IZILOX 400 mg/250 ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IZILOX 400 mg/250 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 flacon ou 1 poche de 250 ml contient 400 mg de moxifloxacine (sousforme de chlorhydrate).

1 ml contient 1.6 mg de moxifloxacine (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire : 250 ml de solution pour perfusion contient787 mg (34 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IZILOX 400 mg/250 ml, solution pour perfusion est indiqué dans letraitement des :

· pneumonies communautaires

· infections compliquées de la peau et des tissus mous

La moxifloxacine doit être réservée au traitement des pneumoniescom­munautaires et des infections compliquées de la peau et des tissus mouslorsque les antibiotiques, habituellement recommandés dans les traitementsinitiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est de 400 mg de moxifloxacine, administrée une foispar jour, en perfusion.

Le traitement initial par voie intraveineuse peut être suivi par untraitement oral par la moxifloxacine 400 mg comprimé selon le contexteclinique.

Lors des études cliniques, la plupart des patients ont bénéficié d’untraitement par voie orale dans les 4 jours (pour les pneumonies communautaires)ou dans les 6 jours (pour les infections compliquées de la peau et des tissusmous). La durée totale recommandée du traitement (administration intraveineusesuivie d’une administration orale) est de 7 à 14 jours pour les pneumoniescom­munautaires et de 7 à 21 jours pour les infections compliquées de la peauet des tissus mous.

Insuffisance rénale / hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le patient ayant uneinsuffisance rénale y compris sévère, et chez le patient en dialyse chroniquec’est à dire sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continueambulatoire (voir rubrique 5.2 pour plus de détails).

Les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisantshé­patiques (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le sujet âgé et chezle patient de faible poids corporel.

Population pédiatrique

La moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents enpériode de croissance. L’efficacité et la sécurité d’emploi de lamoxifloxacine chez les enfants et les adolescents n’a pas été établie (voirrubrique 4.3).

Administration intraveineuse ; perfusion à débit constant sur 60 minutes(voir aussi rubrique 4.4).

Selon le contexte clinique, la solution pour perfusion peut êtreadministrée par une tubulure en T avec des solutions pour perfusion compatibles(voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la moxifloxacine, aux autres quinolones ou à l’undes excipients mentionnés dans la rubrique 6.1

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)

· Patients âgés de moins de 18 ans

· Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone.

Lors d’investigations précliniques et d’études cliniques menées chezl’homme, des modifications de l’activité électrophysio­logique cardiaque,sous forme d’un allongement de l’intervalle QT, ont été observées avec lamoxifloxacine. Pour ces raisons, la moxifloxacine est donc contre-indiquée chezles patients présentant :

· un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT,

· des troubles hydroélectroly­tiques, en particulier une hypokaliémie noncorrigée,

· une bradycardie cliniquement significative,

· une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d’éjectionven­triculaire gauche cliniquement significative,

· des antécédents de troubles du rythme cliniquement significatifs.

La moxifloxacine ne doit pas être utilisée en même temps que d’autresmolécules provoquant un allongement de l’intervalle QT (voir égalementrubrique 4.5).

Compte tenu de données cliniques limitées, la moxifloxacine est égalementcontre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (ChildPugh C) et chez les patients ayant un taux de transaminases 5 fois supérieurà la normale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la moxifloxacine doit être évitée chez les patientsayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisationan­térieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voirrubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la moxifloxacine devra êtreinstauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et aprèsévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.3).

Le bénéfice d’un traitement par la moxifloxacine, en particulier pour lesinfections peu sévères, doit être contrebalancé avec les informationscon­tenues dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi ».

Allongement de l’intervalle QTc et conditions cliniques potentiellemen­tassociées à un allongement de l’intervalle QTc

En cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d’une arythmiecardiaque, avec ou sans documentation ECG, le traitement par la moxifloxacinedoit être arrêté.

La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez tout patientprésentant des prédispositions à une arythmie cardiaque (par exemple, uneischémie myocardique aiguë) car il peut présenter un risque plus important dedévelopper une arythmie ventriculaire (incluant les torsades de pointes) et unarrêt cardiaque. Voir aussi les rubriques 4.3 et 4.5.

La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patientsayant un traitement hypokaliémiant ou bradycardisant. Voir aussi rubriques4.3 et 4­.5.

Les femmes et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effetsdes traitements allongeant l’intervalle QTc tels que la moxifloxacine. Aussi,une attention particulière est requise chez ces patients.

