Kauliv 20 microgrammes/80 microlitres solution injectable – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kauliv 20 microgrammes/80 microlitres solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose de 80 microlitres contient 20 microgrammes de tériparatide*. Chaque cartouche de 3 mL de solution contient 750 microgrammes de tériparatide (correspondant à 250 microgrammes par mL).

*Tériparatide, rhPTH (1-34) est produit dans E. coli par la technique de l’ADN recombinant. Le tériparatide est identique à la séquence des 34 acides aminés de l’extrémité amino-terminale de la parathormone humaine endogène.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution injectable incolore, limpide.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Kauliv est indiqué chez les adultes.

Traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture (voir rubrique 5.1) : ostéoporose post ménopausique et ostéoporose masculine. Chez les femmes ménopausées, une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales et périphériques, mais non des fractures de la hanche, a été démontrée.

Traitement de l’ostéoporose cortisonique chez les femmes et les hommes à risque élevé de fracture recevant une corticothérapie au long cours par voie générale (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée de Kauliv est de 20 microgrammes administrés une fois par jour.

Les patients doivent être supplémentés en calcium et vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

La durée totale maximale de traitement avec tériparatide doit être de 24 mois (voir rubrique 4.4). Ce traitement de 24 mois par tériparatide ne doit pas être renouvelé au cours de la vie d’un patient. D’autres traitements de l’ostéoporose peuvent être utilisés par les patients après l’interruption du traitement par tériparatide.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique lié à l’âge n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Le tériparatide ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, le tériparatide doit être utilisé avec prudence. Aucune précaution particulière n’est à prendre chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.3). Par conséquent, tériparatide doit être utilisé avec prudence.

Enfant et adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées

La sécurité et l’efficacité du tériparatide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Le tériparatide ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 18 ans ou chez l’adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées.

Mode d’administration

Kauliv doit être administré une fois par jour par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l’abdomen.

Les patients doivent être formés pour appliquer les bonnes techniques d’injection (voir rubrique 6.6). Pour les instructions relatives aux médicaments avant l’administration (voir rubrique 6.6). Les instructions d’utilisation du stylo Kauliv sont également disponibles dans la boîte du stylo pour l’apprentissage de l’usage correct du stylo

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Hypercalcémie préexistante.
• Insuffisance rénale sévère.
• Maladies métaboliques osseuses (dont l’hyperparathyroïdie et la maladie de Paget) autres que l’ostéoporose primitive ou l’ostéoporose cortisonique.
• Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines.
• Antécédent de radiothérapie du squelette par méthode conventionnelle ou par implant.
• Chez les patients atteints de tumeurs osseuses malignes ou de métastases osseuses, le traitement par tériparatide est contre-indiqué.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement enregistrés.

Calcémie et calciurie

Chez les patients normocalcémiques, des augmentations légères et transitoires de la calcémie ont été observées après l’injection de tériparatide. Après chaque dose de tériparatide, la calcémie atteint un maximum en 4 à 6 heures et revient aux valeurs basales en 16 à 24 heures. Par conséquent, si des prélèvements sanguins sont réalisés pour le dosage de la calcémie, ceux-ci doivent être faits au moins 16 heures après la dernière injection de tériparatide. Il n’est pas nécessaire de surveiller la calcémie pendant le traitement.

Le tériparatide peut induire une légère augmentation de l’excrétion urinaire du calcium mais dans les études cliniques, l’incidence de l’hypercalciurie des patients traités par tériparatide n’était pas différente de celle observée chez les patients recevant du placebo.

Lithiase urinaire

Le tériparatide n’a pas été étudié chez les patients ayant une lithiase urinaire évolutive. Le tériparatide doit être utilisé avec prudence chez ces patients, en raison du risque d’aggravation de cette pathologie.

Hypotension orthostatique

Dans des essais cliniques de courte durée avec le tériparatide, des épisodes isolés d’hypotension orthostatique transitoire ont été observés. Typiquement, ce type d’événement débutait dans les 4 heures suivant l’administration et disparaissait spontanément en quelques minutes à quelques heures. Les épisodes d’hypotension orthostatique transitoire survenaient à la suite des premières injections ; ils étaient corrigés en mettant le patient en position allongée et n’empêchaient pas la poursuite du traitement.

Insuffisance rénale

La prudence s’impose chez les patients avec une insuffisance rénale modérée.

