JAYDESS 13,5 mg, système de diffusion intra-utérin - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

JAYDESS 13,5 mg, système de diffusion intra-utérin.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............13,5 mg

Pour un système

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Pour plus d’informations sur les taux de libération, voirrubrique 5.2.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Système de diffusion intra-utérin (SIU).

Le produit est composé d’un réservoir médicamenteux blanchâtre ou jaunepâle avec une membrane semi-opaque, monté sur la tige verticale du corps en Tdu système. En outre, la tige verticale comporte un anneau d’argent situé àproximité des bras horizontaux. Le corps blanc en T est doté d’une boucle àune extrémité de la tige verticale et de deux bras horizontaux à l’autreextrémité. Les fils de retrait de couleur marron sont fixés sur la boucle. Latige verticale du SIU est placée dans le tube d’insertion, à l’extrémitéde l’inserteur. Le SIU et l’inserteur sont pratiquement dépourvusd’im­puretés visibles.

Dimensions de JAYDESS : 28 × 30 × 1,55 mm

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception pour une durée maximale de 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Après insertion dans la cavité utérine, JAYDESS est efficace pour unedurée maximale de trois ans.

Insertion et retrait/rempla­cement

Il est recommandé que la pose de JAYDESS soit réalisée exclusivement parun professionnel de santé familiarisé avec la technique de pose des SIU et/ouayant reçu une formation à la technique de pose de JAYDESS.

JAYDESS doit être mis en place dans la cavité utérine au cours des septjours qui suivent le début des règles. JAYDESS peut être remplacé par unnouveau système à n’importe quelle période du cycle. JAYDESS peutégalement être posé immédiatement après un avortement du premiertrimestre.

Au cours du post-partum, le système ne peut être mis en place qu’aprèsinvolution complète de l’utérus et, dans tous les cas, au plus tôt sixsemaines après l’accouchement. Si l’involution utérine estsignificati­vement retardée, il convient d’attendre jusqu’à 12 semainesaprès l’accouchement.

En cas d’insertion difficile, et/ou de douleurs ou de saignements anormaux,pendant ou après l’insertion, la possibilité d’une perforation doit êtreenvisagée et des mesures appropriées, telles qu’un examen clinique et uneéchographie, doivent être prises. Un examen clinique seul peut ne pas suffireà exclure une perforation partielle, qui aurait pu se produire même si lesfils sont toujours visibles.

JAYDESS se distingue des autres SIU par l’association de la visibilité deson anneau d’argent à l’échographie et de la couleur marron des fils deretrait. La structure en T de JAYDESS contient du sulfate de baryum, ce quipermet de rendre le système visible à la radiographie.

Le retrait de JAYDESS est effectué en tirant délicatement sur les fils àl’aide d’une pince. Si les fils ne sont pas visibles mais si la présence dusystème dans la cavité utérine est confirmée par l’échographie, celui-cipeut être retiré à l’aide d’une pince fine ; une dilatation du canalcervical ou une intervention chirurgicale peut être nécessaire.

Le système doit être retiré au plus tard à la fin de la troisièmeannée. Si la patiente souhaite continuer d’utiliser la même méthode, unnouveau système peut être posé immédiatement après le retrait de l’anciensystème.

Si une grossesse n’est pas souhaitée, le système doit être retirépendant les 7 premiers jours du cycle menstruel, si la patiente présente uncycle menstruel régulier. Si le système est retiré à un autre moment ducycle ou que la patiente n’a pas de règles régulières, et si elle a eu desrapports sexuels dans la semaine précédente, l’efficacité contraceptiven’est pas assurée. Pour assurer une contraception continue, le nouveausystème, doit être inséré immédiatement après le retrait ou une méthodealternative de contraception doit avoir été initiée.

Après le retrait de JAYDESS, le système doit être inspecté afin devérifier qu’il est intact.

Patientes âgées

JAYDESS n’a pas été étudié chez les femmes âgées de plus de 65 ans.JAYDESS n’est pas indiqué chez les femmes ménopausées.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

JAYDESS n’a pas été étudié chez les femmes atteintes d’insuffisance­hépatique. L’utilisation de JAYDESS est contre-indiquée chez les femmesprésentant une affection hépatique aiguë ou une tumeur hépatique (voirrubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

JAYDESS n’a pas été étudié chez les femmes atteintes d’insuffisance­rénale.

Population pédiatrique

L’utilisation de ce produit n’est pas indiquée avant la ménarche. Pourles données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité chez lesadolescentes, voir rubrique 5.1.

JAYDESS doit être posé par un professionnel de santé, dans des conditionsd’a­sepsie.

