TERIPARATIDE BIOGARAN 20 microgrammes/80 microlitres, solution injectable en stylo prérempli - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERIPARATIDE BIOGARAN 20 microgrammes/80 microlitres, solution injectable enstylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose de 80 microlitres contient 20 microgrammes detériparatide.

Le tériparatide, dérivé synthétiquement, est identique à la séquencedes 34 acides aminés de l’extrémité amino-terminale de la parathormonehumaine endogène.

Un stylo prérempli de 2,4 mL contient 600 microgrammes de tériparatide(co­rrespondant à 250 microgrammes par mL).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution incolore, limpide et isotonique avec un pH de 3,8 à 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TERIPARATIDE BIOGARAN est indiqué chez les adultes.

Traitement de l'ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture(voir rubrique 5.1) : ostéoporose post-ménopausique et ostéoporose masculine.Chez les femmes ménopausées, une réduction significative de l'incidence desfractures vertébrales et périphériques, mais non des fractures de la hanche,a été démontrée.

Traitement de l’ostéoporose cortisonique chez les femmes et les hommes àrisque élevé de fracture recevant une corticothérapie au long cours par voiegénérale (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de tériparatide est de 20 microgramme­sadministrés une fois par jour.

La durée totale maximale de traitement avec le tériparatide doit être de24 mois (voir rubrique 4.4). Ce traitement de 24 mois par tériparatide nedoit pas être renouvelé au cours de la vie d’un patient.

Les patients doivent être supplémentés en calcium et vitamine D si leursapports alimentaires sont insuffisants.

D’autres traitements de l’ostéoporose peuvent être utilisés par lespatients après l’interruption du traitement par tériparatide.

Patients avec une insuffisance rénale

Le tériparatide ne doit pas être utilisé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentantune insuffisance rénale modérée, le tériparatide doit être utilisé avecprudence. Aucune précaution particulière n’est à prendre chez les patientsayant une insuffisance rénale légère.

Patients avec une insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une altération dela fonction hépatique (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le tériparatidedoit être utilisé avec prudence.

Population pédiatrique et adulte jeune dont les épiphyses ne sont passoudées

La sécurité et l’efficacité du tériparatide chez les enfants etadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Letériparatide ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans ouchez l’adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées.

Personnes âgées

Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Le tériparatide doit être administré une fois par jour par injectionsous-cutanée dans la cuisse ou l’abdomen.

Avant la première utilisation du stylo, une dose d’amorçage doit êtrelibérée.

Les patients doivent être formés pour appliquer les bonnes techniquesd’in­jection (voir rubrique 6.6). Un manuel d’utilisation est égalementdisponible pour l’apprentissage de l’usage correct du stylo.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6)

· Hypercalcémie pré-existante

· Insuffisance rénale sévère

· Maladies métaboliques osseuses (dont l’hyperparathy­roïdie et lamaladie de Paget) autres que l’ostéoporose primitive ou l’ostéoporose­cortisonique.

· Elévation inexpliquée des phosphatases alcalines

· Antécédent de radiothérapie du squelette par méthode conventionnelleou par implant

· Chez les patients atteints de tumeurs osseuses malignes ou de métastasesosseuses, le traitement par tériparatide est contre-indiqué.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients normocalcémiques, des augmentations légères ettransitoires de la calcémie ont été observées après l'injection detériparatide. Après chaque dose de tériparatide, la calcémie atteint unmaximum en 4 à 6 heures et revient aux valeurs basales en 16 à 24 heures.Par conséquent, si des prélèvements sanguins sont réalisés pour le dosagede la calcémie, ceux-ci doivent être faits au moins 16 heures après ladernière injection de TERIPARATIDE BIOGARAN. Il n'est pas nécessaire desurveiller la calcémie pendant le traitement.

Le tériparatide peut induire une légère augmentation de l’excrétionurinaire du calcium mais dans les études cliniques, l'incidence del'hypercalciurie des patients traités par tériparatide n'était pasdifférente de celle observée chez les patients recevant du placebo.

Le tériparatide n'a pas été étudié chez les patients ayant une lithiaseurinaire évolutive. Le tériparatide doit être utilisé avec prudence chez cespatients, en raison du risque d'aggravation de cette pathologie.