Des réactions d’hypersensibilité et allergiques ont été rapportéesavec les fluoroquinolones dont la moxifloxacine après une premièreadminis­tration. Des réactions anaphylactiques peuvent évoluer en choc mettanten jeu le pronostic vital, même après une première administration. Si dessignes cliniques de réactions d’hypersensibilité sévères apparaissent, letraitement par la moxifloxacine doit être arrêté et un traitement adéquatdoit être instauré (par exemple, un traitement du choc).

Des cas d’hépatites fulminantes pouvant aboutir à une insuffisancehé­patique (parfois fatale) ont été rapportés avec la moxifloxacine (voirrubrique 4.8). Les patients doivent être informés de consulter leur médecinavant de poursuivre le traitement si des symptômes ou des signes d’hépatiteful­minante tels qu’une asthénie d’apparition rapide associée à unictère, des urines foncées, une tendance au saignement ou une encéphalopathi­ehépatique, apparaissent.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés en casd’apparition de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (également connue sous le nom de syndrome de Lyell), lesyndrome de Stevens-Johnson et la Pustulose Exanthématique AiguëGénéralisée (PEAG), pouvant engager le pronostic vital voire être fatals,ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Au moment de laprescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes deréactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Si des signeset symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la moxifloxacine doitêtre arrêtée immédiatement et un autre traitement doit être envisagé. Sile patient a développé une réaction grave telle qu’un syndrome de StevensJohnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une Pustulose ExanthématiqueAiguë Généralisée (PEAG) lors de l'utilisation de moxifloxacine, letraitement par la moxifloxacine ne doit à aucun moment être repris chez cepatient.

Les quinolones sont connues pour favoriser la survenue de convulsions. Lamoxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez des patientsprésentant des troubles du système nerveux central ou en présence d’autresfacteurs de risque susceptibles de prédisposer à des convulsions oud’abaisser le seuil épileptogène. En cas de convulsions, le traitement parla moxifloxacine doit être interrompu et des mesures appropriées misesen place.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellemen­tirréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la moxifloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la moxifloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensationde brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaireappa­raissent (voir rubrique 4.8).

Réactions psychiatriques

Des réactions psychiatriques peuvent apparaître même après la premièreadminis­tration de quinolones dont la moxifloxacine. Dans de très rares cas, lesréactions dépressives ou psychotiques ont conduit à des pensées suicidairesou des actes d’auto-agression tels que des tentatives de suicide (voirrubrique 4.8).

Dans le cas où le patient présenterait ces réactions, le traitement doitêtre interrompu et des mesures appropriées mises en place. La prudence estrecommandée si la moxifloxacine doit être utilisée chez des patientspsycho­tiques ou ayant des antécédents de maladie psychiatrique.

Une diarrhée et une colite associées à l’antibiotique, y compris unecolite pseudo-membraneuse et une diarrhée à Clostridium difficile, ont étérapportées avec l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, dont lamoxifloxacine ; les manifestations peuvent varier de la diarrhée légère à lacolite fatale. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnosticchez les patients développant une diarrhée sévère durant ou suivantl’utili­sation de la moxifloxacine. Si une diarrhée ou une colite associée àl’antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement antibiotique encours, y compris la moxifloxacine, doit être interrompu et des mesuresthérape­utiques adéquates doivent être mises en place immédiatement. De plus,des mesures appropriées de contrôle de l’infection doivent être prises afinde limiter le risque de transmission. Les médicaments inhibant lepéristaltisme sont contre-indiqués chez les patients qui développent unediarrhée sévère.

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.

Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d'anévrisme etde dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que derégurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise defluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfoiscompliqués par une rupture (y compris fatale), et derégurgitati­on/incompéten­ce de l'une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'aprèsune évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, etqu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en casd’antécédents familiaux confirmés d'anévrisme ou de valvulopathie­cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissectionaortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e),ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant

– à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à larégurgitati­on/l’incompéten­ce des valves cardiaques (par ex. troubles dutissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos,syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthriter­humatoïde) ou encore

– à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren)ou encore

– à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre conseillé aux patients de consulter un médecin dans un serviced'urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale doiventutiliser la moxifloxacine avec précaution s’ils ne peuvent s’hydratercorrec­tement car la déshydratation peut augmenter le risque d’insuffisance­rénale.