Population de jeunes adultes

Les données d’utilisation du tériparatide sont limitées dans la population de jeunes adultes, dont les femmes non ménopausées (voir rubrique 5.1). Dans cette population, le traitement ne doit être initié que lorsque le bénéfice l’emporte clairement sur les risques.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception lors du traitement par tériparatide. En cas de survenue d’une grossesse, le traitement par tériparatide doit être interrompu.

Durée de traitement

Des études chez les rats ont montré une augmentation de l’incidence des ostéosarcomes après administration prolongée de tériparatide (voir rubrique 5.3). Dans l’attente de données cliniques complémentaires, la durée de traitement recommandée de 24 mois ne doit pas être dépassée.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une étude menée chez 15 sujets sains recevant quotidiennement de la digoxine jusqu’à atteinte de l’état d’équilibre, une dose unique de tériparatide n’a pas modifié les effets cardiaques de la digoxine. Cependant, des notifications de cas sporadiques ont suggéré que l’hypercalcémie pouvait prédisposer les patients à la toxicité des digitaliques. Du fait de l’augmentation transitoire de la calcémie par le tériparatide, la prudence s’impose chez les patients traités par des digitaliques.

Le tériparatide a fait l’objet d’études d’interactions pharmacodynamiques avec l’hydrochlorothiazide. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée.

L’association de raloxifène ou d’un traitement hormonal substitutif au tériparatide n’a pas modifié les effets du tériparatide sur la calcémie ou la calciurie, ni les effets indésirables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception lors du traitement par tériparatide. En cas de survenue d’une grossesse, le traitement par Kauliv doit être interrompu.

Grossesse

Kauliv est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Kauliv est contre-indiqué pendant l’allaitement. Le passage du tériparatide dans le lait maternel n’est pas connu.

Fertilité

Des études chez le lapin ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). L’effet du tériparatide sur le développement du fœtus humain n’a pas été étudié. Le risque potentiel chez l’être humain est inconnu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kauliv n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une hypotension orthostatique transitoire ou une sensation vertigineuse a été observée chez certains patients. Ces patients doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines jusqu’à disparition des symptômes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par tériparatide sont : nausées, douleurs dans les membres, céphalées et sensations vertigineuses.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Parmi les patients inclus dans les essais cliniques menés avec le tériparatide, il a été rapporté au moins un évènement indésirable chez 82,8 % des patients sous tériparatide et 84,5 % des patients sous placebo.

Les effets indésirables liés à l’utilisation du tériparatide dans les essais cliniques portant sur l’ostéoporose et à l’exposition après commercialisation sont résumés dans le tableau ci-dessous.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) et rare (≥1/10 000, <1/1 000).

Tableau 1. Effets indésirables médicamenteux

*Des cas graves de crampes ou de douleurs dorsales ont été rapportés dans les minutes suivant l’injection.

Description de certains effets indésirables

Dans des essais cliniques, les effets suivants ont été rapportés avec une différence de fréquence ≥ 1 % par rapport au placebo : vertiges, nausées, douleurs dans les membres, sensations vertigineuses, dépression, dyspnée.

Le tériparatide augmente les concentrations sériques d’acide urique. Dans les essais cliniques, 2,8 % des patientes traitées par tériparatide avaient une uricémie au-dessus de la limite supérieure des valeurs normales, par rapport à 0,7 % des patientes sous placebo. Cependant, cette hyperuricémie ne s’est pas accompagnée d’une augmentation de crises de goutte, d’arthralgies ou de lithiase urinaire.

Des anticorps anti-médicaments peuvent éventuellement être observés, comme avec d’autres médicaments contenant du tériparatide. Chez ces patientes, il n’a pas été mis en évidence de réactions d’hypersensibilité, de réactions allergiques, d’effets sur la calcémie ou sur les variations de densité minérale osseuse (DMO).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Le tériparatide a été administré à des doses uniques allant jusqu’à 100 microgrammes et à des doses répétées allant jusqu’à 60 microgrammes/jour pendant 6 semaines.

Les effets pouvant être attendus lors d’un surdosage sont une hypercalcémie différée dans le temps et un risque d’hypotension orthostatique. Peuvent aussi survenir : nausées, vomissements, sensations vertigineuses et céphalées.

