KARDEGIC 500 mg/5 ml, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KARDEGIC 500 mg/5 ml, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétylsalicylate deDL-Lysine.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........900 mg

Quantité correspondant à acideacétylsa­licylique....­.............­.............­.............­.............­............500 mg

Pour 1 g de poudre.

Excipient(s) à effet notoire : aucun.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Syndromes coronariens aigus (angor instable, infarctus sans onde Q) et à laphase aiguë de l'infarctus du myocarde, notamment lorsque la voie orale ne peutêtre utilisée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte. Voie intraveineuse.

Une injection unique d'une dose de 250 mg ou de 500 mg d'acideacétyl­salicylique (soit un ½ flacon ou un flacon entier) le plus rapidementpossible après le début des symptômes, en dose de charge.

Le relais sera assuré par l'aspirine par voie orale.

Dissoudre extemporanément le contenu du flacon avec 5 ml d'eau pourpréparation injectable.

L'administration est effectuée par voie intra-veineuse directe en 1 à3 minutes.

Ce médicament peut-être injecté dans une tubulure contenant une solutionde chlorure de sodium, de glucose ou de sorbitol.

Il est recommandé d'éviter de mélanger dans la même seringue cemédicament avec d'autres spécialités injectables.

Ce médicament ne sera administré que sur prescription médicale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (l’acide acétylsalicylique) ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux autresanti-inflammatoires non stéroïdiens (réaction croisée).

· Asthme ou antécédents d'asthme avec ou sans polypes nasaux induit parles salicylés ou les substances d'activité proche, notamment lesanti-inflammatoires non stéroïdiens.

· Ulcère gastro-duodénal en évolution, antécédent d’hémorragiegas­trique ou de perforation après un traitement par l’acideacétyl­salicylique ou un autre anti-inflammatoire non stéroïdien.

· Toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.

· Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir. rubrique 4.6).

· Patients atteints d’une mastocytose, chez lesquels l’utilisation del’acide acétylsalicylique peut entrainer des réactions d’hypersensibi­litésévères (y compris les chocs circulatoires avec bouffées vasomotrices,hy­potension, tachycardie et des vomissements).

· Risque hémorragique.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les flacons d'aspirine injectable ne sont pas adaptés à l'enfant.

En cas d’association avec d’autres médicaments, pour éviter un risquede surdosage, vérifier l’absence d’acide acétylsalicylique dans lacomposition des autres médicaments.

Chez les patients recevant un traitement concomitant avec le nicorandil etles AINS incluant l’acide acétylsalicylique, il y a un risque augmenté decomplications graves telles que la survenue d’ulcérationsgastro-intestinales, de perforations et d’hémorragies. Ainsi, il convientd’être prudent si de l’acide acétylsalicylique ou des AINS sont pris enmême temps que le nicorandil (voir rubrique 4.5).

La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cassuivants :

· antécédents d’ulcère gastroduodénal, d’hémorragie digestive ou degastrite,

· insuffisance rénale légère à modérée (l’acide acétylsalicyli­queétant contre indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère, voirrubrique 4.3),

· insuffisance hépatique légère à modérée (l’acideacétyl­salicylique étant contre indiqué en cas d’insuffisance hépatiquesévère, voir rubrique 4.3),

· asthme : la survenue de crise d’asthme, chez certains sujets, peut êtreliée à une allergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à l’acideacétyl­salicylique. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué (voirrubrique 4.3),

· métrorragies ou ménorragies (risque d’augmentation de l’importanceet de la durée des règles).

Des hémorragies gastro-intestinales ou des ulcères/perfo­rations peuventse produire à n’importe quel moment au cours du traitement sans qu’il y aitnécessairement des symptômes préalables ou d’antécédents. Le risquerelatif augmente avec la dose, chez le sujet âgé, le sujet de faible poidscorporel, les sujets ayant des antécédents d’ulcères gastriques notammenten cas de complications de type hémorragie ou perforation et le malade soumisà un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir rubrique4.5). En cas d’hémorragie gastro-intestinale, interrompre immédiatement letraitement.