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté rapidement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

Comme avec toutes les fluoroquinolones, des troubles de la glycémie,incluant l’hypoglycémie et l’hyperglycémie, ont été rapportés avec lamoxifloxacine (voir rubrique 4.8). Chez les patients traités par lamoxifloxacine, les troubles de la glycémie sont apparus principalement chez lespatients diabétiques âgés recevant un traitement concomitant par un agenthypoglycémiant oral (par exemple une sulfonylurée) ou par l’insuline. Descas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patientsdiabé­tiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patientstraités par quinolones. Cependant, les études ont montré que le risqued’induire une photosensibilité serait plus faible avec la moxifloxacine­.Toutefois, les patients doivent être informés d’éviter l’exposition auxrayons UV ou une exposition solaire forte et/ou prolongée pendant leurtraitement par la moxifloxacine.

Les patients ayant des antécédents familiaux ou un déficit acquis englucose-6-phosphate déshydrogénase sont prédisposés à la survenue deréactions hémolytiques lors d’un traitement par quinolones. Ainsi, lamoxifloxacine doit être administrée avec précaution chez ce type depatients.

La solution pour perfusion de moxifloxacine est uniquement destinée à uneadministration intraveineuse. L’administration intra-artérielle doit êtreévitée car une inflammation tissulaire péri-artérielle a été observéedans les études précliniques en cas de perfusion par cette voie.

L’efficacité clinique de la moxifloxacine dans le traitement desinfections sur brûlures sévères, des fasciites et des infections du pieddiabétique avec ostéomyélite n’a pas été établie.

Un traitement par moxifloxacine peut interférer avec la recherche deMycobacterium spp. en inhibant la croissance bactérienne, donnant desrésultats faussement négatifs dans les prélèvements de patients en cours detraitement par la moxifloxacine.

La moxifloxacine est déconseillée dans le traitement des infections àStaphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). En cas d’infectionsus­pectée ou confirmée à SARM, un traitement avec un antibiotique appropriédoit être débuté (voir rubrique 5.1).

L’utilisation de la moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants etadolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3.) en raison d’effetsindési­rables observés sur le cartilage de jeunes animaux (voirrubrique 5.3).

Ce médicament contient 787 mg (environ 34 mmol) de sodium par flacon de250 ml de solution pour perfusion, ce qui équivaut à 39,35% de l’apportalimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour unadulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions avec des médicaments

Un effet additif sur l’allongement de l’intervalle QT ne peut être exclulors de l’administration conjointe de moxifloxacine et d’autres médicamentspouvant allonger l’intervalle QTc. Cet effet peut entrainer une augmentationdu risque d’arythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Aussi,l’adminis­tration simultanée de moxifloxacine et de l’un des médicamentssuivants est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.3) :

· antiarythmiques de classe IA (exemple : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

· antipsychotiques (exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole,ha­lopéridol, sultopride),

· antidépresseurs tricycliques,

· certains antimicrobiens (saquinavir, sparfloxacine, érythromycine IV,pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine),

· certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine),

· autres (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphémanil).

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientstraités par des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie (par exemplediurétiques de l’anse et diurétiques thiazidiques, laxatifs et lavements (àfortes doses), corticoïdes, amphotéricine B) ou induire une bradycardiecli­niquement significative.

Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine­augmente la Cmax de la digoxine d’environ 30 % sans conséquence sur l'AUC nisur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d’emploi n’estnécessaire lors d’une administration conjointe de moxifloxacine et dedigoxine.

Lors d’études menées chez les patients diabétiques, l’administrati­onconcomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à unediminution d’environ 21 % des Cmax de glibenclamide. L’association deglibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquement provoquer unehyperglycémie légère et transitoire. Cependant, les modificationsphar­macocinétiques du glibenclamide observées n’ont pas eu de traductionphar­macodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interaction cliniquementsig­nificative n’a donc été constatée entre la moxifloxacine et leglibenclamide.

Modifications de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole etcertaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l’âge etl’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dansces circonstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladieinfectieuse et du traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR(International Normalised Ratio). Aussi, il sera prudent d’effectuer uncontrôle plus fréquent de l’INR et si nécessaire, d’adapter la posologiede l’anticoagulan­t oral.

Les études cliniques n’ont montré aucune interaction avec lesmédicaments suivants : ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux,suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale,thé­ophylline, ciclosporine ou itraconazole.