JAYDESS est fourni dans un inserteur sous emballage stérile, lequel ne doitêtre ouvert qu’au moment de l’insertion. Ne pas restériliser. Tel qu’ilest fourni, JAYDESS est à usage unique strict. Ne pas l’utiliser sil’emballage thermoformé est endommagé ou ouvert. Ne pas insérer le systèmeaprès la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l’emballagether­moformé après EXP.

Tout médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

JAYDESS est fourni avec une carte patiente à l’intérieur de l’étuicarton. Remplissez la carte patiente et remettez-la à la patiente aprèsl'insertion.

Préparation à l’insertion

· Déterminer la taille et la position de l’utérus par un examengynécologique pour détecter tout signe d’infection génitale aiguë ou touteautre contre-indication à la pose de JAYDESS. Un test de grossesse doit êtreeffectué s’il y a le moindre doute à ce sujet.

· Placer le spéculum, visualiser le col utérin, puis nettoyersoigne­usement le col et le vagin à l’aide d’une solution antiseptiquea­daptée.

· Faire appel à un assistant si nécessaire.

· Saisir la lèvre antérieure du col utérin à l’aide d’une pince dePozzi ou d’une autre pince pour aligner le canal cervical et la cavitéutérine. Dans le cas d’un utérus rétroversé, il peut être plus adapté desaisir la lèvre postérieure du col utérin. Une légère traction sur la pincepermet d’aligner le canal cervical. La pince doit être maintenue en place etune légère traction sur le col doit être exercée pendant toute la durée dela procédure d’insertion.

· Insérer un hystéromètre à travers le canal cervical et jusqu’au fondde la cavité utérine pour déterminer la profondeur et la direction de lacavité utérine et afin d’écarter tout signe d’anomalies intra-utérines(par exemple septum, fibromyomes sous-muqueux) ou la présence d’uncontraceptif intra-utérin qui aurait été préalablement posé et n’auraitpas été retiré. En cas de difficulté, il faut envisager la dilatation ducanal cervical. Lorsqu’une dilatation cervicale est requise, envisager lerecours à des analgésiques ou à un bloc para-cervical.

Insertion

Retrait/rempla­cement

Concernant le retrait/rempla­cement du système, voir la rubrique 4.2, «Insertion et retrait/rempla­cement ».

4.3. Contre-indications

· Grossesse (voir rubrique 4.6) ;

· Maladie inflammatoire pelvienne aiguë ou récidivante ou affectionsassociées à un risque accru d’infections pelviennes ;

· Cervicite ou vaginite aiguë ;

· Endométrite du postpartum ou antécédent d’avortement septique aucours des trois derniers mois ;

· Néoplasie cervicale intra-épithéliale, jusqu’à résolution ;

· Affection maligne du col ou du corps utérin ;

· Tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple, cancer du sein ;

· Saignements utérins anormaux d’étiologie inconnue ;

· Anomalies congénitales ou acquises de l’utérus, notamment lesfibromyomes susceptibles de perturber la pose ou le maintien en place dusystème intra-utérin (s’ils déforment la cavité utérine) ;

· Affection hépatique aiguë ou tumeur hépatique

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

JAYDESS doit être utilisé avec précaution après consultation d’unspécialiste et le retrait du système doit être envisagé en cas de survenueou d’aggravation, pour la première fois, de l’un des troubles suivants:

· migraine, migraine focale avec perte de vision asymétrique ou autressymptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire

· maux de tête exceptionnellement sévères

· ictère

· augmentation importante de la pression artérielle

· pathologie artérielle sévère tel qu’un AVC ou un infarctus dumyocarde

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose etla glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de JAYDESS qui sontatteintes de diabète. Cependant, il n’est généralement pas nécessaire demodifier la posologie du traitement antidiabétique chez les femmes diabétiquesuti­lisant un SIU au lévonorgestrel.

Consultation/examen médical

Avant insertion du système, la patiente doit être informée des bénéficeset risques de JAYDESS, notamment des signes et des symptômes de perforation etdu risque de grossesse extra-utérine, voir ci-après. Un examen clinique,incluant un examen pelvien et un examen des seins doit être pratiqué. Aubesoin, un frottis cervical doit être réalisé suivant l’évaluation duprofessionnel de santé. Toute grossesse ou maladie sexuellement transmissibledoit être exclue. Les infections génitales doivent avoir été traitées avecsuccès avant l’insertion. La position de l’utérus et la taille de lacavité utérine doivent être déterminées. Il est important que JAYDESS soitpositionné au fond de la cavité afin d’en optimiser l’efficacité et deréduire le risque d’expulsion. Les instructions de pose doivent êtrescrupuleusement suivies.

Une formation à la technique de pose appropriée est recommandée.

L’insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et dessaignements. La procédure peut déclencher une réaction vasovagale (parexemple, une syncope) ou une crise convulsive si la patiente estépileptique.

