étaitassocié à une meilleure inhibition du développement folliculaire. Après deserreurs de prise volontairement introduites au cours du troisième cycle detraitement, il a été observé une reprise de l’activité ovarienne dont desovulations, survenant chez une plus grande proportion de femmes ayant suivi leschéma sur 21 jours comparé au schéma de prise sur 24 jours. Durant lecycle suivant l’arrêt du traitement, l’activité ovarienne est revenue àun niveau comparable à celui observé avant le traitement chez 91,8% des femmesqui ont suivi le schéma de prise sur 24 jours.

IZEANE est un contraceptif oral combiné associant l’éthinylestradiol etun progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, la drospirénonepossède également des propriétés anti-androgéniques et une légèreactivité antiminéralocor­ticoïde.

Elle n’a aucune activité œstrogénique, glucocorticoïde ouanti-glucocorticoïde, ce qui donne à la drospirénone un profilpharmaco­logique proche de celui de l’hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère propriétéanti-minéralocorticoïde de drospirénone/ éthinylestradiol entraîne un effetanti-minéralocorticoïde modéré.

Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôléescontre placebo ont été menées pour évaluer l'efficacité et la tolérance del’utilisation combinée de drospirénone et éthinylestradiol chez des femmesayant une acné vulgaire modérée.

Après six mois de traitement, comparé au placebo, drospirénone/ét­hinylestradiol a montré une réduction plus importante, statistiquemen­tsignificative, de 15,6 % (49,3 % contre 33,7 %) du nombre de lésionsinflam­matoires, 18,5 % (40,6 % contre 22,1 %) de lésions non inflammatoireset 16,5 % (44,6 % contre 28,1 %) du nombre total de lésions. De plus, lepourcentage de femmes ayant présenté un score « exempt » ou « pratiquementexempt » selon l'échelle globale d'évaluation par l'investigateur ISGA(Investiga­tor's Static Global Assessment) était plus élevé, 11,8% (18,6%contre 6,8 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Drospirénone :

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide etpresque complète. Les concentrations sériques maximales de la substance actived’environ 38 ng/ml, sont atteintes 1 à 2 heures après une prise unique.La biodisponibilité se situe entre 76 et 85 %. La prise concomitanted'a­liments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie àl'albumine sérique, mais pas à la globuline liant les hormones sexuelles(SHBG) ni à la globuline liant les corticostéroïdes (CBG). Seulement 3 à5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouventsous forme de stéroïde libre. L'augmentation de la SHBG induite parl'éthinyles­tradiol n'influence pas la liaison de la drospirénone auxprotéines sériques. Le volume de distribution apparent moyen de ladrospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

La drospirénone subit une métabolisation intense après administratio­norale. Les principaux métabolites plasmatiques sont la forme acide de ladrospirénone, formée par ouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de4,5-dihydrodrospi­rénone, formée par réduction, formée par réduction etsulfatation ultérieure. La drospirénone subit également un metabolismoxydatif catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d’inhiber faiblement à modérémentles isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP 2C19 et CYP3A4.

La vitesse de clairance métabolique sérique de la drospirénone est de1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangéequ'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétéspar voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie del'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Au cours d'un cycle de traitement, les concentrations sériques maximales àl'état d'équilibre de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sont atteintes aubout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s'accumulentselon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale etde l'intervalle entre les doses.

Populations particulières

Effet sur l'insuffisance rénale :

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance dela créatinine Clcr: 50–80 ml/min), les concentrations sériques dedrospirénone à l’état d’équilibre sont comparables à celles de femmesprésentant une fonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr :30–50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyennesupérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonctionrénale normale.

Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par lesfemmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Le traitementpar drospirénone n’a montré aucun effet cliniquement significatif sur lakaliémie.