Compte-tenu de l’effet antiagrégant plaquettaire de l’acideacétyl­salicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistantplusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques­pouvant survenir en cas de geste chirurgical même mineur (ex : extractionden­taire). La durée de l’interruption du traitement avant l’interventiondoit être déterminée au cas par cas.

Le traitement concomitant par la lévothyroxine et les salicylés doit êtreévité. Les salicylés peuvent inhiber la liaison des hormones thyroïdiennesaux protéines porteuses et ainsi produire une augmentation initiale temporairedes hormones thyroïdiennes libres, suivie d'une réduction globale du tauxd'hormones thyroïdiennes totales. Par conséquent, en cas de prise concomitantede lévothyroxine et de salicylés, les taux d’hormones thyroïdiennes doiventêtre surveillés (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus traités par AAS, la pression artérielle doitêtre bien contrôlée, compte-tenu de l’augmentation du risque vasculairecérébral hémorragique chez les patients hypertendus non contrôlés.

Dans certains cas de forme grave de déficit en G6PD, des doses élevéesd’acide acétylsalicylique ont pu provoquer des hémolyses. L’administrati­ond’acide acétylsalicylique en cas de déficit en G6PD doit se faire souscontrôle médical strict.

Des syndromes de Reye, pathologies très rares mais présentant un risquevital, ont été observés chez des enfants avec des signes d’infectionsvirales (en particulier varicelle et épisodes d’allure grippale) et recevantde l’acide acétylsalicylique. KARDEGIC ne doit pas être administré auxenfants et adolescents (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de ce médicament est déconseillée en cas d’allaitement(voir rubrique 4.6).

La prise concomitante d’acide acétylsalicylique à des dosesantiagrégantes plaquettaires est déconseillée avec (voir rubrique 4.5) :

· l’anagrélide,

· les anticoagulants oraux, chez les patients ayant des antécédentsd’ulcère gastro-duodénal,

· le clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette associationdans les syndromes coronariens aigus),

· le défibrotide,

· le nicorandil,

· la ticlopidine,

· le ticagrélor (en dehors des indications validées pour cette associationdans les syndromes coronariens aigus),

· le probénécide,

· la lévothyroxine.

Ce médicament ne contenant pas de sodium, il peut être administré en casde régime désodé ou hyposodé.

Il a été prouvé que les médicaments qui inhibent l’activité de lacyclo-oxygénase impliquée dans la synthèse des prostaglandines peuventaltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation. Ceci estréversible à l’arrêt du traitement.

La prise d’alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinaleset prolonger le temps de saignement lors d’une prise concomitante avec del’acide acétylsalicylique. Ainsi, les patients traités avec de l’acideacétyl­salicylique doivent faire preuve de prudence lors de la consommation deboissons alcoolisées jusqu’à 36 heures suivant la prise du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurspropriétés antiagrégantes plaquettaires : l’abciximab, l’acideacétyl­salicylique, le cilostazol, le clopidogrel, l’epoprostenol,l’ep­tifibatide, l’iloprost, le trometamol, le prasugrel, le ticagrelor, laticlopidine, et le tirofiban.

L’utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque desaignement, de même que leur association à tout autre médicament augmentantles risques de saignement par effet additif (héparine et moléculesappa­rentées, anticoagulants oraux et autres thrombolytiques …). Cesassociations doivent être prises en compte en maintenant une surveillancecli­nique régulière.

· Anticoagulants oraux : Aspirine à des doses antiagrégantes et en casd’antécédent d’ulcère gastro-duodénal : majoration du risquehémorragique. Nécessité d'un contrôle, le cas échéant, en particulier dutemps de saignement.

· Ticlopidine : majoration du risque hémorragique (par addition desactivités antiagrégantes plaquettaires). Si l'association ne peut êtreévitée, surveillance clinique étroite.

· Clopidogrel, en dehors des indications validées pour cette associationdans les syndromes coronariens aigus : majoration du risque hémorragique paraddition des activités antiagrégantes plaquettaires.