La patiente doit être à nouveau examinée 4 à 6 semaines aprèsl’insertion afin de contrôler les fils et de vérifier que le système estcorrectement positionné. Des visites de contrôle sont ensuite recommandéesune fois par an, voire plus souvent si la situation clinique le requiert.

JAYDESS ne doit pas être utilisé en tant que contraceptionpost-coïtale.

L'utilisation de JAYDESS dans le traitement des saignements menstruelsabondants ou la protection contre l’hyperplasie de l'endomètre lors d’untraitement hormonal de substitution par œstrogène n'a pas été établie. Parconséquent, son utilisation n’est pas recommandée dans ces pathologies.

Grossesse extra-utérine

Dans les essais cliniques, l’incidence globale des grossessesextra-utérines avec JAYDESS a été d’environ 0,11 pour 100 années-femmes.Environ la moitié des grossesses survenant avec JAYDESS sont susceptiblesd’être extra‑utérines.

Les patientes doivent être informées des signes et symptômes de lagrossesse extra-utérine et des risques associés. Chez toute femme présentantune grossesse pendant l’utilisation de JAYDESS, la possibilité d’unegrossesse extra-utérine doit être envisagée et évaluée.

Le risque de grossesse extra-utérine est accru chez les femmes ayant desantécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie des trompes oud’infection pelvienne. La possibilité d’une grossesse extra-utérine doitêtre envisagée en cas de douleur abdominale basse, en particulier si elles’accompagne d’une absence de menstruation ou si des saignementsap­paraissent chez une femme jusque-là en aménorrhée.

Une grossesse extra-utérine peut avoir un impact sur la féconditéulté­rieure, il convient donc d’évaluer avec attention les bénéfices et lesrisques liés à l’utilisation de JAYDESS, en particulier chez lesnullipares.

Utilisation chez les nullipares : JAYDESS n’est pas une méthodecontra­ceptive de première intention chez les nullipares car l’expériencecli­nique est limitée.

Effets sur le cycle menstruel

Des effets sur le cycle menstruel sont attendus chez la plupart desutilisatrices de JAYDESS. Ces modifications résultent de l’action directe dulévonorgestrel sur l’endomètre et peuvent ne pas être en corrélation avecl’activité ovarienne.

Des saignements irréguliers et des spottings sont fréquents au cours despremiers mois d’utilisation. Par la suite, la forte inhibition del’endomètre entraîne une réduction de la durée et du volume dessaignements menstruels. Il est fréquent qu’un flux menstruel diminué évoluevers une oligoménorrhée ou une aménorrhée.

Dans les essais cliniques, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée sesont progressivement installées. Au bout de la troisième année, environ22,3 % et 11,6 % des utilisatrices ont respectivement développé dessaignements peu fréquents et/ou une aménorrhée. L’éventualité d’unegrossesse doit être envisagée si les règles ne surviennent pas dans les6 semaines suivant le début des règles précédentes. Devant la persistanced’une aménorrhée, la répétition d’un test de grossesse n’estjustifiée que si d’autres signes de grossesse sont présents.

Si les saignements deviennent plus abondants et/ou plus irréguliers au fildu temps, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises car lessaignements irréguliers peuvent être un symptôme de polypes endométriaux,d’hy­perplasie ou de cancer et les saignements abondants peuvent être le signed’une expulsion du système qui serait passée inaperçue.

Infection pelvienne

Bien que le système JAYDESS et l’inserteur soient stériles, ils peuvent,suite à une contamination bactérienne lors de l’insertion, devenir unvecteur d’infection microbienne au niveau de l’appareil génital haut. Desinfections pelviennes ont été signalées lors de l’utilisation de tous lessystèmes ou dispositifs intra-utérins, qu’ils soient hormonaux ou non. Dansles essais cliniques, les cas de maladie inflammatoire pelvienne (MIP) ont étéplus fréquents en début d’utilisation de JAYDESS. Ceci est cohérent avecles données publiées sur les DIU au cuivre, avec lesquels la fréquence desMIP est maximale lors des 3 premières semaines suivant l’insertion etdiminue ensuite.

Avant de choisir JAYDESS, les facteurs de risque associés aux infectionspel­viennes (par exemple : partenaires multiples, infections sexuellementtran­smissibles, antécédents de MIP) doivent faire l’objet d’uneévaluation complète. Les infections pelviennes telles que les MIP peuventavoir de graves conséquences et peuvent altérer la fécondité et augmenter lerisque de grossesse extra‑utérine.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie àstreptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion du DIU, comme celapeut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ouchirurgicales ; ce type d’évènement est extrêmement rare.

JAYDESS doit être retiré si la femme présente une endométrite ou unemaladie inflammatoire pelvienne récidivante ; ou en cas d’infection aiguësévère ou ne répondant pas au traitement.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance estrecommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d’uneinfection.

