KANOKAD 25 UI/mL de facteur IX, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KANOKAD 25 UI/mL de facteur IX, poudre et solvant pour solutioninjectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

KANOKAD (concentré de 4 facteurs de coagulation) contient du complexeprothrom­bique humain. Le produit contient nominalement les quantités suivantes(UI) de facteurs de coagulation humains :

La quantité totale de protéine par flacon est de 130–350 mg (KANOKAD250 UI) ou de 260–700 mg (KANOKAD 500 UI). L'activité spécifique duproduit est ≥ 0,6 UI/mg, exprimée en tant qu'activité du facteur IX.

La valeur réelle de chacun des 4 facteurs de coagulation présents dans leflacon figure sur l'emballage extérieur.

La valeur réelle du facteur IX présent figure aussi sur l'étiquette duflacon.

Produit à partir de plasma de donneurs humains.

Excipients à effet notoire : Sodium.

Ce médicament contient par dose 125 – 195 mmol de sodium /l. Il convientque les patients suivant un régime particulier tiennent compte de la présencede sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est de couleur bleuâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire des accidentshémo­rragiques lors d'un déficit acquis en facteurs de coagulation du complexeprothrom­bique comme le déficit induit par un traitement par anti-vitamines K,ou en cas de surdosage en anti-vitamines K, quand une correction urgente dudéficit est requise.

· Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire d'accidentshé­morragiques lors d'un déficit congénital de l'un des facteurs vitamineK dépendants, lorsqu'aucun facteur de coagulation spécifique de haute puretén'est disponible.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les posologies recommandées ci-dessous sont données à titre indicatif. Letraitement doit être initié sous surveillance médicale.

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de lasévérité du trouble, de la localisation et de l'intensité de l'accidenthémo­rragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

La dose et la fréquence d'administration doivent être calculées sur labase de chaque cas individuel. L'intervalle entre les administrations doit êtreadapté en fonction des demi-vies des différents facteurs de coagulation ducomplexe prothrombique (voir rubrique 5.2).

La posologie individuelle peut-être déterminée uniquement sur la base desévaluations régulières des taux plasmatiques du facteur de coagulation àcorriger ou sur la base d'un test global évaluant le taux de complexeprothrom­bique (temps de prothrombine, INR), et en fonction du suivi continu del'état clinique du patient.

Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, il est important deréaliser un suivi précis du traitement de substitution à l'aide des tests decoagulation (tests spécifiques évaluant les facteurs de coagulation et/ou testglobal évaluant le taux de complexe prothrombique).

Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire des accidentshémo­rragiques lors d'un traitement par anti-vitamines K :

La dose dépendra de l'INR avant traitement, de l'INR cible et du poidscorporel. Les tableaux suivants indiquent les doses moyennes requises dans lecadre de la correction de l'INR pour des niveaux d'INR initiaux différents.

Posologie recommandée pour obtenir un INR cible ≤ 1,5

Posologie recommandée pour obtenir un INR cible ≤ 2,1

La limite supérieure recommandée d'une dose unique est de 100 mL pour unINR cible ≤ 1,5 et 60 mL pour un INR cible ≤ 2,1.

Les posologies sont calculées sur la base des concentrations de facteur IXde KANOKAD en raison de sa demi-vie relativement courte et de son faiblerendement après perfusion comparativement aux autres facteurs de coagulationprésents dans le concentré de complexe prothrombique. Il est admis qu'uneconcentration plasmatique moyenne de facteur IX ≥ 60 % suffit pour obtenir unINR ≤ 1,5 et ≥ 30 % suffit pour obtenir une INR ≤ 2,1.

Il convient de se reporter aux recommandations professionnelles nationalespubliées et en vigueur.

La correction de la diminution de l'hémostase induite par les anti-vitaminesK dure environ 6 à 8 heures. Toutefois, les effets de la vitamine K, si elleest administrée simultanément, sont habituellement obtenus en 4 à 6 heures.Aussi, un traitement répété par le complexe prothrombique humain n'estgénéralement pas nécessaire lorsque la vitamine K est administrée.

Ces recommandations posologiques décrites dans les tableaux précédentsétant empiriques, et la récupération et la durée de l'effet pouvant varierselon les individus, le suivi de l'INR durant le traitement est obligatoire.

Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire lors de déficitcongénital de l'un des facteurs vitamine K dépendants, lorsqu'aucun facteurde coagulation spécifique n'est disponible :

Le calcul de la dose nécessaire pour le traitement repose sur les notionsempiriques que approximativement 1 UI de facteur VII ou de facteur IX par kg depoids corporel élève l'activité plasmatique du facteur VII ou IX de0,01 UI/mL, 1 UI de facteur II ou de facteur X par kg de poids corporelélève l'activité plasmatique du facteur II ou X de, respectivement, 0,02 et0,017 UI/mL.