· Ticagrélor, en dehors des indications validées pour cette associationdans les syndromes coronariens aigus : majoration du risque hémorragique paraddition des activités antiagrégantes plaquettaires.

· Probénécide : diminution de l'effet uricosurique (par compétition del'élimination de l'acide urique au niveau des tubules rénaux.

· Anagrélide : majoration des événements hémorragiques.

· Défibrotide : risque hémorragique accru.

· Nicorandil : Majoration du risque de complications gastrointesti­nalessévères (ulcération, perforation, hémorragie).

· Acétazolamide : Augmentation du risque de toxicité de l’acideacétyl­salicylique (vomissements, tachycardie, hyperpnée, confusion mentale) oude l’acétazolamide (fatigue, léthargie, somnolence, confusion, acidosemétabolique hyperchlorémique).

· Lévothyroxine : les salicylés, en particulier à des doses supérieuresà 2 g/jour, peuvent inhiber la liaison des hormones thyroïdiennes auxprotéines porteuses et ainsi entraîner une augmentation initiale transitoiredes hormones thyroïdiennes libres, suivie d'une diminution globale des tauxd'hormones thyroïdiennes totales. Par conséquent, les taux d'hormonesthy­roïdiennes doivent être surveillés (voir rubrique 4.4).

· Pémétrexed : en cas de fonction rénale faible à modérée (entre45 ml/min et 80ml/min), risque de majoration de la toxicité du pémétrexed(di­minution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique à dosesanti-inflammatoires). Surveillance clinique étroite de la toxicité dupémétrexed.

· Méthotrexate (aux doses > 20 mg/semaine) : Aspirine à des dosesantiagrégantes : majoration de la toxicité, notamment hématologique, duméthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l’acideacétyl­salicylique). Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant lespremières semaines de l’association. Surveillance accrue en casd’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez lesujet âgé.

· Cobimetinib : majoration du risque hémorragique. Surveillancecli­nique.

· Clopidogrel, dans les indications validées pour cette association dansles syndromes coronariens aigus : majoration du risque hémorragique paraddition des activités antiagrégantes plaquettaires. Surveillancecli­nique.

· Ibrutinib : augmentation du risque hémorragique.

· Ticagrélor : dans les indications validées pour cette association dansles syndromes coronariens aigus : majoration du risque hémorragique paraddition des activités antiagrégantes plaquettaires. Surveillancecli­nique.

· Acide valproïque : Diminution possible de la liaison protéique del'acide valproïque et inhibition du métabolisme de l'acide valproïqueentraînant une augmentation des taux sériques d'acide valproïque total etlibre. Surveillance clinique étroite des taux de valproate.

· Ténofovir (fumarate de ténofovir disoproxil) : Augmentation possible durisque d'insuffisance rénale, en particulier chez les patients présentant desfacteurs de risque de dysfonctionnement rénal. La fonction rénale doit êtresurveillée de manière adéquate.

· Anticoagulants oraux : Aspirine à des doses antiagrégantes : majorationdu risque hémorragique notamment en cas d’antécédent d’ulcèregastro-duodénal.

· Thrombolytiques : Augmentation du risque hémorragique.

· Héparines (doses curatives et/ou sujet âgé) : Aspirine à des dosesantiagrégantes : augmentation du risque hémorragique (inhibition de lafonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

· Héparines (doses préventives) : l’utilisation conjointe demédicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque desaignement. Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, l’association del’héparine à doses préventives, ou de substances apparentées, à l’acideacétyl­salicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte enmaintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Aspirine à dosesantigrégantes : majoration du risque ulcérogène et hémorragiquedi­gestif.

· Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques : majoration durisque hémorragique.

· Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine : majoration durisque hémorragique.

· Antidiabétiques (en particulier sulfonylurées) et l’insuline :Potentialisation de l’effet antidiabétique.

· Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) : A desdoses antalgiques ou antipyrétiques d’acide acétylsalicylique (≥ 500 mgpar prise et/ou < 3 g par jour) : majoration du risque hémorragique ;réduction des taux sanguins de salicylates pendant le traitement parcorticostéroïdes et risque de surdosage en salicylates après le sevrage.