Expulsion

Dans les essais cliniques menés avec JAYDESS, l’incidence des expulsions aété faible (< 4 % des insertions) et du même ordre que celle décritepour les autres systèmes ou dispositifs intra-utérins, qu’ils soienthormonaux ou non. Une expulsion partielle ou complète de JAYDESS peut semanifester par des saignements ou des douleurs. Cependant, l’expulsionpar­tielle ou complète peut également se produire sans que la patiente nes’en aperçoive, entraînant une réduction ou une perte de l’effetcontra­ceptif. Dans la mesure où JAYDESS engendre habituellement une réductiondes saignements menstruels au fil du temps, l’augmentation des saignementsmen­struels peut être le signe d’une expulsion.

Le risque d'expulsion est augmenté chez :

· Les femmes ayant des antécédents de saignements menstruelsabon­dants,

· Les femmes ayant un IMC supérieur à la normale au moment de l'insertion; ce risque augmente progressivement avec l'augmentation de l'IMC.

Les femmes doivent être conseillées sur les signes possibles d'expulsion etsur la manière de vérifier les fils de JAYDESS et de contacter unprofessionnel de santé si elles ne sentent plus les fils. Une méthodecontra­ceptive barrière (tel qu’un préservatif) doit être utilisée jusqu'àce que le positionnement de JAYDESS ait été confirmé.

En cas d’expulsion partielle, JAYDESS doit être retiré. Un nouveausystème peut être inséré au moment du retrait, à condition que toutegrossesse ait été exclue.

Perforation

Le SIU peut perforer ou pénétrer le corps ou le col de l’utérus. Cetincident survient le plus souvent au cours de l’insertion, bien que pouvantn’être détecté que quelque temps plus tard et peut réduire l’efficacitéde JAYDESS. Si la pose a été difficile et/ou si des douleurs ou dessaignements anormaux apparaissent pendant ou après l’insertion, des mesuresappropriées, telles qu’un examen clinique et une échographie, doivent êtreprises immédiatement afin d’exclure toute perforation. Dans de tellessituations, le système doit être retiré ; une intervention chirurgicale peuts’avérer nécessaire.

Dans une importante étude de cohorte prospective non interventionnelle etcomparative chez des utilisatrices d’autres DIUs (N = 61 448 femmes) avecune période d’observation de 1 an, l’incidence de perforation a été de1,3 (IC à 95 % : 1,1 – 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte globalede l’étude. Cette incidence a été de 1,4 (IC à 95 % : 1,1 – 1,8) pour1000 insertions dans la cohorte utilisant un autre SIU au lévonorgestrel et de1,1 (IC à 95 % : 0,7 – 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte utilisantun DIU au cuivre.

L’étude a montré que l’allaitement au moment de l’insertion et uneinsertion dans les 36 semaines après l’accouchement étaient tous deuxassociés à un risque accru de perforation (voir tableau 1). Ces deux facteursde risque étaient indépendants du type de DIU utilisé.

Tableau 1 : Incidence de perforation pour 1000 insertions pour la cohorteglobale de l’étude observée sur 1 an, stratifiée par la présence /absence d’allaitement au moment de l’insertion et par le délai entrel’accouchement et l’insertion (femmes pares)

En prolongeant la période d’observation à 5 ans dans un sous-groupe decette étude (N = 39 009 femmes utilisatrices d’un autre SIU aulévonorgestrel ou d’un DIU au cuivre, des informations étaient disponiblespour 73% de ces femmes sur les 5 années complètes de suivi), l’incidencedes perforations détectées à tout moment pendant toute la période de 5 ansétait de 2,0 (IC à 95% : 1,6 – 2,5) pour 1000 insertions. L’allaitementau moment de l’insertion et l’insertion dans les 36 semaines aprèsl’accouchement ont été confirmés comme facteurs de risques également dansle sous-groupe suivi pendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être augmenté chez la femme présentant unutérus rétroversé fixé.

L’examen de contrôle après l’insertion doit suivre les recommandation­sfournies ci-dessus au paragraphe « Consultation / examen médical » et ellespeuvent être adaptées, selon la situation clinique, chez les femmesprésentant des facteurs de risque de perforation.

Disparition des fils

Si les fils de retrait ne sont plus visibles au niveau du col de l’utéruslors de l’examen de contrôle, une grossesse, ainsi qu’une expulsion dusystème qui serait passée inaperçue, doivent être exclues. Les fils peuventêtre remontés dans l’utérus ou le canal cervical et réapparaître lors desrègles suivantes. Une fois la présence d’une grossesse exclue, les filspeuvent généralement être localisés en explorant délicatement le canalcervical à l’aide d’un instrument adapté. S’ils restent introuvables, ilfaut envisager l’éventualité d’une expulsion ou d’une perforation.L’écho­graphie peut être utilisée pour vérifier le positionnement dusystème. En cas d’indisponibilité ou d’échec de l’échographie, laradiographie peut être utilisée pour localiser le système.