Dans des études cliniques de courte durée avec le tériparatide, desépisodes isolés d'hypotension orthostatique transitoire ont été observés.Typi­quement, ce type d'événement débutait dans les 4 heures suivantl'admi­nistration et disparaissait spontanément en quelques minutes à quelquesheures. Les épisodes d’hypotension orthostatique transitoire survenaient àla suite des premières injections ; ils étaient corrigés en mettant lepatient en position allongée et n'empêchaient pas la poursuite dutraitement.

La prudence s’impose chez les patients avec une insuffisance rénalemodérée.

Les données d’utilisation du tériparatide sont limitées dans lapopulation de jeunes adultes, dont les femmes non ménopausées (voir rubrique5.1). Dans cette population, le traitement ne doit être initié que lorsque lebénéfice l’emporte clairement sur les risques.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces decontraception lors du traitement par tériparatide. En cas de survenue d’unegrossesse, le traitement par tériparatide doit être interrompu.

Des études chez les rats ont montré une augmentation de l’incidence desostéosarcomes après administration prolongée de tériparatide (voir rubrique5.3). Dans l’attente de données cliniques complémentaires, la durée detraitement recommandée de 24 mois ne doit pas être dépassée.

TERIPARATIDE BIOGARAN contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans une étude menée chez 15 sujets sains recevant quotidiennement de ladigoxine jusqu’à atteinte de l’état d’équilibre, une dose unique detériparatide n’a pas modifié les effets cardiaques de la digoxine.Cependant, des notifications de cas sporadiques ont suggéré quel’hypercalcémie pouvait prédisposer les patients à la toxicité desdigitaliques. Du fait de l’augmentation transitoire de la calcémie partériparatide, la prudence s’impose chez les patients traités par desdigitaliques.

Le tériparatide a fait l'objet d'études d'interactions pharmacodynami­quesavec l'hydrochlorot­hiazide. Aucune interaction cliniquement significative n'aété observée.

L’association de raloxifène ou d’un traitement hormonal substitutif avecle tériparatide n'a pas modifié les effets du tériparatide sur la calcémieou la calciurie, ni les effets indésirables cliniques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces decontraception lors du traitement par tériparatide. En cas de survenue d’unegrossesse, le traitement par tériparatide doit être interrompu.

Le tériparatide est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

Le tériparatide est contre-indiqué pendant l’allaitement. Le passage dutériparatide dans le lait maternel n’est pas connu.

Des études chez le lapin ont montré une toxicité sur la fonction dereproduction (voir rubrique 5.3). L’effet du tériparatide sur ledéveloppement du fœtus humain n’a pas été étudié. Le risque potentielchez l’être humain est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tériparatide n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une hypotensionor­thostatique transitoire ou une sensation vertigineuse a été observée chezcertains patients. Ces patients doivent s’abstenir de conduire des véhiculesou d’utiliser des machines jusqu’à disparition des symptômes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par tériparatide sont : nausées, douleurs dans les membres,céphalées et sensations vertigineuses.

Parmi les patients inclus dans les essais cliniques menés avec letériparatide, il a été rapporté au moins un événement indésirable chez82,8 % des patients sous tériparatide et 84,5 % des patients sousplacebo.

Les effets indésirables liés à l’utilisation du tériparatide dans lesessais cliniques portant sur l’ostéoporose et à l’exposition aprèscommerci­alisation sont résumés dans le tableau ci-dessous.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effetsindésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),très rare (< 1/10 000).

* Des cas graves de crampes ou de douleurs dorsales ont été rapportés dansles minutes suivant l’injection.

Dans les essais cliniques, les effets suivants ont été rapportés avec unedifférence de fréquence ≥ 1 % par rapport au placebo : vertiges, nausées,douleurs dans les membres, sensations vertigineuses, dépression, dyspnée.

Le tériparatide augmente les concentrations sériques d’acide urique. Dansles essais cliniques, 2,8 % des patientes traitées par tériparatide avaientune uricémie au-dessus de la limite supérieure des valeurs normales, parrapport à 0,7 % des patientes sous placebo. Cependant, cette hyperuricémie nes’est pas accompagnée d’une augmentation de crises de goutte,d’arthral­gies ou de lithiase urinaire.