Des études d’interaction in vitro avec le cytochrome P-450 ont confirméces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via lecytochrome P-450 est improbable.

Il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacineet l'alimentation, produits laitiers inclus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’emploi de la moxifloxacine chez la femme enceinte n'a pasété évaluée. Des études réalisées chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu. En raison du risque de lésions du cartilage desarticulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones et deslésions articulaires réversibles décrites chez les enfants recevant desfluoroquino­lones, la moxifloxacine ne doit pas être utilisée chez la femmeenceinte (voir rubrique 4.3).

Il n’y a pas de données disponibles chez la femme qui allaite. D’aprèsles données précliniques, de faibles quantités de moxifloxacine sontexcrétées dans le lait maternel. En l’absence de données cliniques et enraison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien desanimaux immatures par les fluoroquinolones, le traitement par moxifloxacine estcontre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, les fluoroquinolones dont lamoxifloxacine peuvent avoir une incidence sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines en raison de manifestations neurologiques(e­xemple : sensations vertigineuses, perte de vision soudaine et transitoire,voir rubrique 4.8) ou de brèves pertes de connaissance (syncope, voirrubrique 4.8).

Les patients doivent être informés de ces risques potentiels et doiventconnaître leurs réactions à ce médicament avant de conduire un véhicule oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables observés dans les essais cliniques et issusde rapports post-commercialisation avec la moxifloxacine administrée à raisonde 400 mg par jour par voie IV ou orale (administration par voie intraveineuse­uniquement, traitement séquentiel [voie intraveineuse/voie orale] etadministration par voie orale), sont énumérés ci-dessous classés selon lescatégories de fréquence :

Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirablesont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont définies ainsi :

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été observés à une fréquence plusélevée dans le sous-groupe des patients traités par voie intraveineuse, avecou sans traitement oral séquentiel :

Fréquents : augmentation des gamma-GT.

Peu fréquents : tachyarythmies ventriculaires, hypotension, œdème, coliteassociée à l’antibiotique (y compris colite pseudomembraneuse, dans de trèsrares cas associée à des complications pouvant mettre en jeu le pronosticvital ; voir rubrique 4.4), crises convulsives y compris des crises de grand mal(voir rubrique 4.4), hallucinations, altération de la fonction rénale (dontaugmentation de l’urée et de la créatinine), insuffisance rénale (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans de très rarescas au cours d’un traitement avec d’autres fluoroquinolones. Ils sont doncsusceptibles de survenir également au cours d’un traitement avec lamoxifloxacine : augmentation de la pression intracrânienne (incluantpseudo-tumeur cérébrale), hypernatrémie, hypercalcémie, anémiehémolytique, réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune mesure spécifique n’est recommandée lors d'un surdosageacci­dentel. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis enplace. Une surveillance électrocardio­graphique doit être effectuée enraison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QT.L’administration simultanée de charbon et d’une dose orale ou intraveineusede 400 mg de moxifloxacine réduira la biodisponibilité plasmatique decelle-ci de plus de 80% ou 20 % respectivement. L’utilisation précoce decharbon peut s’avérer utile pour prévenir l’augmentation excessive destaux plasmatiques de moxifloxacine en cas de surdosage par voie orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : antibiotiques de la famille desfluoroquino­lones, code ATC : J01MA14.

La moxifloxacine inhibe les topoisomérases II bactériennes (ADN gyrase ettopoisomérase IV) nécessaires à la réplication, à la transcription et à laréparation de l’ADN bactérien.

L’activité bactéricide des fluoroquinolones estconcentration-dépendante. Les études de pharmacodynamie avec lesfluoroquinolones sur des modèles d’animaux infectés et chez l’hommemontrent que le premier facteur déterminant de l’efficacité est le rapportAUC24/CMI.

La résistance aux fluoroquinolones se développe par mutations de l’ADNgyrase et de la topoisomérase IV. D’autres mécanismes peuvent inclure unesurexpression des pompes d’efflux, une imperméabilité et une protection del’ADN gyrase par une protéine. Une résistance croisée peut être attendueentre la moxifloxacine et les autres quinolones. L’activité de lamoxifloxacine n’est pas affectée par les mécanismes de résistancespé­cifiques aux antibiotiques d’autres classes.