Effet sur l'insuffisance hépatique :

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuéed'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modéréepar rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale. La diminutionobservée de la clairance de la drospirénone chez les volontaires ayant uneinsuffisance hépatique modérée ne s’est pas traduite par une différenceapparente en termes de concentrations sériques de potassium. Même en cas dediabète et de traitement concomitant par la spironolactone (deux facteurspouvant prédisposer un patient à une hyperkaliémie), aucune augmentation desconcentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de lanormale n’a été observée. Il peut être conclu que la drospirénone estbien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatiquelégère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques

Aucune différence cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques de la drospirénone ou de l'éthinylestradiol n'a étéobservée entre les femmes japonaises et les femmes caucasiennes.

Ethinylestradiol :

Après administration par voie orale, l'absorption de l'éthinylestradiol estrapide et complète. Les concentrations sériques maximales d’environ33 ng/ml sont atteintes 1 à 2 heures après une prise unique par voie orale.En raison de la conjugaison présystémique et du métabolisme de premierpassage, la biodisponibilité absolue est de 60 %. La prise concomitante denourriture a entraîné une diminution de la biodisponibilité del’éthinyles­tradiol chez environ 25 % des sujets étudiés, mais aucunemodification n’a été observée chez les autres sujets étudiés.

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : laphase de disposition terminale se caractérise par une demi-vie d'environ24 heures. L'éthinylestradiol est fortement lié à l’albumine sérique,mais de manière non spécifique (environ 98,5 %) et induit une augmentationdes concentrations sériques de SHBG et de CBG. Un volume de distributionap­parent d'environ 5 l/kg a été déterminé.

L'éthinylestradiol subit un métabolisme de premier passage intestinal ethépatique significatif. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé parhydroxylation aromatique mais un grand nombre de métabolites hydroxylés etméthylés sont formés et ceux-ci sont présents sous forme de métaboliteslibres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La vitesse de clairanceméta­bolique de l'éthinylestradiol est d’environ 5 ml/min/kg.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoenzymesCYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur base sur le mécanisme desisoenzymes CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec unratio d'excrétion rénale par rapport à biliaire de 4 :6. La demi-vied'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde moitié d’un cyclede traitement et les concentrations sériques d’éthinylestra­diols’accumulent selon un facteur d’environ 2,0 à 2,3.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les animaux de laboratoire, les effets de la drospirénone et del'éthinyles­tradiol se limitent à ceux associés à l'action pharmacologiqu­ereconnue. En particulier, les études de toxicité sur la reproduction ontmontré des effets embryotoxiques et foetotoxiques considérés commespécifiques à l’espèce animale. A des expositions dépassant celles desutilisatrices de drospirénone /éthinylestradiol, des effets sur ladifférenciation sexuelle ont été observés chez les fœtus du rat mais pasdu singe.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïsprégélatinisé, copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique),stéarate de magnésium.

Pelliculage (OPADRY II blanc) : poly(alcool vinylique), dioxyde de titane(E171), macrogol 3350, talc, lécithine de soja.

Noyau : lactose anhydre, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage (OPADRY II vert) : poly(alcool vinylique), dioxyde de titane(E171), macrogol 3350, talc, laque aluminique d’indigotine (E132), jaune dequinoléine (E104), oxyde de fer noir (E172), jaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

24 comprimés blancs et 4 comprimés verts sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium). Boîte de 1.

24 comprimés blancs et 4 comprimés verts sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium). Boîte de 3.

24 comprimés blancs et 4 comprimés verts sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium). Boîte de 6.

24 comprimés blancs et 4 comprimés verts sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium). Boîte de 13.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 191 3 9 : 24 comprimés blancs et 4 comprimés verts sousplaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium). Boîte de 1.

· 34009 269 193 6 8 : 24 comprimés blancs et 4 comprimés verts sousplaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium). Boîte de 3.

· 34009 584 238 2 6 : 24 comprimés blancs et 4 comprimés verts sousplaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium). Boîte de 6.

· 34009 584 239 9 4 : 24 comprimés blancs et 4 comprimés verts sousplaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium). Boîte de 13.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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