Kystes ovariens/hyper­trophie des follicules ovariens

L’efficacité contraceptive de JAYDESS étant principalement due à seseffets locaux au niveau de l’utérus, il n’est généralement pas observéde modification de la fonction ovulatoire, y compris des processus normaux dedéveloppement folliculaire, de libération des ovocytes et d’atrésiefolli­culaire chez les femmes en âge de procréer. Dans certains cas,l’atrésie folliculaire est retardée et la folliculogenèse se poursuit. Cesfollicules hypertrophiés, qui ne peuvent être distingués cliniquement deskystes ovariens, ont été signalés parmi les effets indésirables dans lesessais cliniques chez environ 13,2 % des femmes utilisant JAYDESS, etincluaient des kystes ovariens, des kystes ovariens hémorragiques et des kystesovariens rompus. Ces kystes sont le plus souvent asymptomatiques, bien quecertains puissent être accompagnés de douleurs pelviennes ou d’unedyspareunie.

Dans la plupart des cas, les follicules hypertrophiés disparaissentspon­tanément dans les deux à trois mois. En l’absence de disparitionspon­tanée des follicules hypertrophiés, la poursuite d’une surveillanceécho­graphique et d’autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques pourrontêtre indiquées. Dans de rares cas, une intervention chirurgicale pourras’imposer.

Troubles psychiatriques

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : Les informations relatives aux médicaments prescrits de manièreconcomitante doivent être consultées afin d’identifier toute interactionpo­tentielle.

Effets d’autres médicaments sur JAYDESS

Des interactions sont possibles avec les médicaments qui sont des inducteursdes enzymes microsomales hépatiques ce qui peut entrainer une augmentation ouune diminution de la clairance des hormones sexuelles.

Substances augmentant la clairance du lévonorgestrel, par exemple :

La phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, larifampicine, ainsi que, éventuellement, l’oxcarbazépine, le topiramate, lefelbamate, la griséofulvine et les produits contenant du millepertuis.

L’influence de ces médicaments sur l’efficacité contraceptive deJAYDESS n’est pas connue, mais elle ne devrait pas avoir d’impact majeurétant donné le mécanisme d’action local du système.

Substances ayant des effets variables sur la clairance dulévonorgestrel :

Lorsqu’ils sont co-administrés avec des hormones sexuelles, de nombreuxinhibiteurs de la protéase du VIH et du VHC et inhibiteurs non-nucléosidiquesde la transcriptase inverse peuvent augmenter ou diminuer les concentration­splasmatiques du progestatif.

Substances diminuant la clairance du lévonorgestrel (inhibiteursen­zymatiques), par exemple :

Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 tels que les antifongiquesazolés (par ex. le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole et levoriconazole), le vérapamil, les macrolides (par ex. la clarithromyci­ne,l’érythromy­cine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenterles concentrations plasmatiques du progestatif.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Les tests non cliniques ont montré que les patientes pouvaient bénéficierd’une IRM en toute sécurité lorsque JAYDESS est en place dans les conditionssuivantes : champ magnétique statique de 3 Tesla ou moins, gradient spatial dechamp magnétique maximal de 720 Gauss/cm ou moins. Dans ces conditions, lorsd’un examen de 15 minutes, la hausse de température maximale survenue auniveau du système JAYDESS a été de 1,8°C. Des artéfacts limités peuventêtre observés si la région ciblée par l’imagerie se trouve exactement dansla même zone que le système JAYDESS ou en est relativement proche.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestreln’a aucune incidence sur la fertilité ultérieure. Après le retrait dusystème intra-utérin, les patientes retrouvent leur fertilité normale (voirrubrique 5.1).

La pose de JAYDESS chez les femmes enceintes est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

En cas de grossesse débutant pendant l’utilisation de JAYDESS,l’éven­tualité d’une grossesse extra-utérine doit être exclue et lesystème doit être retiré dès que possible car le maintien en place de toutcontraceptif intra-utérin peut augmenter le risque d’avortement et de travailprématuré. Le retrait de JAYDESS ou l’exploration de l’utérus peuventégalement provoquer un avortement spontané. Si la patiente souhaite poursuivrela grossesse et si le système ne peut pas être retiré, elle devra êtreinformée des risques et de la possibilité d’une naissance prématurée del’enfant. Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit fairel’objet d’une étroite surveillance. La patiente doit recevoir pourinstruction de signaler tous les symptômes évocateurs de complicationsges­tationnelles, telles que des crampes abdominales accompagnées defièvre.

