IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Moxifloxacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........400,00 mg

sous forme de chlorhydrate de moxifloxacine­.............­.............­.............­.............­.............436,80 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : le comprimé pelliculé contient 68 mg delactose monohydraté (= 66,56 mg de lactose) (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé oblong, rouge mat, avec faces convexes, de dimension17 × 7 mm, et gravé « M400 » sur une face et « BAYER » surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé, est indiqué chez les patients âgésde 18 ans et plus dans le traitement des infections bactériennes suivantescausées par des bactéries sensibles à la moxifloxacine (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

Dans les indications suivantes, la moxifloxacine doit être utiliséeuniquement lorsque les autres antibiotiques habituelement recommandés pour letraitement de ces infections, sont jugés inappropriés:

· sinusite aiguë d’origine bactérienne

· exacerbation aiguë de broncho-pneumopathie chronique obstructive, ycompris bronchite chronique

Dans les indications suivantes, la moxifloxacine doit être utilisée lorsqueles antibiotiques, recommandés dans les traitements initiaux de ces infections,sont jugés inappropriés ou lorsque ces antibiotiques n’ont pas étéefficaces dans le traitement de l’infection :

· pneumonies communautaires à l’exception des formes sévères

· infections gynécologiques hautes d’intensité légère à modérée (ycompris salpingites et endométrites), non associées à un abcès tubo-ovarienou pelvien.

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé est déconseillé en monothérapie dansle traitement des infections gynécologiques hautes d’intensité légère àmodérée ; IZILOX 400 mg comprimé pelliculé doit être administré enassociation avec un autre antibiotique approprié (par exemple, unecéphalosporine) en raison de l’augmentation du taux de résistance deNeisseria gonorrhoeae à la moxifloxacine, sauf si une telle résistance peutêtre exclue (voir rubriques 4.4 et 5.1).

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé peut aussi être utilisé en relaisd’un traitement intraveineux initial de moxifloxacine chez les patients ayantmontré une amélioration de leur état dans les indications suivantes :

· pneumonies communautaires

· infections compliquées de la peau et des tissus mous

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé en traitementinitial des pneumonies communautaires sévères ou de tous types d’infectionscom­pliquées de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est d’un comprimé pelliculé à 400 mg une foispar jour.

Insuffisance rénale/ hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le patient ayant uneinsuffisance rénale y compris sévère, et chez le patient en dialyse chroniquec’est à dire sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continueambulatoire (voir rubrique 5.2).

Les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisantshé­patiques (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le sujet âgé et chezle patient de faible poids corporel.

Population pédiatrique

La moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents (âgésde moins de 18 ans). L’efficacité et la sécurité d’emploi de lamoxifloxacine chez les enfants et les adolescents n’a pas été établie (voirrubrique 4.3).

Le comprimé pelliculé doit être avalé avec une quantité suffisante deliquide et peut être pris pendant ou en dehors des repas.

La durée recommandée du traitement par IZILOX 400 mg, comprimépelliculé, est la suivante :

· exacerbation aiguë de broncho-pneumopathie chronique obstructive, ycompris bronchite chronique : 5–10 jours

· pneumonies communautaires : 10 jours

· sinusites aiguës bactériennes : 7 jours

· infections gynécologiques hautes d’intensité légère à modérée :14 jours

Les essais cliniques ont porté sur une durée maximale de traitement parIzilox 400 mg comprimé pelliculé de 14 jours.

Traitement séquentiel (administration intraveineuse suivie d’uneadministra­tion orale)

Dans les essais cliniques avec traitement séquentiel, la majorité despatients ont bénéficié d’un relais oral dans les 4 jours (pneumoniescom­munautaires) ou les 6 jours (infections compliquées de la peau et destissus mous) qui ont suivi le début du traitement par voie IV. La durée totalede traitement (IV puis oral) recommandée est de 7–14 jours pour lespneumonies communautaires et de 7–21 jours pour les infections compliquées dela peau et des tissus mous.

La dose recommandée (400 mg par jour) et les durées de traitement pourchaque indication ne doivent pas être dépassées.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la moxifloxacine, aux autres quinolones ou à l’undes excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· Patients âgés de moins de 18 ans,

· Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone.