Dans un vaste essai clinique, des anticorps dirigés contre le tériparatideont été détectés chez 2,8 % des femmes recevant le tériparatide.Gé­néralement, les anticorps ont été détectés pour la première fois après12 mois de traitement et leur taux a diminué après l’arrêt du traitement.Chez ces patientes, il n’a pas été mis en évidence de réactionsd’hy­persensibilité, de réactions allergiques, d’effets sur la calcémie ousur les variations de densité minérale osseuse (DMO).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tériparatide a été administré à des doses uniques allant jusqu'à100 microgrammes et à des doses répétées allant jusqu’à60 microgrammes/jour pendant 6 semaines.

Les effets pouvant être attendus lors d’un surdosage sont unehypercalcémie différée dans le temps et un risque d’hypotensionor­thostatique. Peuvent aussi survenir : nausées, vomissements, sensationsver­tigineuses et céphalées.

De ces notifications, ont été retenus des cas d’erreur d’administrationoù la quantité totale de tériparatide contenue dans le stylo (jusqu’à800 microgrammes) a été injectée en une seule fois. Ont été observés deseffets indésirables transitoires comme nausées, faiblesse/som­nolence ethypotension. Dans certains cas, le surdosage n’a entraîné aucun effetindésirable. Aucun décès lié à un surdosage n’a été rapporté.

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le tériparatide. En cas desuspicion d’un surdosage, il convient d'interrompre transitoirement letraitement par tériparatide, de surveiller la calcémie et de mettre en œuvreune prise en charges appropriée, telle qu’une réhydratation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Homéostasie du calcium, hormonesparat­hyroïdiennes et analogues, code ATC : H05AA02.

La parathormone (PTH), hormone endogène de 84 acides aminés, est leprincipal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux etrénal. Le tériparatide représente la séquence active (1–34) de laparathormone humaine endogène. Les actions physiologiques de la PTH incluent lastimulation de la formation osseuse par des effets directs sur les cellules dela formation osseuse (ostéoblastes), augmentant indirectement l'absorptionin­testinale du calcium, la réabsorption tubulaire du calcium et l'excrétionrénale du phosphate.

Le tériparatide est un agent de la formation osseuse, destiné au traitementde l’ostéoporose. Les effets du tériparatide sur le squelette dépendent dumode d'exposition systémique. L'administration du tériparatide une fois parjour accroît l'apposition d’os nouvellement formé à la surface de l’ostrabéculaire et cortical, en stimulant préférentiellement l'activitéosté­oblastique par rapport à l'activité ostéoclastique.

Facteurs de risque

L’identification des femmes et des hommes à risque élevé de fracturesqui pourraient bénéficier d’un traitement doit être faite sur la base desfacteurs de risque indépendants, par exemple, une densité minérale osseuse(DMO) basse, l’âge, des antécédents de fractures, des antécédentsfa­miliaux de fracture de hanche, un remodelage osseux élevé ou un indice demasse corporelle bas.

Les femmes non ménopausées atteintes d’ostéoporose cortisonique doiventêtre considérées à haut risque de fractures en présence d’antécédent defractures ou de facteurs de risque multiples les exposant à un risquefracturaire élevé (comme une faible densité osseuse [par exemple, T score ≤−2], un traitement prolongé à fortes doses de corticoïdes [par exemple, ≥7,5 mg/jour pour une durée d’au moins 6 mois], une forte activité de lamaladie sous-jacente, de faibles taux de stéroïdes sexuels).

Ostéoporose post-ménopausique

L'étude pivot a inclus 1 637 femmes ménopausées (âge moyen de69,5 ans). A l’inclusion, quatre-vingt-dix pour cent des patientes avaientau moins une fracture vertébrale et, en moyenne, une densité minérale osseuselombaire à vertébrale de 0,82 g/cm2 (équivalente à un T scoreà –2,6 DS). Un supplément en calcium (1 000 mg par jour) et en vitamineD (au moins 400 UI par jour) a été fourni à toutes les patientes. Pour unepériode de traitement par tériparatide allant jusqu’à 24 mois (médiane :19 mois), les résultats démontrent une réduction fracturaire statistiquemen­tsignificative (tableau 1). Pour prévenir la survenue d’une ou plusieursnouvelles fractures vertébrales, 11 femmes ont dû être traitées pendant unepériode médiane de 19 mois.