De plus, un risque accru d'effets virilisants chez un fœtus féminin enraison de l'exposition intra-utérine au lévonorgestrel ne peut être exclu.Des cas isolés de virilisation des organes génitaux externes des fœtusféminins ont été rapportés à la suite d’une exposition locale aulévonorgestrel avec un système intra-utérin au lévonorgestrel maintenu enplace pendant la grossesse.

De façon générale, aucun effet délétère sur la croissance ou ledéveloppement du nourrisson ne semble être observé lors de l’utilisation deméthodes uniquement progestatives à partir de six semaines aprèsl’accouche­ment. L’utilisation d’un système de diffusion intra-utérin aulévonorgestrel n’altère ni la quantité ni la qualité du lait maternel.Lors de l’allaitement, de faibles quantités de progestatif (environ 0,1 % dela dose de lévonorgestrel) passent dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

JAYDESS n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La plupart des femmes présentent des modifications de leur cycle menstruelaprès l’insertion de JAYDESS. Au fil du temps, la fréquence del’aménorrhée et de l’oligoménorrhée augmente et la fréquence dessaignements prolongés, irréguliers ou fréquents diminue. Les évolutionssuivantes du cycle menstruel ont été observées lors des essaiscliniques :

Tableau 2 : Évolutions du cycle menstruel décrites avec JAYDESS lors desessais cliniques

* Les patientes ayant présenté des saignements irréguliers ou dessaignements prolongés peuvent également être incluses dans l’une des autrescatégories (sauf l’aménorrhée)

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables signalés avec JAYDESS sontrécapitulées dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité. Les fréquences sont définies comme suit :

· très fréquent (≥ 1/10),

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100),

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· très rare (< 1/10 000).

* Dans les essais cliniques, les kystes ovariens devaient être signalés entant qu’effets indésirables s’il s’agissait de kystes anormaux, nonfonctionnels, et/ou ayant un diamètre > 3 cm à l’échographie.

Cette fréquence est basée sur une importante étude de cohorte prospective,non interventionnelle et comparative chez des femmes utilisant un autre SIU aulévonorgestrel et des DIUs au cuivre, qui a montré que l’allaitement aumoment de l’insertion et l’insertion dans les 36 semaines aprèsl’accouchement sont des facteurs de risque de perforation indépendants (voirle paragraphe « Perforation » dans la rubrique 4.4). Dans les essais cliniquesavec JAYDESS qui excluaient les femmes qui allaitaient, la fréquence deperforation était « rare ».

Description de certains effets indésirables particuliers

Lors de l’utilisation du SIU au lévonorgestrel, des casd’hypersen­sibilité, avec notamment éruption cutanée, urticaire etangio-œdème ont été signalés.

Lorsqu’une femme débute une grossesse pendant l’utilisation de JAYDESS,le risque relatif que cette grossesse soit extra-utérine est accru (voir leparagraphe « Grossesse extra-utérine » dans la rubrique 4.4).

Il est possible que le partenaire sente les fils de retrait pendant lesrapports sexuels.

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de la pose ou duretrait de JAYDESS :

douleur associée à l’intervention, saignement associé àl’intervention, réaction vasovagale liée à l’insertion avecétourdissement ou syncope. La procédure peut déclencher une crise convulsivesi la patiente est épileptique.

Des cas de septicémie (y compris des septicémies à streptocoques du groupeA) ont été rapportés après l’insertion de DIUs (voir rubrique 4.4 –Infection pelvienne).

Le profil de tolérance observé avec JAYDESS lors d’une étude réaliséechez 304 adolescentes était conforme à celui observé chez la femmeadulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : système de diffusion intra-utérin enplastique contenant un progestatif, code ATC : G02BA03.

JAYDESS exerce principalement des effets progestatifs locaux dans la cavitéutérine.

La forte concentration en lévonorgestrel dans l’endomètre entraîne unerégulation négative des récepteurs endométriaux aux œstrogènes et à laprogestérone. L’endomètre devient relativement insensible à l’œstradiolcir­culant et un puissant effet antiprolifératif est observé. Des modificationsmor­phologiques de l’endomètre et une faible réaction locale à corpsétranger sont constatées au cours de l’utilisation. L’épaississement dela glaire cervicale empêche le passage des spermatozoïdes au travers du canalcervical. L’environnement local de l’utérus et des trompes de Fallopeinhibe la mobilité et la fonctionnalité des spermatozoïdes, empêchant lafécondation. Dans les essais cliniques menés avec JAYDESS, une ovulation aété observée chez la majorité des patientes étudiées. L’ovulation aété mise en évidence chez 34 femmes sur 35 la première année, 26 femmessur 27 la deuxième année et chez la totalité des 26 femmes latroisième année.