Lors d’investigations précliniques et d’études cliniques menées chezl’homme, des modifications de l’activité électrophysio­logique cardiaque,sous forme d’un allongement de l’intervalle QT, ont été observées avec lamoxifloxacine. Pour ces raisons, la moxifloxacine est donc contre indiquée chezles patients présentant :

· un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT,

· des troubles hydroélectroly­tiques, en particulier une hypokaliémie noncorrigée,

· une bradycardie cliniquement significative,

· une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d’éjectionven­triculaire gauche cliniquement significative,

· des antécédents de troubles du rythme cliniquement significatifs.

La moxifloxacine ne doit pas être utilisée en même temps que d’autresmolécules provoquant un allongement de l’intervalle QT (voir égalementrubrique 4.5).

Compte tenu de données cliniques limitées, la moxifloxacine est égalementcontre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (ChildPugh C) et chez les patients ayant un taux de transaminases 5 fois supérieurà la normale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la moxifloxacine doit être évitée chez les patientsayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisationan­térieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voirrubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la moxifloxacine devra êtreinstauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et aprèsévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.3).

Le bénéfice d’un traitement par moxifloxacine, en particulier pour lesinfections peu sévères, doit être contrebalancé avec les informationscon­tenues dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi ».

La moxifloxacine entraîne un allongement de l'intervalle QTc surl’électrocar­diogramme de certains patients. L’analysed’élec­trocardiogram­mes réalisés lors du programme de développementcli­nique montre sous moxifloxacine un allongement de l’intervalle QTc de6 msec ± 26 msec, soit 1,4% comparé à la valeur basale. L’intervalle QTcà l’état basal ayant tendance à être plus long chez les femmes que chezles hommes, celles-ci peuvent être plus sensibles aux médicaments allongeantl’in­tervalle QTc. Les patients âgés peuvent également être plus sensiblesaux effets des médicaments sur l’intervalle QT.

Les médicaments hypokaliémiants doivent être utilisés avec précautionchez les patients traités par moxifloxacine (voir aussi rubriques4.3 et 4­.5).

La moxifloxacine sera utilisée avec prudence chez les patients présentantdes conditions pro-arythmogènes (en particulier les femmes et les patientsâgés) telle qu’une ischémie aiguë myocardique ou un allongement del’intervalle QT en raison d’une possible augmentation du risque d’arythmieven­triculaire (incluant les torsades de pointes) et d’arrêt cardiaque (voiraussi la rubrique 4.3).

L’allongement de l’intervalle QT paraît dose-dépendant. Parconséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée.

En cas de survenue d’arythmie cardiaque avec la moxifloxacine, letraitement doit être arrêté et un ECG de contrôle effectué.

Des réactions d’hypersensibilité et allergiques ont été rapportéesavec les fluoroquinolones dont la moxifloxacine après une premièreadminis­tration.

Des réactions anaphylactiques peuvent évoluer en choc mettant en jeu lepronostic vital, même après une première administration. Si des signescliniques de réactions d’hypersensibilité sévères apparaissent, letraitement par la moxifloxacine doit être arrêté et un traitement adéquatdoit être instauré (par exemple, un traitement du choc).

Des cas d’hépatites fulminantes pouvant aboutir à une insuffisancehé­patique (parfois fatale) ont été rapportés avec la moxifloxacine (voirrubrique 4.8). Les patients doivent être informés de consulter leur médecinavant de poursuivre le traitement si des symptômes ou des signes d’hépatiteful­minante tels qu’une asthénie d’apparition rapide associée à unictère, des urines foncées, une tendance au saignement ou une encéphalopathi­ehépatique, apparaissent.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés en casd’apparition de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (également connue sous le nom de syndrome de Lyell), lesyndrome de Stevens-Johnson et la Pustulose Exanthématique AiguëGénéralisée (PEAG), pouvant engager le pronostic vital voire être fatals,ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Au moment de laprescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes deréactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Si des signeset symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la moxifloxacine doitêtre arrêtée immédiatement et un autre traitement doit être envisagé. Sile patient a développé une réaction grave telle qu’un syndrome de StevensJohnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une Pustulose ExanthématiqueAiguë Généralisée (PEAG) lors de l'utilisation de moxifloxacine, letraitement par la moxifloxacine ne doit à aucun moment être repris chez cepatient.