Tableau 1

Abréviations : N = nombre de patientes randomisées affectées à chaquegroupe de traitement ; IC = intervalle de confiance

a L’incidence des fractures vertébrales a été évaluée sur448 patientes dans le groupe placebo et 444 patientes dans le groupe traitépar tériparatide présentant des radiographies à l’inclusion eten suivi.

bp ≤ 0,001 vs placebo.

c Une réduction significative de l’incidence des fractures de hanche n’apas été démontrée.

dp ≤ 0,025 vs placebo.

Après 19 mois de traitement (durée médiane), la densité minéraleosseuse (DMO) a augmenté au niveau du rachis lombaire et de la hanche totalerespecti­vement de 9 % et 4 % par rapport au placebo (p < 0,001).

Prise en charge post-traitement : suite à l’arrêt du traitement partériparatide, 1 262 femmes ménopausées de l'étude pivot ont participé àune étude de suivi. L’objectif principal de cette étude était de recueillirdes données de sécurité sur le tériparatide. Durant cette périoded’obser­vation, d’autres traitements contre l’ostéoporose étaientautorisés et une évaluation complémentaire des fractures vertébrales a étéréalisée.

Au cours d’une période d’une durée médiane de 18 mois aprèsl’arrêt du tériparatide, une réduction de 41 % du nombre de patientes avecau moins une nouvelle fracture vertébrale (p = 0,004) par rapport au placebo aété observée.

Dans une étude en ouvert, 503 femmes ménopausées atteintesd’os­téoporose sévère et ayant eu une fracture par fragilité osseuse aucours des 3 dernières années (83 % avaient reçu un traitementosté­oporotique antérieur) ont été traitées par tériparatide pendant unedurée allant jusqu’à 24 mois. A 24 mois, l’augmentation moyenne de laDMO par rapport à l’inclusion, au niveau du rachis lombaire, de la hanchetotale et du col fémoral était respectivement de 10,5 %, 2,6 % et 3,9 %.L’augmen­tation moyenne de la DMO entre 18 et 24 mois était respectivementde 1,4 %, 1,2 % et 1,6 % au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale etdu col fémoral.

Une étude de phase IV d’une durée de 24 mois, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée avec un comparateur a inclus 1 360 femmes ménopauséesavec un diagnostic d’ostéoporose. 680 sujets ont été randomisés dans lebras tériparatide et 680 sujets ont été randomisés dans le brasrisédronate par voie orale à 35 mg/semaine. A l’inclusion, les femmesavaient une moyenne d’âge de 72,1 ans et avaient une médiane de2 fractures vertébrales prévalentes ; 57,9 % des patientes ont reçu untraitement antérieur à base de bisphosphonates et 18,8 % ont pris untraitement concomitant de glucocorticoïdes pendant l’étude. 1 013 (74,5 %)patientes ont atteint le suivi des 24 mois. La dose cumulative moyenne(médiane) de glucocorticoïdes était de 474,3 (66,2) mg dans le brastériparatide et de 898,0 (100,0) mg dans le bras risédronate. La prise devitamine D moyenne (médiane) était de 1 433 UI/jour (1 400 UI/jour) dansle bras de tériparatide et était de 1 191 UI/jour (900 UI/jour) dans lebras risédronate.

Pour les sujets qui avaient des radiographies de la colonne vertébrale àl’inclusion et pendant le suivi, l’incidence de nouvelles fracturesverté­brales était de 28/516 (5,4 %) chez les patientes traitées partériparatide et de 64/533 (12,0 %) chez les patientes traitées parrisédronate ; risque relatif = 0,44 (IC à 95 % : 0,29 – 0,68), p <0,0001. L’in­cidence cumulative de l’ensemble des fractures cliniques(fractures cliniques vertébrales et périphériques) était de 4,8 % chez lespatientes traitées par tériparatide et de 9,8 % chez les patientes traitéespar risédronate, Hazard Ratio = 0,48 (IC à 95 % : 0,32 – 0,74), p =0,0009.

Ostéoporose masculine

437 patients (âge moyen : 58,7 ans) atteints d’ostéoporose­hypogonadique (définie par un taux matinal faible de testostérone libre ou uneFSH ou une LH élevée) ou idiopathique ont été inclus dans un essai clinique.A l’in­clusion, les T scores moyens de la densité minérale osseuse au rachiset au col fémoral étaient respectivement de –2,2 DS et –2,1 DS.A l’in­clusion, 35 % des patients avaient un antécédent de fracturevertébrale et 59 % avaient une fracture périphérique.