Cas de surdosage basés sur les notifications spontanées après commercialisation

De ces notifications, ont été retenus des cas d’erreur d’administration où la quantité totale de tériparatide contenue dans un stylo (jusqu’à 750 microgrammes) a été injectée en une seule fois. Ont été observés des effets indésirables transitoires comme nausées, faiblesse/somnolence et hypotension. Dans certains cas, le surdosage n’a entraîné aucun effet indésirable. Aucun décès lié à un surdosage n’a été rapporté.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour le tériparatide. En cas de suspicion d’un surdosage, il convient d’interrompre transitoirement le traitement par tériparatide, de surveiller la calcémie et de mettre en œuvre une prise en charge appropriée, telle qu’une réhydratation.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Homéostasie du calcium, hormones parathyroïdiennes et analogues, Code ATC: H05AA02.

Kauliv est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Mécanisme d’action

La parathormone (PTH), hormone endogène de 84 acides aminés, est le principal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal. Le tériparatide (rhPTH (1-34)) représente la séquence active (1-34) de la parathormone humaine endogène. Les actions physiologiques de la PTH incluent la stimulation de la formation osseuse par des effets directs sur les cellules de la formation osseuse (ostéoblastes), augmentant indirectement l’absorption intestinale du calcium, la réabsorption tubulaire du calcium et l’excrétion rénale du phosphate.

Effets pharmacodynamiques

Le tériparatide est un agent de la formation osseuse, destiné au traitement de l’ostéoporose. Les effets du tériparatide sur le squelette dépendent du mode d’exposition systémique. L’administration de tériparatide une fois par jour accroît l’apposition d’os nouvellement formé à la surface de l’os trabéculaire et cortical, en stimulant préférentiellement l’activité ostéoblastique par rapport à l’activité ostéoclastique.

Efficacité et sécurité cliniques

Facteurs de risque

L’identification des femmes et des hommes à risque élevé de fractures qui pourraient bénéficier d’un traitement doit être faite sur la base des facteurs de risque indépendants, par exemple, une densité minérale osseuse (DMO) basse, l’âge, des antécédents de fractures, des antécédents familiaux de fracture de hanche, un remodelage osseux élevé ou un indice de masse corporelle bas.

Les femmes non ménopausées atteintes d’ostéoporose cortisonique doivent être considérées à haut risque de fractures en présence d’antécédent de fractures ou de facteurs de risque multiples les exposant à un risque fracturaire élevé (comme une faible densité osseuse [exemple, T score ≤−2], un traitement prolongé à fortes doses de corticoïdes [exemple, ≥7,5 mg/jour pour une durée d’au moins 6 mois], une forte activité de la maladie sous-jacente, de faibles taux de stéroïdes sexuels).

Ostéoporose post ménopausique

L’étude pivot a inclus 1 637 femmes post-ménopausées (âge moyen de 69,5 ans). À l’inclusion, quatre-vingt-dix pour cent des patientes avaient au moins une fracture vertébrale et en moyenne une densité minérale osseuse lombaire à 0,82 g/cm² (équivalente à un T score à -2,6 DS). Un supplément en calcium (1 000 mg par jour) et en vitamine D (au moins 400 UI par jour) a été fourni à toutes les patientes. Pour une période de traitement par tériparatide allant jusqu’à 24 mois (médiane : 19 mois), les résultats démontrent une réduction fracturaire statistiquement significative (Tableau 2). Pour prévenir la survenue d’une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales, 11 femmes ont dû être traitées pendant une période médiane de 19 mois.

Tableau 2. Incidence des fractures chez les femmes post-ménopausées

Abréviations : N = nombre de patientes randomisées affectées à chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance

^a L’incidence des fractures vertébrales a été évaluée sur 448 patientes dans le groupe placebo et 444 patientes dans le groupe traité par tériparatide présentant des radiographies à l’inclusion et en suivi. ^b p ≤ 0,001 vs placebo

^c une réduction significative de l’incidence des fractures de hanche n’a pas été démontrée p ≤ 0,025 vs placebo

Après 19 mois de traitement (durée médiane) la DMO a augmenté au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale respectivement de 9 % et 4 % par rapport au placebo (p < 0,001).

Prise en charge post traitement : suite à l’arrêt de traitement par tériparatide, 1 262 femmes ménopausées de l’étude pivot ont participé à une étude de suivi. L’objectif principal de cette étude était de recueillir des données de sécurité sur le tériparatide. Durant cette période d’observation, d’autres traitements contre l’ostéoporose étaient autorisés et une évaluation complémentaire des fractures vertébrales a été réalisée.