Concentrations critiques et diamètres d’inhibition

Concentrations critiques de l’EUCAST et diamètres d’inhibition selon laméthode des disques pour la moxifloxacine (01.01.2012) :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration d'une dose intraveineuse unique de 400 mg sur1 heure, le pic de concentration plasmatique d’environ 4,1 mg/L est atteintà la fin de la perfusion, ce qui correspond à une augmentation moyenned’environ 26% par rapport aux valeurs observées après administration orale(3,1 mg/L). L’AUC d’environ 39 mg.h/L après administration intraveineusen’est que légèrement supérieure à celle observée après uneadministration orale (35 mg.h/L), conformément à une biodisponibili­téabsolue d’environ 91%.

Chez les patients, un ajustement posologique de la moxifloxacine­intraveineuse en fonction de l’âge et du sexe n’est pas requis.

La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques orales allant de50 à 1200 mg, jusqu’à 600 mg en dose unique intraveineuse, ainsi quejusqu’à 600 mg, une fois par jour, pendant 10 jours.

La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartimentsex­travasculaires. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss)est approximativement de 2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ontmontré une liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42%,indépendante de la concentration en moxifloxacine. La moxifloxacine estessentiellement liée à l'albumine sérique.

Des concentrations maximales de 5,4 mg/kg et 20,7 mg/l (moyennesgéomé­triques) ont été atteintes dans la muqueuse bronchique et dans leliquide alvéolaire, 2.2 heures après une dose orale. La concentration­maximale correspondante dans les macrophages alvéolaires était de 56,7 mg/kg.Des concentrations de 1,75 mg/l dans le liquide de bulle ont été observées10 heures après administration intraveineuse. Des concentrations de lafraction non liée de l'antibiotique, identiques aux concentration­splasmatiques, ont été retrouvées dans le liquide interstitiel, avec unevaleur maximale de 1.0 mg/L (moyenne géométrique) obtenue environ 1.8 heuresaprès administration intra-veineuse.

La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétéepar les voies rénale (approximativement 40 %) et biliaire/féca­le(approximati­vement 60%) à l’état inchangé mais également sous la forme dedeux métabolites, l’un sulfoconjugué (M1) et l’autre glucuroconjugu­é(M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pour l'homme et tousdeux sont microbiologiquement inactifs.

Dans le cadre d’études in vitro et d’études cliniques de Phase I, iln’a pas été constaté d’interaction pharmacocinétique d'ordremétabolique avec d'autres médicaments subissant une biotransformation de PhaseI impliquant les enzymes du cytochrome P450. Il n’y a pas d’élément enfaveur d’un métabolisme oxydatif.

La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyennede l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenneaprès administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et246 ml/min. Suite à une perfusion intraveineuse de 400 mg, la fraction de ladose administrée retrouvée sous forme inchangée est approximativement de22 % dans l’urine et de 26 % dans les fécès. La dose retrouvée (sousforme inchangée et métabolites) est approximativement de 98 % aprèsadministration intraveineuse. La clairance rénale se situe entre 24 et53 ml/min., suggérant une réabsorption tubulaire rénale partielle duproduit. L'administration conjointe de moxifloxacine et de ranitidine ou deprobénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont passignificati­vement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairancede la créatinine > 20 ml/min./1,73m²). Lorsque la fonction rénalediminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmententd’un facteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min./1,73 m²).

Insuffisance hépatique

Sur la base d’études pharmacocinétiques menées chez les patientsinsuf­fisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible dedéterminer s’il y a ou non une différence entre ces patients et lesvolontaires sains. L’insuffisance hépatique s’accompagne d’une expositionplas­matique de M1 supérieure alors que l’exposition de la molécule mère estcomparable à celle observée chez les volontaires sains. L’expériencecli­nique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études conventionnelles à doses répétées, la moxifloxacinerévèle une toxicité hépatique et hématologique chez les rongeurs etnon-rongeurs. Des effets toxiques sur le système nerveux central ont étéobservés chez les singes. Ces effets apparaissent après une administration dedoses élevées de moxifloxacine ou à la suite d’un traitement prolongé.

Chez les chiens, des doses orales élevées (≥ 60 mg/kg) associées à desconcentrations plasmatiques ≥ 20 mg/L ont provoqué des modifications del’électroré­tinogramme et dans des cas isolés, une atrophierétinienne.