· Métamizole : Réduction possible de l’effet de l’acideacétyl­salicylique sur l’agrégation plaquettaire lors d’une priseconcomitante. A utiliser avec prudence chez les patients prenant de faiblesdoses d’acide acétylsalicylique en prévention cardiovasculaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Faibles doses, inférieures ou égales à 100 mg par jour :

Les études cliniques montrent que des doses allant jusqu'à 100 mg/joursemblent être sûres dans le cas d’utilisations obstétricales extrêmementlimitées nécessitant une surveillance spécialisée.

Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour :

L’expérience clinique concernant l’administration de doses comprisesentre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, lesrecommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jours’appliquent à ces doses.

Doses supérieures ou égales à 500 mg par jour :

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou dufoetus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à uneinsuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale inutero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme(moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament.

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence pour les doses supérieures à 100 mg/j :

· Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être utilisé chezune femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois degrossesse (24 premières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament estadministré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de6 mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitementla plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

· A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines : toute prisede ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prise parmégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque et rénale,fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cettesurveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

L'acide acétylsalicylique passant dans le lait maternel, ce médicament estdéconseillé pendant l'allaitement.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine, en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été observé.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables ne peut être estimée. De ce fait,les fréquences sont référencées comme indéterminées.

· Syndromes hémorragiques (hématome, hémorragie urogénitale, épistaxis,gin­givorragies, purpura…) avec augmentation du temps de saignement. Cetteaction persiste 4 à 8 jours après l'arrêt de l'aspirine. Elle peut créerun risque hémorragique en cas d'intervention chirurgicale.

· Des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes peuventégalement survenir. Dans certains cas, le pronostic vital peut être engagé.Une hémorragie intracrânienne peut être fatale, en particulier chez lessujets âgés.

· Thrombopénie, pancytopénie, bicytopénie, anémie aplasique,insuf­fisance médullaire, agranulocytose, neutropénie, leucopénie.

· Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD (voirrubrique 4.4).

· Réactions d’hypersensibilité, réactions anaphylactiques, asthme,bronchos­pasme, œdème de Quincke.

· L’AAS à faible dose peut réduire l’excrétion de l’acide urique,ce qui peut aboutir à une crise de goutte chez des patients prédisposés.

· Bourdonnements d’oreille qui peuvent apparaître lors des traitements àlong terme avec des doses élevées et qui sont habituellement la marque d’unsurdosage (voir rubrique 4.9).

· Sensation de baisse de l’acuité auditive qui constitue généralementle premier signe d’un surdosage, voir rubrique 4.9.

· Céphalées, sensation vertigineuse qui peuvent apparaître lors destraitements à long terme avec des doses élevées. En cas de vertiges, letraitement doit être arrêté immédiatement.

· Hémorragie intracrânienne pouvant être fatale, en particulier chez lessujets âgés.

· Syndrome de Kounis dans un contexte de réaction d’hypersensibilité àl’acide acétylsalicylique.

· Vascularites dont le purpura rhumatoïde de Henoch-Schönlein.

· Hémorragies pouvant être fatales.

· Œdème pulmonaire non cardiogénique possible en cas d’utilisation aulong cours qui peut également apparaître dans le contexte d’une réactiond’hyper­sensibilité liée à l’acide acétylsalicylique.

· Bronchospasme et asthme.

· Troubles du tube digestif haut : des symptômes digestifs de type douleursabdomi­nales, dyspepsie, hyperacidité ont été rapportés. Des lésions tellesqu’une œsophagite, une ulcération œsophagienne, une gastrite érosive, uneduodénite érosive, un ulcère gastrique ou duodénal voire une perforationdi­gestive sont décrits, pouvant être à l’origine d’un saignement. Cesaignement digestif peut provoquer une anémie aiguë ou chronique.