Au cours d’une période d’une durée médiane de 18 mois après l’arrêt du tériparatide, une réduction de 41 % du nombre de patientes avec au moins une nouvelle fracture vertébrale (p = 0,004) par rapport au placebo a été observée.

Dans une étude en ouvert, 503 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose sévère et ayant eu une fracture par fragilité osseuse au cours des 3 dernières années (83 % avaient reçu un traitement ostéoporotique antérieur) ont été traitées par tériparatide pendant une durée allant jusqu’à 24 mois. À 24 mois, l’augmentation moyenne de la DMO par rapport à l’inclusion, au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral était respectivement de 10,5 %, 2,6 % et 3,9 %. L’augmentation moyenne de la DMO entre 18 et 24 mois était respectivement de 1,4 %, 1,2 % et 1,6 % au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral.

Une étude de phase 4 d’une durée de 24 mois, randomisée, en double aveugle et contrôlée avec un comparateur a inclus 1 360 femmes ménopausées avec un diagnostic d’ostéoporose. 680 sujets ont été randomisés dans le bras tériparatide et 680 sujets ont été randomisés dans le bras risédronate par voie orale à 35 mg/semaine. À l’inclusion, les femmes avaient une moyenne d’âge de 72,1 ans et avaient une médiane de 2 fractures vertébrales prévalentes ; 57,9 % des patientes ont reçu un traitement antérieur à base de biphosphonate et 18,8 % ont pris un traitement concomitant de glucocorticoïdes pendant l’étude. 1 013 (74,5 %) patientes ont atteint le suivi des 24 mois. La dose cumulative moyenne (médiane) de glucocorticoïdes était de 474,3 (66,2) mg dans le bras de tériparatide et de 898,0 (100,0) mg dans le bras du risédronate. La prise de vitamine D moyenne (médiane) était de 1 433 UI/jour (1 400 UI/jour) dans le bras de tériparatide et était de 1 191 UI/jour (900 UI/jour) dans le bras du risédronate. Pour les sujets qui avaient des radiographies de la colonne vertébrale à l’inclusion et pendant le suivi, l’incidence de nouvelles fractures vertébrales était de 28/516 (5,4 %) chez les patientes traitées par tériparatide et de 64/533 (12,0 %) chez les patientes traitées par risédronate, Risque Relatif = 0,44 (IC 95 % : 0,29 – 0,68), p < 0,0001. L’incidence cumulative de l’ensemble des fractures cliniques (fractures cliniques vertébrales et périphériques) était de 4,8 % chez les patientes traitées par tériparatide et de 9,8 % chez les patientes traitées par risédronate, Hazard Ratio = 0,48 (IC 95 % : 0,32-0,74), p = 0,0009.

Ostéoporose masculine

437 patients (âge moyen 58,7 ans) atteints d’ostéoporose hypogonadique (définie par un taux matinal faible de testostérone libre ou une FSH ou une LH élevée) ou idiopathique ont été inclus dans un essai clinique. À l’inclusion, les T scores moyens de la DMO au rachis et au col fémoral étaient respectivement de -2,2 DS et -2,1 DS. À l’inclusion, 35 % des patients avaient un antécédent de fracture vertébrale et 59 % avaient une fracture périphérique.

Tous les patients ont reçu 1 000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D par jour. La DMO mesurée au rachis lombaire a significativement augmenté dès 3 mois de traitement. Après 12 mois, la DMO au rachis lombaire et à la hanche totale a augmenté respectivement de 5 % et de 1 % par rapport au placebo. Cependant aucun effet significatif sur le taux de fracture n’a été démontré.

Ostéoporose cortisonique

L’efficacité du tériparatide chez les hommes et les femmes (N=428) recevant une corticothérapie au long cours par voie générale (équivalent à 5 mg ou plus de prednisone pendant au moins 3 mois) a été démontrée au cours de la phase principale de 18 mois d’une étude randomisée d’une durée de 36 mois, effectuée en double-aveugle et contrôlée par un comparateur actif (alendronate 10 mg/jour). A l’inclusion, 28 % des patients avaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques. Tous les patients recevaient 1 000 mg de calcium par jour et 800 UI de vitamine D par jour.