Les quinolones sont connues pour favoriser la survenue de convulsions. Lamoxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez des patientsprésentant des troubles du système nerveux central ou en présence d’autresfacteurs de risque susceptibles de prédisposer à des convulsions oud’abaisser le seuil épileptogène. En cas de convulsions, le traitement parla moxifloxacine doit être interrompu et des mesures appropriées misesen place.

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemusculaire ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones etdes fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la moxifloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensationde brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse apparaissent(voir rubrique 4.8).

Des réactions psychiatriques peuvent apparaître même après la premièreadminis­tration de quinolones dont la moxifloxacine. Dans de très rares cas, lesréactions dépressives ou psychotiques ont conduit à des pensées suicidairesou des actes d’auto-agression tels que des tentatives de suicide (voirrubrique 4.8). Dans le cas où le patient présenterait ces réactions, letraitement doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place. Laprudence est recommandée si la moxifloxacine doit être utilisée chez despatients psychotiques ou ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Une diarrhée et une colite associées à l’antibiotique, y compris unecolite pseudo-membraneuse et une diarrhée à Clostridium difficile, ont étérapportées avec l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, dont lamoxifloxacine ; les manifestations peuvent varier de la diarrhée légère à lacolite fatale. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnosticchez les patients développant une diarrhée sévère durant ou suite àl’utilisation de moxifloxacine. Si une diarrhée ou une colite associée àl’antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement antibiotique encours, y compris la moxifloxacine, doit être interrompu et des mesuresthérape­utiques adéquates doivent être mises en place immédiatement. De plus,des mesures appropriées de contrôle de l’infection doivent être prises afinde limiter le risque de transmission. Les médicaments inhibant lepéristaltisme sont contre-indiqués chez les patients qui développent unediarrhée sévère.

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.

Des tendinites et des ruptures de tendons (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones et lesfluoroquino­lones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solideset ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par la moxifloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Anévrisme et dissection aortiques, et régurgitation/in­compétence desvalves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d'anévrisme etde dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que derégurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise defluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfoiscompliqués par une rupture (y compris fatale), et derégurgitati­on/incompéten­ce de l'une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'aprèsune évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, etqu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en casd’antécédents familiaux confirmés d'anévrisme ou de valvulopathie­cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissectionaortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e),ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant

– à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à larégurgitati­on/l’incompéten­ce des valves cardiaques (par ex. troubles dutissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos,syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthriter­humatoïde) ou encore

– à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren)ou encore

– à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre conseillé aux patients de consulter un médecin dans un serviced'urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale doiventutiliser la moxifloxacine avec précaution s’ils ne peuvent s’hydratercorrec­tement car la déshydratation peut augmenter le risque d’insuffisance­rénale.

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

Comme avec toutes les fluoroquinolones, des troubles de la glycémie,incluant l’hypoglycémie et l’hyperglycémie, ont été rapportés avec lamoxifloxacine (voir rubrique 4.8). Chez les patients traités par lamoxifloxacine, les troubles de la glycémie sont apparus principalement chez lespatients diabétiques âgés recevant un traitement concomitant par un agenthypoglycémiant oral (par exemple une sulfonylurée) ou par l’insuline. Descas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patientsdiabé­tiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patientstraités par quinolones. Cependant, les études ont montré que le risqued’induire une photosensibilité serait plus faible avec la moxifloxacine­.Toutefois, les patients doivent être informés d’éviter l’exposition auxrayons UV ou une exposition solaire forte et/ou prolongée pendant leurtraitement par moxifloxacine.

Les patients ayant des antécédents familiaux ou un déficit acquis englucose-6-phosphate déshydrogénase sont prédisposés à la survenue deréactions hémolytiques lors d’un traitement par quinolones. Ainsi, lamoxifloxacine doit donc être administrée avec prudence chez ce type depatients.

Un traitement par IZILOX 400 mg comprimé pelliculé est déconseillé chezles patientes ayant une infection gynécologique haute compliquée (par exemple,associée à un abcès tubo-ovarien ou pelvien) pour laquelle un traitement parvoie intraveineuse est indiqué.

Les infections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches deNeisseria gonorrhoeae résistantes aux fluroquinolones. Aussi, la moxifloxacineen traitement empirique doit être administrée en association avec un autreantibiotique approprié (par exemple, une céphalosporine), sauf si unerésistance à la moxifloxacine peut être exclue. Si aucune améliorationcli­nique n’est observée après 3 jours de traitement, le traitement devraêtre réévalué.