L’efficacité contraceptive de JAYDESS a été évaluée dans une étudeclinique menée chez 1 432 femmes âgées de 18 à 35 ans, dont 38,8 %(556) de femmes nullipares, parmi lesquelles 83,6 % (465) étaient nulligestes.L’in­dice de Pearl à 1 an a été de 0,41 (intervalle de confiance à 95 % :0,13–0,96) et l’indice de Pearl à 3 ans a été de 0,33 (intervalle deconfiance à 95 % : 0,16–0,60). Le taux d’échec a été d’environ 0,4 %à 1 an et le taux d’échec cumulé a été d’environ 0,9 % à 3 ans. Cetaux d’échec prend également en compte les grossesses dues aux expulsions etperforations passées inaperçues. L’utilisation d’un système de diffusionintra-utérin au lévonorgestrel n’a aucune incidence sur la féconditéulté­rieure. D’après les données relatives à un système de diffusionintra-utérin au lévonorgestrel plus fortement dosé, environ 80 % des femmesdésirant une grossesse sont enceintes dans les 12 mois ayant suivi le retraitdu système.

Le profil de tolérance observé avec JAYDESS lors d’une étude réaliséechez 304 adolescentes était conforme à celui observé chez la femme adulte.Chez les adolescentes de moins de 18 ans, une efficacité similaire à celleobservée chez les utilisatrices âgées de 18 ans et plus est attendue.

Lors de l’utilisation de JAYDESS, les modifications du cycle menstruelrésultent de l’action directe du lévonorgestrel sur l’endomètre et nereflètent pas nécessairement le cycle ovarien. Aucune différence netten’est observée au niveau du développement folliculaire, de l’ovulation oude la production d’œstradiol et de progestérone chez les femmes présentantdes schémas de saignements différents. Dans le cadre de l’inhibition de laprolifération endométriale, une augmentation initiale des spottings peut êtreobservée au cours des premiers mois d’utilisation. Par la suite, la forteinhibition de l’endomètre entraîne une réduction de la durée et du volumedes saignements menstruels au cours de l’utilisation de JAYDESS. Il estfréquent que la diminution du flux menstruel évolue vers une oligoménorrhéeou une aménorrhée. La fonction ovarienne reste normale et les tauxd’œstradiol se maintiennent, même en cas d’aménorrhée chez lesutilisatrices de JAYDESS.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. Lacourbe de libération in vivo est caractérisée par une forte baisse initiale,qui ralentit progressivement, pour rester pratiquement constante après 1 anjusqu’à la fin des 3 années d’utilisation prévue. Les taux delibération in vivo estimés aux différents temps sont présentés dans letableau 3.

Tableau 3 : taux de libération in vivo estimés d’après les données surles teneurs résiduelles mesurées ex vivo

Suite à l’insertion, le lévonorgestrel est immédiatement libéré par leSIU dans la cavité utérine, d’après les mesures des concentration­ssériques. Plus de 90 % du lévonorgestrel libéré est disponible au niveausystémique. Les pics de concentration sérique du lévonorgestrel sont atteintsdans les deux premières semaines suivant l’insertion de JAYDESS. Sept joursaprès l’insertion, une concentration moyenne du lévonorgestrel de 162 pg/ml(5ème percentile : 102 pg/ml – 95ème percentile : 249 pg/ml) a été miseen évidence. Par la suite, les concentrations sériques du lévonorgestrel­déclinent au fil du temps jusqu’à atteindre des concentrations moyennes de59 pg/ml (5ème percentile : 36 pg/ml – 95ème percentile : 92 pg/ml) aubout de 3 ans. Lors de l’utilisation d’un système de diffusionintra-utérin au lévonorgestrel, l’importante exposition locale aulévonorgestrel dans la cavité utérine entraîne un fort gradient deconcentration entre l’endomètre et le myomètre (gradient entrel’endomètre et le myomètre > facteur 100) et de faibles concentrations enlévonorgestrel dans le sérum (gradient entre l’endomètre et le sérum >facteur 1 000).

Le lévonorgestrel se lie de façon non spécifique à l’albumine sériqueet de façon spécifique à la SHBG. Moins de 2 % du lévonorgestrel circulantsont présents sous forme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel se lie à laSHBG avec une forte affinité. En conséquence, les modifications de laconcentration sérique de la SHBG entraînent une augmentation (si lesconcentrations de SHBG sont accrues) ou une diminution (si les concentrations deSHBG sont réduites) de la concentration sérique totale du lévonorgestrel. Laconcentration de SHBG a diminué d’environ 15 % en moyenne au cours dupremier mois après l’insertion de JAYDESS et est restée stable durant lapériode d’utilisation de 3 ans. Le volume de distribution apparent moyen dulévonorgestrel est d’environ 106 L.

Le lévonorgestrel est très largement métabolisé. Les principales voiesmétaboliques sont la réduction du groupement ∆4–3oxo et l’hydroxylationen position 2α, 1β et 16β suivies de conjugaison. Le CYP3A4 est la principaleenzyme intervenant dans la métabolisation oxydative du lévonorgestrel. Lesdonnées disponibles in vitro suggèrent que les réactions debiotransfor­mations médiées par le CYP seraient de moindre importance pour lelévonorgestrel en comparaison à la réduction et la conjugaison.