La posologie d'un facteur spécifique administré est exprimée en UnitésInterna­tionales (UI) par rapport au standard de l'OMS en vigueur pour chaquefacteur. L'activité plasmatique d'un facteur de coagulation spécifique estexprimée soit en pourcentage (de l'activité normale du plasma humain) ou soiten Unités Internationales (par rapport à l'étalon international pour lefacteur de coagulation spécifique).

Une unité internationale (UI) de l'activité d'un facteur de coagulationco­rrespond à la quantité de ce facteur contenue dans un mL de plasma humainnormal.

Par exemple, la détermination de la posologie requise en facteur X estbasée sur la notion empirique que 1 Unité Internationale (UI) de facteur Xpar kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique de facteur X de0,017 UI/mL. La posologie requise est déterminée en utilisant la formulesuivante :

Nombre d'unités requises = poids corporel (kg) x augmentation de facteur Xsouhaitée (UI/mL) x 60 où 60 (mL/kg) représente l'équivalent de laguérison estimée.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Il convient d'administrer KANOKAD par voie intraveineuse.

Il est recommandé d'administrer le produit reconstitué à un débitd'environ 2 mL par minute.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé de demander l'avis d'un spécialiste expérimenté dans laprise en charge des troubles de la coagulation.

Il convient de n'administrer KANOKAD aux patients atteints d'un déficitacquis en facteurs de coagulation vitamine K dépendants (par exemple, induitepar un traitement par antagonistes de la vitamine K) qu'en cas de nécessité decorriger rapidement les niveaux du complexe prothrombique, comme en casd'hémorragie majeure ou d'intervention chirurgicale urgente. Dans d'autres cas,une réduction de la dose de l'antagoniste de la vitamine K et/oul'admi­nistration de vitamine K est habituellement suffisante.

Les patients recevant des antagonistes de la vitamine K peuvent se trouverdans un état d'hypercoagula­bilité sous-jacente et la perfusion de complexeprothrom­bique humain est susceptible d'accentuer cet état.

Il convient d'utiliser un facteur de coagulation spécifique, sous réservede sa disponibilité, dans les cas de déficit congénital en l'un des facteursvitamine K dépendants.

En cas de réactions allergiques ou de type anaphylactiqu­e,l'injection/per­fusion devra être immédiatement interrompue. En cas d'étatde choc, il convient de mettre en œuvre un traitement médical standard del'état de choc.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueursspéci­fiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi quela mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes pourl'inactiva­tion/éliminati­on virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agentsinfectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virusnon-enveloppées tels que le VHA et le parvovirus B 19.

Une infection par le parvovirus B19 peut être grave pour les femmesenceintes (infection fœtale) et les personnes immunodéficientes ou atteintesd'une augmentation de l'érythropoïèse (par exemple, d'une anémiehémolytique)

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant demanière régulière/répétée du complexe prothrombique dérivés du plasmahumain est recommandée.

Il existe un risque de thrombose ou de coagulation intravasculai­redisséminée lorsque les patients présentant un déficit congénital ou acquissont traités par le complexe prothrombique humain, particulièrement en casd'administra­tions répétées. Ce risque est plus important dans le cas dutraitement d'un déficit isolé en facteur VII, puisque les autres facteurs decoagulation vitamine K dépendants, présentant des demi-vies plus longues,peuvent atteindre des taux beaucoup plus élevés que la normale.

Les patients traités par un complexe prothrombique humain doivent êtresurveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes évocateursd'une coagulation intravasculaire disséminée ou d'une thrombose. En raison dece risque de complications thromboemboliques, un suivi étroit doit êtreréalisé lorsque un complexe prothrombique humain est administré aux patientsprésentant des antécédents de maladie coronarienne, aux patients atteints demaladie hépatique, aux patients en période péri- et post-opératoire, auxnouveau-nés, ou aux patients présentant un risque de manifestation­sthromboemboli­ques ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacunede ces situations, le bénéfice potentiel du traitement doit être évalué parrapport aux risques de ces complications.

A chaque administration de KANOKAD, le nom et le numéro de lot du produitmentionnés sur le flacon doivent être enregistrés afin de maintenir un lienentre le patient et le numéro de lot du médicament.

Ce médicament contient 125 – 195 mmol/l de sodium par dose. A prendreen compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de KANOKAD en casd'hémorragie périnatale due à un déficit en vitamine K du nouveau-né.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le complexe prothrombique humain neutralise les effets d'un traitement paranti-vitamines K, mais aucune interaction avec d'autres spécialitésphar­maceutiques n'est connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité du complexe prothrombique humain lors de l'utilisation chez lafemme enceinte et lors de l'allaitement n'a pas été établie.