L’efficacité clinique de la moxifloxacine par voie intraveineuse dans letraitement des infections sur brûlures sévères, des fasciites, et desinfections du pied diabétique avec ostéomyélite n’a pas été établie.

Un traitement par moxifloxacine peut interférer avec la recherche deMycobacterium spp. en inhibant la croissance bactérienne, donnant desrésultats faussement négatifs dans les prélèvements de patients en cours detraitement par la moxifloxacine.

La moxifloxacine est déconseillée dans le traitement des infections àStaphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). En cas d’infectionsus­pectée ou confirmée à SARM, un traitement avec un antibiotique appropriédoit être débuté (voir rubrique 5.1).

L’utilisation de la moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants etadolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3.) en raison d’effetsindési­rables observés sur le cartilage de jeunes animaux (voirrubrique 5.3).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Un effet additif sur l’allongement de l’intervalle QT ne peut être exclulors de l’administration conjointe de moxifloxacine et d’autres médicamentspouvant allonger l’intervalle QTc. Cet effet peut entrainer une augmentationdu risque d’arythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Aussi,l’adminis­tration simultanée de moxifloxacine et de l’un des médicamentssuivants est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.3) :

· antiarythmiques de classe IA (par exemple : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide),

· antipsychotiques (par exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole,ha­lopéridol, sultopride),

· antidépresseurs tricycliques,

· certains antimicrobiens (saquinavir, sparfloxacine, érythromycine IV,pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine),

· certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine),

· autres (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphemanil).

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientstraités par des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie (par exemplediurétiques de l’anse et diurétiques thiazidiques, laxatifs et lavements (àfortes doses), corticoïdes, amphotéricine B) ou induire une bradycardiecli­niquement significative.

Un intervalle d’environ six heures doit être respecté entrel’adminis­tration de moxifloxacine et la prise de spécialités contenant descations bivalents ou trivalents (par exemple : antiacides à base de magnésiumou d’aluminium, comprimés de didanosine, sucralfate et spécialitéscon­tenant du fer ou du zinc).

L’administration concomitante de charbon avec un comprimé de moxifloxacinedosé à 400 mg conduit à une réduction marquée de l’absorption et unebiodisponibilité systémique réduite de plus de 80% de la moxifloxacine­.L’utilisation concomitante de ces deux médicaments est à éviter (sauf dansle cas d’un surdosage, voir rubrique 4.9).

Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine­augmente la Cmax de la digoxine d’environ 30 % sans conséquence sur l'AUC nisur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d’emploi n’estnécessaire lors d’une administration conjointe de moxifloxacine et dedigoxine.

Lors d’études menées chez les patients diabétiques, l’administrati­onconcomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à unediminution d’environ 21 % des Cmax de glibenclamide.

L’association de glibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquementpro­voquer une hyperglycémie légère et transitoire. Cependant, lesmodifications pharmacocinétiques du glibenclamide observées n’ont pas eu detraduction pharmacodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interactioncli­niquement significative n’a donc été constatée entre la moxifloxacine etle glibenclamide.

Modifications de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole etcertaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l’âge etl’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dansces circonstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladieinfectieuse et du traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR(international normalised ratio). Aussi, il sera prudent d’effectuer uncontrôle plus fréquent de l’INR et si nécessaire, d’adapter la posologiede l’anticoagulan­t oral.

Les études cliniques n’ont montré aucune interaction avec lesmédicaments suivants : ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux,suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale,thé­ophylline, ciclosporine ou itraconazole.

Des études d’interaction in vitro avec le cytochrome P-450 ont confirméces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via lecytochrome P-450 est improbable.

Il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacineet l'alimentation, produits laitiers inclus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’emploi de la moxifloxacine chez la femme enceinte n'a pasété évaluée. Des études réalisées chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu. En raison du risque de lésions du cartilage desarticulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones et deslésions articulaires réversibles décrites chez les enfants recevant desfluoroquino­lones, la moxifloxacine ne doit pas être utilisée chez la femmeenceinte (voir rubrique 4.3).