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d’environ1,0 ml/mi­n/kg. Le lévonorgestrel n’est excrété sous forme inchangéequ’à l’état de traces. Les métabolites sont excrétés dans les selles etles urines avec un rapport d’excrétion d’environ 1. La demi-vied’excrétion est d’environ 1 jour.

Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel dépendent de laconcentration de la SHBG, laquelle est elle-même influencée par lesœstrogènes et les androgènes. Une réduction de la concentration de SHBGentraîne une réduction de la concentration sérique totale du lévonorgestrel,ce qui indique un profil non linéaire des propriétés pharmacocinétiques dulévonorgestrel en fonction du temps. Étant donné le mode d’actionprinci­palement local de JAYDESS, aucun impact sur l’efficacité de JAYDESSn’est attendu.

Population pédiatrique

Lors d’une étude de phase III d’un an, réalisée chez des adolescentesaprès la ménarche (patientes âgées de 12 à 18 ans – moyenne d’âge :16,2), l’analyse pharmacocinétique chez 283 adolescentes a montré desconcentrations sériques estimées de lévonorgestrel légèrement supérieures(environ 10 %) chez les adolescentes comparées à la population adulte. Ceciest en corrélation avec le poids corporel généralement plus faible chez lesadolescentes. La fourchette estimée pour les adolescentes reste néanmoins dansla fourchette estimée pour la population adulte, montrant une grandesimilarité.

Aucune différence quant à la pharmacocinétique du lévonorgestrel n'estattendue entre les adolescentes et les adultes après l'insertion deJAYDESS.

Différences ethniques

Une étude de phase III a été conduite pendant trois ans avec JAYDESS dansla région Asie-Pacifique (93% de femmes asiatiques, 7 % issues d'autresethnies). Une comparaison des caractéristiques pharmacocinétiques dulévonorgestrel dans la population asiatique de cette étude avec celles dans lapopulation caucasienne d'une autre étude de phase III n'a montré aucunedifférence cliniquement pertinente concernant l'exposition systémique oud'autres paramètres pharmacocinétiques. En outre, le taux de libérationquotidien de JAYDESS était le même dans les deux populations.

Aucune différence quant à la pharmacocinétique du lévonorgestrel n'estattendue entre les femmes caucasiennes et asiatiques après l'insertion deJAYDESS.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité,des études pharmacocinétiques et de toxicologie, y compris les études sur lagénotoxicité et le potentiel cancérogène du lévonorgestrel, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Les études effectuées chez le singe avec diffusion intra-utérine delévonorgestrel pendant 9 à 12 mois ont confirmé l’activitéphar­macologique locale, avec une bonne tolérance locale et sans aucun signe detoxicité systémique. Aucune embryotoxicité n’a été observée chez leslapins suite à l’administration intra-utérine de lévonorgestrel.

L’évaluation de la sécurité des composants du produit (composantsélas­tomère du réservoir hormonal, matériaux polyéthylène etpolypropylène, anneau d’argent du produit et association de l’élastomèreet du lévonorgestrel) basée sur l’évaluation de la toxicologie génétiqueà l’aide des systèmes de test in vitro et in vivo standards ainsi que surdes tests de biocompatibilité chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et àl’aide de systèmes de test in vitro, n’ont pas révélé debio-incompatibilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Élastomère polydiméthylsi­loxane

Silice colloïdale anhydre

Polyéthylène

Sulfate de baryum

Oxyde de fer noir (E172)

Argent

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le système de diffusion intra-utérin est conditionné individuellement dansun emballage thermoformé (PETG) avec un opercule détachable (PE).

Boîtes de 1 × 1 et 5 × 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit est fourni dans un emballage stérile qui ne doit être ouvertqu’au moment de l’insertion. Le système doit être manipulé en respectantles conditions d’asepsie. Si l’emballage stérile n’est pashermétiquement fermé, le système contenu dans celui-ci doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur pour la manipulation des déchetsà risque biologique. Les systèmes JAYDESS retirés et les inserteurs doiventégalement être éliminés conformément à cette réglementation­.L’emballage extérieur en carton et l’emballage interne thermoformé peuventêtre manipulés comme des déchets ménagers.

Doit être inséré par un professionnel de santé, selon une techniqueaseptique (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 194 7 8 : Système de diffusion intra-utérin dans unemballage thermoformé (PETG) avec un opercule détachable (PE). Boîtede 1.

· 34009 585 070 8 3 : Système de diffusion intra-utérin dans unemballage thermoformé (PETG) avec un opercule détachable (PE). Boîtede 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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