· Des troubles du tube digestif bas de type ulcères de l’intestin grêle(jéjunum, iléon) et du gros intestin (côlon, rectum), colite et perforationin­testinale ont également été décrits.

· La toxicité digestive de l’AAS est dose-dépendante et existe dès ladose 75 mg. La prise prolongée d’aspirine peut induire une gastrite, desérosions gastroduodénales ou l’extension de lésions ulcéreusespré­existantes. L’hémorragie qui peut apparaître est aggravée parl’action anti-thrombotique de l’aspirine ; le saignement peut êtreasymptomatique (hématémèse et méléna sont rares) ; plus fréquemment onobserve une anémie chronique.

Ces réactions peuvent se produire chez les patients avec ou sans signesd'alerte ou d'antécédents gastro-intestinaux graves.

· Pancréatite aiguë dans un contexte de réaction d’hypersensibilité àl’acide acétylsalicylique.

· Elévations des enzymes hépatiques, atteinte du foie principalemen­thépatocellula­ire.

· Hépatite chronique.

· Urticaire, réactions cutanées.

· Erythème pigmenté fixe.

· Insuffisance rénale.

· Hématospermie.

· Possibilité de douleur au point d’injection et de réactionslocales.

· Syndrome de Reye (en particulier chez les enfants et les adolescents avecdes signes d’infections virales (en particulier varicelle et épisodesd’allure grippale) – voir rubrique 4.4).

· Des œdèmes ont été rapportés pour des doses élevées (dosesanti-inflammatoires) d’acide acétylsalicylique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le surdosage est peu probable en raison de la faible quantité d’acideacétyl­salicylique présente dans KARDEGIC. Toutefois des cas d’intoxication(sur­dosage accidentel) chez les très jeunes enfants ou le surdosagethéra­peutique chez les sujets âgés peuvent se présenter comme décritsci-dessous.

Symptômes :

· Intoxication modérée : bourdonnements d'oreille, sensation de baisse del'acuité auditive, céphalées, vertiges sont la marque d'un surdosage etpeuvent être contrôlés par réduction de la posologie.

· Intoxication sévère : chez l'enfant, le surdosage peut être mortel àpartir de 100 mg/kg en une seule prise. Les symptômes sont : fièvre,hyperven­tilation, cétose, alcalose respiratoire, acidose métabolique, coma,collapsus cardiovasculaire, insuffisance respiratoire, hypoglycémieim­portante.

Un œdème pulmonaire non cardiogénique menaçant le pronostic vital peutsurvenir en cas de surdosage aigu et chronique avec l’acide acétylsalicyli­que(voir rubrique 4.8).

Conduite d'urgence :

· transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé,

· contrôle de l'équilibre acide base,

· diurèse alcaline permettant d'obtenir un pH urinaire entre7,5 et 8,

· possibilité d'hémodialyse dans les intoxications graves,

· traitement symptomatique.

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTITHROMBOTI­QUE/INHIBITEUR DEL'AGREGATION PLAQUETTAIRE, HEPARINE EXCLUE (code ATC : B01AC06).

L'aspirine est un inhibiteur de l'activation plaquettaire : en bloquant paracétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, elle inhibe la synthèse duthromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par lesplaquettes, et qui jouerait un rôle dans les complications des lésionsathéro­mateuses.

Des doses répétées de 20 à 325–330 mg entraînent une inhibition del'activité enzymatique de 30 à 95 %. Au-delà de 325–330 mg, l'activitéinhi­bitrice n'augmente que très peu, et l'effet sur l'agrégation plaquettaireest à peu près identique.

L’effet inhibiteur ne s’épuise pas au cours de traitements prolongés etl’activité enzymatique reprend progressivement au fur et à mesure durenouvellement des plaquettes, 24 à 48 heures après arrêt dutraitement.

A la posologie recommandée, l’aspirine réduit la synthèse deprostacycline endothéliale, mais la signification clinique de cette action estobscure et moins importante en pratique qu’en théorie semble-t-il.

L’aspirine allonge le temps de saignement d’environ 50 à 100 % enmoyenne, mais des variations individuelles peuvent être observées.