Il n’y a pas de donnée disponible chez la femme qui allaite. D’aprèsles données précliniques, de faibles quantités de moxifloxacine sontexcrétées dans le lait maternel. En l’absence de donnée clinique et enraison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien par lesfluoroquinolones observé chez des animaux immatures, l’allaitement estcontre-indiqué pendant un traitement par moxifloxacine (voirrubrique 4.3).

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Cependant, les fluoroquinolones dont la moxifloxacine peuvent avoir uneincidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machinesen raison de manifestations neurologiques (exemple : sensations vertigineuses,perte de vision soudaine et transitoire, voir rubrique 4.8) ou de brèves pertesde connaissance (syncope, voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés de ces risques potentiels et doiventconnaître leurs réactions à ce médicament avant de conduire un véhicule oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables observés dans les essais cliniques et issusde rapports post-commercialisation avec la moxifloxacine administrée à raisonde 400 mg (administration par voie orale, traitement séquentiel), sonténumérés ci-dessous classés selon les catégories de fréquence :

Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirablesont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont définies ainsi :

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

*De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans de très rarescas au cours d’un traitement avec d’autres fluoroquinolones. Ils sont doncsusceptibles de survenir également au cours d’un traitement avec lamoxifloxacine : augmentation de la pression intracrânienne (incluantpseudo-tumeur cérébrale), hypernatrémie, hypercalcémie, anémiehémolytique, réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune mesure spécifique n’est recommandée lors d'un surdosageacci­dentel. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis enplace. Une surveillance électrocardio­graphique doit être effectuée enraison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QT.L’administration simultanée de charbon et d’une dose orale de 400 mg demoxifloxacine réduira la biodisponibilité plasmatique de celle-ci de plus de80%. L’utilisation précoce de charbon peut s’avérer utile pour prévenirl’augmen­tation excessive des taux plasmatiques de moxifloxacine en cas desurdosage par voie orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques de la famille desfluoroquino­lones, code ATC : J01-MA-14.

La moxifloxacine est active in vitro sur un grand nombre de bactéries àGram négatif et à Gram positif.

L’activité bactéricide de la moxifloxacine résulte de l’inhibition destopoisomérases II (ADN gyrase) et topoisomérase IV nécessaires à laréplication, à la transcription et à la réparation de l’ADNbactérien.

Il semble que le groupement C8-méthoxy contribue à renforcer l’activitéet à exercer une moindre sélection de mutants résistants chez les bactériesà Gram positif comparativement à ce qui est observé sur le groupement C8-H.La présence du volumineux substituant bicycloamine en position C-7 empêche unefflux actif associé aux gènes norA ou pmrA observés chez certainesbactéries à Gram-positif.

Les études pharmacodynamiques montrent que l’activité bactéricide de lamoxifloxacine est concentration-dépendante. Les concentrations minimalesbacté­ricides (CMB) sont voisines des concentrations minimalesinhi­bitrices (CMI).

Après administration orale de moxifloxacine chez des volontaires, lesmodifications suivantes de la flore intestinale ont été observées :diminution d’Escherichia coli, Bacillus sp., Enterococcus sp et Klebsiellasp., ainsi que des anaérobies Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium sp.,Eubacterium sp. et Peptostreptococcus sp.; augmentation de Bacteroides fragilis.Le retour à la normale se fait en deux semaines.

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, lescéphalosporines, les aminosides, les macrolides, et les tétracyclines­n’interfèrent pas avec l’activité antibactérienne de la moxifloxacine.Les autres mécanismes de résistance comme ceux affectant la perméabilitémem­branaire (fréquents, par exemple, pour Pseudomonas aeruginosa) et lesmécanismes d’efflux, peuvent également altérer la sensibilité de cesbactéries à la moxifloxacine.

La résistance in vitro à la moxifloxacine se développe lentement parmutations successives entraînant des modifications des sites cibles destopoisomérase II, ADN gyrase et topoisomérase IV. La moxifloxacine est peuaffectée par les mécanismes d’efflux actifs des microorganismes à Grampositif.

Une résistance croisée est observée avec d’autres fluoroquinolo­nes.Toutefois, comme chez certaines espèces bactériennes à Gram positif, lamoxifloxacine inhibe avec la même activité les topoisomérases II et IV ; cesespèces peuvent être résistantes à d’autres quinolones, mais restersensibles à la moxifloxacine.