Les études chez l'animal ne permettent pas d'établir la sécurité pendantla grossesse, le développement embryo-fœtal, l'accouchement ou ledéveloppement post-natal. Aussi, le complexe prothrombique humain ne doit êtreutilisé qu'en cas d'indication absolue au cours de la grossesse et del'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Affections du système immunitaire :

Le traitement de substitution peut provoquer, dans de rares cas, la formationd'an­ticorps circulants inhibant l'un ou plusieurs facteurs du complexeprothrom­bique humain. La présence de tels inhibiteurs se traduit par unemauvaise réponse clinique.

Des réactions allergiques ou de type anaphylactique ont rarement étéobservées.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Une augmentation de la température corporelle n'a pas été observée.

Affections vasculaires :

Il existe un risque de manifestations thromboemboliques aprèsl'adminis­tration de complexe prothrombique humain (voir rubrique 4.4.).

Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voirrubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'utilisation de doses élevées de complexe prothrombique a été associéeà des cas d'infarctus du myocarde, de coagulation intra-vasculairedis­séminée, de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire. Aussi, en cas desurdosage, le risque de développement de complications thromboemboliques ou decoagulation intra-vasculaire disséminée est augmenté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihémorragiques, facteurs de coagulationIX, II, VII et X en association, code ATC : B02BD01

Les facteurs de coagulation II, VII, IX et X, qui sont synthétisés dans lefoie à l'aide de la vitamine K, forment le complexe prothrombique. En plus desfacteurs de coagulation, KANOKAD contient les protéines C et S vitamineK-dépendantes et inhibitrices de la coagulation.

Le facteur VII est le zymogène du facteur VIIa (sérine protéase active)par lequel la voie extrinsèque de la coagulation est activée. Le complexefacteur tissulaire-facteur VIIa active les facteurs IX et X, entraînant laformation des facteurs IXa et Xa. Lors de la suite de l'activation de la cascadede la coagulation, la prothrombine (facteur II) est activée et transformée enthrombine. Sous l'action de la thrombine, le fibrinogène est converti enfibrine, ce qui aboutit à la formation du caillot. La formation normale dethrombine est aussi essentielle à la fonction plaquettaire dans l'hémostasepri­maire.

Un déficit sévère et isolé en facteur VII se traduit par une baisse de laformation de thrombine et une tendance aux hémorragies, à la suite d'undéficit de formation de la fibrine et une diminution de l'hémostase primaire.Un déficit isolé en facteur IX est une des hémophilies classiques(hé­mophilie B).

Les déficits isolés en facteur II ou X sont très rares mais les formessévères se traduisent par des hémorragies similaires à celles observéesdans l'hémophilie classique.

Les autres substances actives, les protéines C et S inhibitrices de lacoagulation, sont également synthétisées par le foie. L’activitébio­logique de la protéine C est renforcée par la protéine S, qui est soncofacteur.

La protéine C activée inhibe la coagulation en inactivant les facteurs Vaet VIIIa. La protéine S, à titre de cofacteur de la protéine C, renforcel’inac­tivation de la coagulation. Un déficit en protéine C est associé àun accroissement du risque de thrombose.

Les déficits acquis en facteurs de coagulation vitamine K dépendantssur­viennent lors de traitement par les anti-vitamines K. Quand le déficitdevient sévère, une forte tendance hémorragique se développe, caractériséepar des saignements essentiellement rétro-péritonéaux ou cérébraux, voiredes hémorragies musculaires et articulaires.

Une insuffisance hépatique sévère peut également provoquer une baissemarquée des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants, ainsi qu'untableau clinique hémorragique qui est souvent complexe, dû à la fois à unecoagulation intra-vasculaire continue, des taux de plaquettes réduits, undéficit en inhibiteurs de la coagulation et une fibrinolyse perturbée.

L'administration de complexe prothrombique humain augmente le tauxplasmatique des facteurs de coagulation vitamine K dépendants et peut corrigertempo­rairement le défaut de coagulation chez les patients présentant undéficit d'un ou plusieurs de ces facteurs.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

KANOKAD est destiné à être injecté par voie intraveineuse.

Les informations suivantes sur la demi-vie des quatre facteurs de coagulationprésents dans KANOKAD sont décrites dans la littérature :

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude expérimentale animale n'a été réalisée avec KANOKAD endehors d'une étude réalisée chez des rats sur un éventuel effet hypotenseur(dont la présence n'a pas été avérée).