Aux faibles doses, un effet antiagrégant plaquettaire de l’aspirines’observe après un délai de 48 à 72 heures, alors qu’à plus fortesdoses (300 à 330 mg) et avec une forme d’absorption rapide, l’effetantiagrégant plaquettaire apparaît plus rapidement, ce qui justifiel’uti­lisation de plus fortes doses et de formes à absorption rapide dans lessituations d’urgence cardiologique (voir rubrique 4.2).

Les études de pharmacologie clinique de l'acétylsalicylate de lysine ontmontré que la voie intraveineuse permet d'atteindre très rapidement un tauxplasmatique efficace d'acide acétylsalicylique, ce qui se traduit par uneinhibition totale de la synthèse du thromboxane B2 sérique en 5 minutes.

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiberl’effet antiagrégant plaquettaire d’une faible dose d’aspirinelor­squ’ils sont pris de façon concomitante. Une étude réalisée avec unedose unique de 400 mg d’ibuprofène pris 8 heures avant ou dans les30 minutes après la prise de 81 mg d’aspirine à libération immédiate amontré une diminution de l’effet de l’aspirine sur la formation de lathromboxane ou l’agrégation plaquettaire. Toutefois, les limites de cesdonnées ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolation en clinique, nepermettent pas d’émettre de conclusion formelle pour ce qui est de l’usagerégulier de l’ibuprofène ; par ailleurs, en ce qui concerne l’ibuprofèneutilisé de façon occasionnelle, la survenue d’un effet cliniquementper­tinent apparaît peu probable (voir rubrique 4.5).

Six études de prévention primaire (aspirine versus placebo) ont étéeffectuées chez des personnes à risque cardiovasculaire généralement faibleà modéré. La méta-analyse de ces 6 études a montré une diminutionsig­nificative des événements cardiovasculaires (de l’ordre de 3 pour 1000)au prix d’une tendance à l’augmentation des accidents hémorragiques graves(estimés à 2 pour 1000). Cependant, les populations des études incluses dansla méta-analyse sont trop hétérogènes pour permettre de déterminer chezquels patients l’aspirine a un rapport bénéfice risque favorable enprévention primaire. Le bénéfice éventuel du traitement par l’aspirine enprévention primaire chez les sujets à haut risque devrait donc être mis enbalance avec l’augmentation du risque hémorragique, en particulier chez lesujet âgé où ce risque hémorragique est augmenté.

Une étude randomisée (Etude CLIPS), en double aveugle, d’une durée de2 ans, a comparé l’efficacité de l’aspirine (à la dose de 100 mg)associée à de fortes doses d’antioxydant (600 mg de vitamine E associée à250 mg de vitamine C et 20 mg de béta-carotène) à un placébo chez despatients présentant une artériopathie oblitérante des membres inférieurs(AOMI) de stade I ou II. Le critère de jugement principal (critère combiné)était l’incidence des événements vasculaires fatals et non fatals (IDM,AVC, embolie pulmonaire), ainsi que les ischémies des membres inférieurs.366 pa­tients (185 patients dans le groupe aspirine et 181 sous placebo) ontété inclus.

Les résultats montrent que l’aspirine réduit significativement le risqued’accidents vasculaires de 58 % [p = 0,013 ou HR=0,42 (IC 95 % :0,21–0,83)].

La méta-analyse de l’Antithrombotic Trialists’ Collaboration de 2002 aévalué l’effet d’un traitement antiagrégant plaquettaire comparé àcelui de l’absence d’un tel traitement dans 195 essais randomisésras­semblant 135 640 patients à haut risque vasculaire. Les résultatsmontrent sous traitement AAP une diminution significative (p < 0,0001)d’environ 22 % du risque d’événements vasculaires graves (infarctus dumyocarde [IDM] non mortel, AVC non mortel ou décès d’origine vasculaire) etune diminution significative (p < 0,0001) de toutes les composantes de cecritère de jugement, dans toutes les catégories de patients concernés(anté­cédents d’IDM, IDM aigu, antécédents d’AVC ou d’AIT, AVC, autrespatients à haut risque).