Concentrations critiques et diamètres d’inhibition

Concentrations critiques de l’EUCAST et diamètres d’inhibition selon laméthode des disques pour la moxifloxacine (01.01.2012) :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption de la moxifloxacine est rapide etpratiquement totale. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 91%.

La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques allant de 50 à800 mg, et jusqu’à 600 mg, une fois par jour pendant 10 jours. Aprèsadministration d'une dose orale de 400 mg, le pic de concentration de 3,1 mg/lest atteint dans les 0,5 à 4 heures suivant l'administration. Lesconcentrations plasmatiques maximales et minimales à l’état d'équilibre(400 mg une fois par jour) sont respectivement de 3,2 et 0,6 mg/l.A l’état d’équilibre, l’exposition entre deux administrations estapproximati­vement 30% plus élevée qu'après la 1ère dose.

La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartimentsex­travasculaires. Après une dose de 400 mg, l'AUC est de 35 mg.h/l. Le volumede distribution à l’état d’équilibre (Vss) est approximativement de2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison auxprotéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42%, indépendante de laconcentration. La moxifloxacine est essentiellement liée à l'albuminesérique.

Au pic, les concentrations suivantes (moyenne géométrique) ont étéobservées après administration orale d’une dose unique de 400 mg :

La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétéepar les voies rénale et biliaire/fécale à l’état inchangé mais égalementsous la forme de deux métabolites, l’un sulfoconjugué (M1) et l’autreglucuro­conjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pourl'homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.

Dans le cadre d’études in vitro et d’études cliniques de Phase I, iln’a pas été constaté d’interaction pharmacocinétique d'ordremétabolique avec d'autres médicaments subissant une biotransformation de PhaseI impliquant les enzymes du cytochrome P450. Il n’y a pas d’élément enfaveur d’un métabolisme oxydatif.

La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyennede l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenneaprès administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et246 ml/min. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min., suggérantune réabsorption tubulaire rénale partielle du produit.

Après administration d’une dose de 400 mg, la fraction de la doseadministrée retrouvée sous forme de métabolites excrétés dans l'urine(environ 19 % sous forme inchangée, environ 2,5 % pour M1 et environ 14 %pour M2) et dans les fèces (environ 25 % sous forme inchangée, environ 36%pour M1 et aucune trace pour M2) est approximativement de 96%.

L'administration concomitante de ranitidine et de probénécide n'a pasmodifié la clairance rénale de la moxifloxacine.

Personnes âgées et patients de faible poids corporel

Chez les personnes ayant un faible poids corporel (telles que les femmes)ainsi que chez les personnes âgées, des concentrations plasmatiques plusélevées ont été observées.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont passignificati­vement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairancede la créatinine > 20 ml/min./1,73m²). Lorsque la fonction rénalediminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmententd’un facteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min./1,73m²).

Insuffisance hépatique

Sur la base d’études pharmacocinétiques menées chez les patientsinsuf­fisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible dedéterminer s’il y a ou non une différence entre ces patients et lesvolontaires sains. L’insuffisance hépatique s’accompagne d’une expositionplas­matique de M1 supérieure alors que l’exposition de la molécule mère estcomparable à celle observée chez les volontaires sains. L’expériencecli­nique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets sur le système hématopoïétique (légère diminution du nombred’érythro­cytes et de plaquettes) ont été observés chez le rat et le singe.Comme avec les autres quinolones, une hépatotoxicité (augmentation des enzymeshépatiques et dégénérescence vacuolaire) a été constatée chez le rat, lesinge et le chien. Chez le singe, une toxicité du système nerveux central(convul­sions) a été observée. Ces effets n’ont été mis en évidencequ’après administration de doses élevées de moxifloxacine ou à la suited’un traitement prolongé.

La moxifloxacine est génotoxique comme d'autres quinolones sur des tests invitro utilisant bactéries ou cellules de mammifères. Puisque ces effetspeuvent être expliqués par une interaction avec la gyrase dans la bactérie et-à forte concentration- par une interaction avec la topoisomérase II dans lacellule de mammifère, une génotoxicité peut être attendue à uneconcentration-seuil. Les tests in vivo n'ont pas mis en évidence degénotoxicité en dépit de l’utilisation de très fortes doses demoxifloxacine. Par conséquent, il semble exister une marge de sécuritésuffisante en thérapeutique humaine. La moxifloxacine n’a pas montré depotentiel carcinogène sur un essai d’initiation/pro­motion effectué chezle rat.