Des études toxicologiques ont été réalisées sur des animaux delaboratoire avec TNBP et Tween 80. KANOKAD contient au plus 0,4 µg de TNBPpar UI de facteur IX et au plus 4 µg de Tween 80 par UI de facteur IX.Lorsque KANOKAD est administré aux doses recommandées, les quantités de TNBPet de Tween 80 reçues par un patient demeurent largement inférieures auxniveaux qui se sont avérés dangereux lors des expériences en laboratoire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : citrate de sodium, chlorure de sodium, antithrombine £0,6 UI/mL.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Seuls les systèmes d'injection en polypropylène doivent être utilisés carun échec du traitement peut se produire suite à l'adsorption des facteurs decoagulation par la surface interne de certains matérielsd'in­jection/perfu­sion.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution le médicament est physico chimiquement stable pendant3 heures à une température entre 15°C et 25°C. Le médicament doit êtreadministré immédiatement après reconstitution pour éviter tout risque decontamination d’origine microbiologique. Si le médicament n’est pasadministré immédiatement après reconstitution, l’utilisateur estresponsable de la durée et des conditions de conservation avantadministra­tion.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abride la lumière.

Avant sa date de péremption, le médicament peut être conservé, avantreconsti­tution, à une température maximale de 25°C pour une durée maximalede 6 mois. Si le médicament n’est pas utilisé pendant cette période ildoit être jeté. Une fois que le médicament est conservé hors duréfrigérateur, il ne doit pas y être replacé. La date à laquelle lemédicament est sorti du réfrigérateur pour conservation doit être notée surl’emballage.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

250 UI de facteur IX en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon(bromo­butyle) + 10 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de type II)muni d'un bouchon (bromobutyle), avec un système de transfert muni d'un éventà filtre stérilisant – boîte de 1

500 UI de facteur IX en flacon (verre de type II) muni d'un bouchon(bromo­butyle) + 20 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de type II)muni d'un bouchon (chlorobutyle avec revêtement Fluro Tec ou bromobutyle), avecun système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant– boîtede 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La fraction protéique sèche doit être dissoute dans le volume d'eau pourpréparations injectables prescrit.

Reconstitution

Respecter les règles d'asepsie habituelles.

Ne jamais utiliser les flacons dès la sortie du réfrigérateur.

· Amener les deux flacons (poudre et solvant) à température ambiante.

· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pourpréparations injectables) et du flacon de poudre.

· Désinfecter la surface de chaque bouchon.

· Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert etinsérer à fond le biseau, ainsi dégagé, au centre du bouchon du flacon desolvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.

· Retirer le deuxième capuchon protecteur de l'autre extrémité dusystème de transfert.

· Maintenir les deux flacons dans une position horizontale (évent vers lehaut) et enfoncer rapidement l'extrémité libre du biseau au centre du bouchondu flacon de poudre. Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans lesolvant pour éviter un cassage précoce du vide.

· Placer immédiatement l'ensemble dans une position verticale, flacon desolvant bien au-dessus du flacon de poudre, de façon à permettre le transfertdu solvant vers la poudre.

· Pendant le transfert, diriger le jet de solvant sur toute la surface de lapoudre. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.

· A la fin du transfert, le vide est automatiquement cassé (airstérile).

· Retirer le flacon vide (solvant) avec le système de transfert.

· Agiter modérément par un mouvement de rotation doux pour éviter laformation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre.

Généralement, la substance sèche doit être dissoute dans les 10 minutespour former une solution de couleur bleue, cette couleur étant due à laprésence d'une protéine plasmatique, la céruloplasmine.

La solution doit être transparente ou légèrement opalescente. Ne pasutiliser de solutions troubles ou contenant un dépôt. Avant l'administration,le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre enévidence la présence de particules et/ou une décoloration.

Il convient d'administrer KANOKAD par voie intraveineuse.

Il est recommandé d'administrer le produit reconstitué à un débitd'environ 2 mL par minute.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LFB BIOMEDICAMENTS

3 AVENUE DES TROPIQUES

ZA DE COURTABOEUF

91940 LES ULIS

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 573 863 8 2 : 250 UI de facteur IX en flacon (verre de type I)muni d'un bouchon (bromobutyle) + 10 mL de solvant en flacon (verre de typeI ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle) avec un système de transfertmuni d'un évent à filtre stérilisant – boîte 1

· 34009 573 864 4 3 : 500 UI de facteur IX en flacon (verre de type II)muni d'un bouchon (bromobutyle) + 20 mL de solvant en flacon (verre de typeI ou de type II) muni d'un bouchon (chlorobutyle avec revêtement Fluro Tec oubromobutyle) avec un système de transfert muni d'un évent à filtrestérilisant – boîte 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM (<ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr).

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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