Cette étude a inclus des femmes post-ménopausées (N=277), des femmes non ménopausées (N=67), et des hommes (N=83). A l’inclusion, l’âge moyen des femmes post-ménopausées était de 61 ans, leur T score moyen de DMO lombaire était de -2,7, la dose médiane de traitement était de 7,5 mg/jour équivalent prednisone, et 34 % d’entre elles avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques ; l’âge moyen des femmes non ménopausées était de 37 ans, leur T score moyen de DMO lombaire était de -2,5, la dose médiane de traitement était de 10 mg/jour équivalent prednisone, et 9 % d’entre elles avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques ; enfin, l’âge moyen des hommes était de 57 ans, leur T score moyen de DMO lombaire était de -2,2, la dose médiane de traitement était de 10 mg/jour équivalent prednisone, et 24 % d’entre eux avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques.

Soixante-neuf pour cent des patients ont terminé la phase principale de 18 mois. Au terme de ces 18 mois, le tériparatide avait significativement augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire (7,2 %) comparativement à l’alendronate (3,4 %) (p < 0,001). Le tériparatide a entrainé une augmentation de la DMO au niveau de la hanche totale (3,6 %) comparativement à l’alendronate (2,2 %) (p < 0,01), de même que pour la DMO au col fémoral (3,7 %) comparativement à l’alendronate (2,1 %) (p < 0,05). Chez les patients traités avec tériparatide, la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral a augmenté respectivement de 1,7 %, 0,9 % et 0,4 % entre 18 et 24 mois.

À 36 mois, l’analyse de radiographies du rachis portant sur 169 patients sous alendronate et 173 patients sous tériparatide a montré que 13 patients dans le groupe alendronate (7,7 %) avaient eu une nouvelle fracture vertébrale comparés à 3 patients dans le groupe tériparatide (1,7 %) (p=0,01). De plus, 15 patients sur 214 dans le groupe alendronate (7,0 %) avaient eu une fracture périphérique comparés à 16 patients sur 214 dans le groupe tériparatide (7,5 %) (p=0,84).

Chez les femmes non ménopausées, l’augmentation de la DMO entre l’inclusion et la fin de 18 mois d’étude était significativement plus importante dans le groupe tériparatide comparativement au groupe alendronate au niveau du rachis lombaire (4,2 % versus -1,9 % ; p < 0,001) et de la hanche totale (3,8 % versus 0,9 % ; p=0,005). Cependant, aucun effet significatif sur le taux de fracture n’a été démontré.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le volume de distribution est voisin de 1,7 l/kg. La demi-vie du tériparatide est d’environ 1 heure après injection sous-cutanée, ce qui traduit le temps nécessaire à l’absorption à partir du site d’injection.

Biotransformation

Aucune étude de métabolisme ni d’élimination n’a été conduite avec le tériparatide toutefois le métabolisme périphérique de la parathormone semble être principalement hépatique et rénal.

Élimination

Le tériparatide est éliminé par clairance hépatique et extra-hépatique (environ 62 l/h chez les femmes et 94 l/h chez les hommes).

Sujets âgés

Aucune différence de pharmacocinétique du tériparatide n’a été observée en fonction de l’âge des patients (de 31 à 85 ans). Aucune ajustement posologique lié à l’âge n’est nécessaire.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune génotoxicité n’a été rapportée avec le tériparatide au cours d’une série de tests standard. Le tériparatide n’a eu aucun effet tératogène chez le rat, la souris ou le lapin. Aucun effet important n’a été observé chez des rates ou souris gravides auxquelles a été administré le tériparatide à des doses quotidiennes de 30 à 1 000 microgrammes/kg. Cependant, une résorption fœtale et une taille réduite de la portée ont été observées chez des lapines gravides auxquelles ont été administrées des doses quotidiennes de 3 à 100 microgrammes/kg. L’embryotoxicité observée pourrait être reliée à une sensibilité beaucoup plus grande du lapin aux effets de la PTH sur le calcium ionisé sanguin par rapport aux rongeurs.