Une mise à jour de la méta-analyse de l’ATC 2002, restreinte aux essaisévaluant l’efficacité de l’aspirine seule a regroupé 46 études ayantinclus 87654 patients à haut risque vasculaire ayant une pathologieisché­mique artérielle confirmée (maladie coronarienne, cérébrovascula­ire,AOMI). Les résultats de cette méta-analyse montrent que l’aspirine apporteun bénéfice sur la survenue d’événements vasculaires (21 %, p <0,0001), d’infarctus non mortel (40 %, p < 0,0001), d’AVC non mortel(22 %, p < 0,0001) et de mortalité toutes causes (14 %, p < 0,0001). Lerisque de saignement majeur est augmenté significativement par l’aspirine de87 % (p < 0,0001). Dans la catégorie des patients présentant une AOMI(7 études – dont l’étude CLIPS – incluant 1710 patients),l’as­pirine a réduit significativement le risque d’événement vasculaire de50 % (p = 0,01) et d’AVC non mortel de 74 %. Les différences sur les autrescritères de jugement n’étaient pas significatives.

16 études randomisées de prévention des accidents vasculaires cérébrauxpar une thérapie antithrombotique ont été réalisées chez 9874 patientsayant une fibrillation auriculaire. Les résultats de cette méta-analyse ontmontré que l’aspirine était moins efficace que la warfarine mais néanmoinsplus efficace que le placebo (réduction des accidents cérébrovasculaires de22 % pour l’aspirine [IC 95 % : 2 %-38 %] contre 62 % pour la warfarine[IC 95 % : 48 %-72 %]). Le traitement par aspirine est à privilégier chezles patients à faible risque thromboembolique*, pour lesquels un traitement parantivitamine K serait non indiqué, et chez les patients ayant unecontre-indication aux antivitamines K ou lorsque le risque de saignement parantivitamine K paraît excessif.

* Selon les recommandations internationales, sont à haut risquethrombo­embolique les patients ayant un ou plusieurs facteurs de risque suivants: antécédent d’accident cérébrovasculaire, antécédent d’accidentisché­mique transitoire ou antécédent d’embolie, sténose mitrale, prothèsevalvulaire ; et à faible risque thromboembolique ceux qui ne présentent aucunfacteur de risque ou qui n’ont qu’un seul facteur de risque modéré telsque l’âge ≥ 75 ans, l’hypertension, l’insuffisance cardiaque, unefraction d’éjection ≤ 35 % et le diabète.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sel de lysine de l'acide acétylsalicylique permet une solubilisation­rapide et totale du produit dans la solution d'injection.

L'acide acétylsalicylique est rapidement désacétylé en acide salicyliquepar les estérases plasmatiques. Celui-ci est en grande partie lié auxprotéines du plasma.

La demi-vie de l'acide acétylsalicylique est d'environ 15–20 minutes. Lademi-vie de l'acide salicylique est de 2,5 à 3 heures, mais peut augmenter enfonction de la dose administrée.

L'ensemble des métabolites, de même que l'acide salicylique, sontéliminés par voie rénale.

La clairance augmente avec le pH urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 g de poudre en flacon (verre de type III) avec bouchon bromobutyl. Boîtede 1.

1 g de poudre en flacon (verre de type III) avec bouchon bromobutyl. Boîtede 6.

1 g de poudre en flacon (verre de type III) avec bouchon bromobutyl. Boîtede 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Dissoudre extemporanément le contenu du flacon avec 5 ml d'eau pourpréparations injectables.

L'administration est effectuée par voie intraveineuse directe en 1 à3 minutes.

Ce médicament peut être injecté dans une tubulure contenant une solutionde chlorure de sodium, de glucose ou de sorbitol.

Il est recommandé d'éviter de mélanger dans la même seringue cemédicament avec d'autres spécialités injectables.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 746 2 2 : 1 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 353 747 9 0 : 1 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 6.

· 34009 353 748 5 1 : 1 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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