Après administration intraveineuse, les effets indiquant une toxicitésystémique étaient les plus prononcés, lorsque la moxifloxacine étaitinjectée en bolus (45 mg/kg); mais ils n’ont pas été observés, lorsque lamoxifloxacine (40 mg/kg) était administrée en perfusion lente sur50 minutes.

Après injection intra-artérielle, des modifications inflammatoires destissus mous péri-artériels ont été observées suggérant quel’administration intra-artérielle de moxifloxacine doit être évitée.

La moxifloxacine est génotoxique sur des tests in vitro utilisant desbactéries ou des cellules de mammifères. Les tests in vivo n'ont pas mis enévidence de génotoxicité en dépit de l’utilisation de très fortes dosesde moxifloxacine. La moxifloxacine n’a pas montré de potentiel carcinogènesur un essai d’initiation/pro­motion effectué chez le rat.

In vitro, la moxifloxacine a révélé des propriétés cardiaquesélec­trophysiologi­ques qui peuvent causer un allongement de l’intervalle QTà des concentrations élevées.

Après administration intraveineuse de moxifloxacine à des chiens (30 mg/kgperfusés sur 15, 30 ou 60 minutes), il a été montré que le degréd’allongement de l’intervalle QT était nettement fonction de la vitesse deperfusion, à savoir : plus la durée de perfusion était courte, plusl’allongement de l’intervalle QT était important. Aucun allongement del’intervalle QT n’a pas été observé à une dose de 30 mg/kg perfuséesur 60 minutes.

D’après les études de reproduction menées chez le rat, le lapin et lesinge, la moxifloxacine franchit la barrière placentaire. Les étudesréalisées chez le rat (p.o. et IV) et le singe (p.o.) n'ont pas mis enévidence de tératogénicité ni de troubles de la fertilité suite àl’administration de moxifloxacine. Une incidence légèrement augmentée desmalformations vertébrales et costales a été observée chez les fœtus delapins mais uniquement à une dose (20 mg/kg en IV) qui était associée à unetoxicité maternelle sévère. Chez le singe et le lapin, il a été observé àdes concentrations plasmatiques thérapeutiques humaines, une augmentation del'incidence des avortements.

Les quinolones, dont la moxifloxacine, sont connues pour provoquer deslésions du cartilage des principales articulations diarthrodiales chez l'animalimmature.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique 1 N (pour ajustement du pH),solution d’hydroxyde de sodium 2 N (pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Les solutions suivantes ne sont pas compatibles avec la solution pourperfusion de moxifloxacine :

Solutions de chlorure de sodium 10% et 20%

Solutions de bicarbonate de sodium 4,2% et 8,4%

Cet antibiotique ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Poche polyoléfine : 3 ans

Flacon verre : 5 ans

Utiliser immédiatement après la première ouverture et/ou la dilution.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas conserver à une température inférieure à 15°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poches polyoléfine avec embout en polypropylène contenues dans unsurremballage en aluminium :

· Boîtes de 5 ou 12 poches de 250 ml

Flacons en verre incolore (type 2) fermés par un bouchon en chlorobutyle ouen bromobutyle :

· Boîtes de 1 flacon de 250 ml

· Conditionnement multiple contenant 5 flacons de 250 ml (5 boîtes de1 flacon)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce produit est un produit à usage unique. Toute solution non utilisée doitêtre éliminée.

Les solutions pour perfusion suivantes sont compatibles avec la solution pourperfusion de moxifloxacine 400 mg : eau pour préparations injectables,chlo­rure de sodium 0,9%, chlorure de sodium 1 M, glucose 5%/10%/40%, xylitol20%, solution de Ringer, solution contenant du lactate de sodium (solution deHartmann, solution de Ringer lactate).

La solution pour perfusion de moxifloxacine ne doit pas être perfusée enmême temps que d’autres médicaments.

Ne pas utiliser si des particules sont visibles dans la solution ou si lasolution présente un trouble.

Si la solution est conservée à basse température, un précipité peut seformer qui se redissoud à température ambiante. Il est par conséquentrecom­mandé de ne pas stocker la solution pour perfusion à une températurein­férieure à 15°C.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220, AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 926 0 5 : 250 ml en poche (polyoléfine) ; boîte de 5

· 34009 576 927 7 3 : 250 ml en poche (polyoléfine) ; boîte de 12

· 34009 576 928 3 4 : 250 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 576 930 8 4 : 250 ml en flacon (verre) ; boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

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