Des rats traités pendant presque toute leur durée de vie par des injections quotidiennes ont présenté une augmentation excessive dose-dépendante de la formation osseuse et une augmentation de l’incidence des cas d’ostéosarcome, dû probablement à un mécanisme épigénétique. Le tériparatide n’a pas augmenté l’incidence des autres types de tumeurs malignes chez le rat. En raison des différences de physiologie osseuse entre l’être humain et le rat, la pertinence clinique de ces observations est probablement mineure. Aucune tumeur osseuse n’a été observée chez des guenons ovariectomisées traitées pendant 18 mois ou pendant la période de suivi de 3 ans après l’arrêt du traitement. De plus, aucun cas d’ostéosarcome n’a été observé lors des essais cliniques ou au cours de l’étude de suivi après l’arrêt du traitement.

Les études chez l’animal ont montré qu’une réduction importante du débit sanguin hépatique diminue l’exposition de la PTH au principal système d’inactivation (les cellules de Küpffer) et, par conséquent, réduit la clairance de la PTH (1-84).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide acétique glacial

Mannitol

Métacrésol

Acétate de sodium anhydre

Acide chlorhydrique dilué (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

24 mois.

La stabilité chimique, physique et microbiologique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2°C et 8°C.

Une fois ouvert, le médicament peut être conservé pendant 28 jours au maximum entre 2°C et 8°C durant sa période de conservation. Après avoir inséré la cartouche à l’intérieur du stylo, le stylo et la cartouche combinés doivent être remis au réfrigérateur immédiatement après utilisation. Ne pas conserver le stylo avec l’aiguille attachée. Ne pas retirer la cartouche du stylo après la première utilisation. La cartouche, qui se trouve dans le stylo, peut aussi être placée dans la pochette fournie avec le stylo afin de la protéger de la lumière.

En cours d’utilisation, toutes autres conditions de durée et de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. Conserver la cartouche dans l’emballage en carton extérieur pour la tenir à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cartouche de 3 mL (cartouche en verre USP de Type I), avec un bouchon-piston (bromobutyl) et un joint (joint en aluminium et en caoutchouc), emballés dans une barquette en plastique scellée par un opercule en aluminium et emballée dans une boîte en carton.

Chaque cartouche contient 3 mL de solution injectable correspondant à 28 doses de 20 microgrammes (par 80 microlitres).

Conditionnements :

1 cartouche ou 3 cartouches de Kauliv.

Pack de cartouche et stylo de kauliv :

1 emballage intérieur contenant la cartouche de Kauliv (contenant 1 cartouche) et 1 emballage intérieur contenant le stylo Kauliv Pen (contenant 1 stylo).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Manipulation

Les cartouches de Kauliv doivent être exclusivement utilisées dans un stylo multidose réutilisable Kauliv Pen. Les aiguilles d’injection ne sont pas fournies avec ce médicament.

Chaque cartouche et stylo doivent être utilisés par un seul patient. Le stylo peut être utilisé avec des aiguilles pour stylo à usage unique d'un calibre 32 G 4 mm.

Une nouvelle aiguille pour stylo stérile doit être utilisée à chaque injection.

La date de péremption figurant sur l’étiquette de la cartouche doit toujours être vérifiée avant d’insérer la cartouche dans le système Kauliv Pen. Afin d’éviter toute erreur médicamenteuse, il convient de s’assurer, qu’au moment d’utiliser une nouvelle cartouche, que la date du jour est antérieure d’au moins 28 jours à sa date de péremption.

Avant d’utiliser le dispositif de stylo pour la première fois, le patient doit lire et comprendre les instructions d’utilisation du stylo qui sont fournies avec le stylo.

Après chaque injection, le stylo doit être remis au réfrigérateur. Après la première utilisation, la cartouche ne doit pas être retirée du stylo pendant les 28 jours d’utilisation. Ne pas utiliser Kauliv s’il est ou a été congelé.

Kauliv ne doit pas être transféré dans une seringue. Les cartouches vides ne doivent pas être remplies de nouveau.

Ne pas utiliser Kauliv si la solution est trouble, colorée ou contient des particules visibles.

La date de la première injection doit également être écrite sur l’emballage en carton extérieur de Kauliv (voir l’espace prévu à cet effet sur la boîte : « Première utilisation : »).

Le stylo réutilisable Kauliv est muni d’un sélecteur de dose émettant un clic sonore et d’indicateurs visuels qui permettent de s’assurer que la dose correcte est sélectionnée pour l’amorçage (P) et le réglage de la dose (D).

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Strides Pharma (Cyprus) Ltd.

Themistokli Dervi, 3

Julia House, 1st Floor,

1066, Nicosia,

Chypre

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1710/001

EU/1/22/1710/002

EU/1/22/1710/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.