De nombreuses quinolones sont photoréactives et peuvent induire des effetsphototo­xiques, photomutagènes et photocarcinogènes. En revanche, lamoxifloxacine est dénuée de propriétés phototoxiques et photogénotoxi­quessur des études in vitro et in vivo alors que dans ces mêmes conditionsd’autres quinolones ont induit des effets.

A de fortes concentrations, la moxifloxacine inhibe le courant potassique «IKr » intervenant dans la repolarisation de la cellule myocardique et peut, parconséquent, entraîner un allongement de l’intervalle QT. Chez le chien, lesétudes toxicologiques réalisées avec une dose ³ 90 mg/kg administrée parvoie orale donnant des concentrations plasmatiques ³ à 16 mg/l, ont montréun allongement de l’intervalle QT, mais pas d’arythmie. Ce n’est qu’àdes doses cumulées administrées par voie intraveineuse supérieures à50 fois la dose administrée chez l’homme (> 300 mg/kg) et conduisant àdes concentrations plasmatiques ³ 200 mg/l (plus de 40 fois le niveauthérape­utique) que la moxifloxacine a entraîné des arythmies ventriculaires­réversibles chez le chien.

Les quinolones sont connues pour provoquer des lésions du cartilage desprincipales articulations diarthrodiales chez l'animal immature. La plus faibledose orale de moxifloxacine entraînant une arthrotoxicité chez le jeune chienreprésente quatre fois la dose thérapeutique maximale recommandée de 400 mg(pour un poids corporel de 50 kg), exprimée en mg/kg, avec des concentration­splasmatiques deux à trois fois supérieures à celles obtenues à la dosethérapeutique maximale.

Les tests de toxicité chez le rat et le singe (administrations répétéesjusqu’à 6 mois) n'ont pas mis en évidence de risque de toxicité oculaire.Chez le chien, des doses élevées administrées par voie orale (³ 60 mg/kg)donnant des concentrations plasmatiques ³ à 20 mg/l ont provoqué desmodifications de l'électroréti­nogramme et, dans quelques cas isolés, uneatrophie rétinienne.

D’après les études de reproduction menées chez le rat, le lapin et lesinge, la moxifloxacine franchit la barrière placentaire. Les étudesréalisées chez le rat (p.o. et IV) et le singe (p.o.) n'ont pas mis enévidence de tératogénicité ni de troubles de la fertilité. Une incidencelégèrement augmentée des malformations vertébrales et costales a étéobservée chez les fœtus de lapins mais uniquement à une dose (20 mg/kg enIV) qui était associée à une toxicité maternelle sévère. Chez le singe etle lapin, il a été observé à des concentrations plasmatiques thérapeutiqueshu­maines, une augmentation de l'incidence des avortements. Chez le rat, on aconstaté une diminution du poids fœtal, une foetolétalité, un légerallongement de la durée de la gestation et une activité spontanée accrue chezquelques nouveaux-nés des deux sexes, à des doses de l’ordre de 63 fois ladose maximale recommandée exprimée en mg/kg, équivalentes aux concentration­splasmatiques thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 4000, oxyde de fer rouge (E172) et dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (Polypropylène/A­luminium ou PVC/PVDC/Alumi­nium).

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri del’humidité.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (Aluminium/Alu­minium) : boîte de 1 comprimé pelliculé.

Plaquette (Polypropylène/A­luminium) de couleur blanche opaque ou incoloretranspa­rente ou plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium) incolore transparente :

· Boîtes de 5, 7 ou 10 comprimés pelliculés

· Conditionnements hospitaliers :

o Boîtes de 25 (5×5), 50 (5×10) ou 70 (7×10) comprimés pelliculés,

o Conditionnements multiples : 80 (5 boîtes de 16) ou 100 (10 boîtes de10) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 577 0 8 : 1 comprimé sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 357 578 7 6 : 5 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 357 579 3 7 : 7 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 357 580 1 9 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 563 529 8 2 : 25 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 563 530 6 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 563 531 2 5 : 70 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 563 532 9 3 : 80 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 563 533 5 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium).

· 34009 301 590 9 5 : 5 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 591 0 1 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 591 1 8 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 590 7 3 : 25 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 590 8 0 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 590 9 7 : 70 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 591 0 3 : 80 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 591 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire].

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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