Tous les patients ont reçu 1 000 mg de calcium et au moins 400 UI devitamine D par jour. La DMO mesurée au rachis lombaire a significative­mentaugmenté dès 3 mois de traitement. Après 12 mois, la DMO au rachis lombaireet à la hanche totale a augmenté respectivement de 5 % et de 1 % par rapportau placebo. Cependant, aucun effet significatif sur le taux de fracture n’aété démontré.

Ostéoporose cortisonique

L’efficacité du tériparatide chez les hommes et les femmes (N = 428)recevant une corticothérapie au long cours par voie générale (équivalant à5 mg ou plus de prednisone pendant au moins 3 mois) a été démontrée aucours de la phase principale de 18 mois d’une étude randomisée d’unedurée de 36 mois, effectuée en double-aveugle et contrôlée par uncomparateur actif (alendronate 10 mg/jour). A l’inclusion, 28 % despatients avaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques. Tousles patients recevaient 1 000 mg de calcium par jour et 800 UI de vitamine Dpar jour.

Cette étude a inclus des femmes ménopausées (N = 277), des femmes nonménopausées (N = 67), et des hommes (N = 83). A l’inclusion, l’âge moyendes femmes ménopausées était de 61 ans, leur T score moyen de DMO lombaireétait de –2,7, la dose médiane de traitement était de 7,5 mg/jouréqu­ivalent prednisone, et 34 % d’entre elles avaient eu une ou plusieursfractures vertébrales radiographiques ; l’âge moyen des femmes nonménopausées était de 37 ans, leur T score moyen de DMO lombaire étaitde –2,5, la dose médiane de traitement était de 10 mg/jour équivalentpred­nisone, et 9 % d’entre elles avaient eu une ou plusieurs fracturesverté­brales radiographiques ; enfin, l’âge moyen des hommes était de57 ans, leur T score moyen de DMO lombaire était de –2,2, la dose médianede traitement était de 10 mg/jour équivalent prednisone, et 24 % d’entreeux avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques.

Soixante-neuf pour cent des patients ont terminé la phase principale de18 mois. Au terme de ces 18 mois, le tériparatide avait significative­mentaugmenté la DMO au niveau du rachis lombaire (7,2 %) comparativement àl’alendronate (3,4 %) (p < 0,001). Le tériparatide a entraîné uneaugmentation de la DMO au niveau de la hanche totale (3,6 %) comparativement àl’alendronate (2,2 %) (p < 0,01), de même que pour la DMO au col fémoral(3,7 %) comparativement à l’alendronate (2,1 %) (p < 0,05). Chez lespatients traités avec tériparatide, la DMO au niveau du rachis lombaire, de lahanche totale et du col fémoral a augmenté respectivement de 1,7 %, 0,9 % et0,4 % entre 18 et 24 mois.

A 36 mois, l’analyse de radiographies du rachis portant sur 169 patientssous alendronate et 173 patients sous tériparatide a montré que 13 patientsdans le groupe alendronate (7,7 %) avaient eu une nouvelle fracture vertébralecomparés à 3 patients dans le groupe tériparatide (1,7 %) (p = 0,01). Deplus, 15 patients sur 214 dans le groupe alendronate (7,0 %) avaient eu unefracture périphérique comparés à 16 patients sur 214 dans le groupetériparatide (7,5 %) (p = 0,84).

Chez les femmes non ménopausées, l’augmentation de la DMO entrel’inclusion et la fin de 18 mois d’étude était significativement plusimportante dans le groupe tériparatide comparativement au groupe alendronate auniveau du rachis lombaire (4,2 % versus –1,9 % ; p < 0,001) et de lahanche totale (3,8 % versus 0,9 % ; p = 0,005). Cependant, aucun effetsignificatif sur le taux de fracture n’a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le volume de distribution est voisin de 1,7 L/kg. La demi-vie dutériparatide est d'environ 1 heure après injection sous-cutanée, ce quitraduit le temps nécessaire à l’absorption à partir du sited’injection.

Aucune étude de métabolisme ni d'élimination n'a été conduite avec letériparatide. Toutefois, le métabolisme périphérique de la parathormonesemble être principalement hépatique et rénal.

Le tériparatide est éliminé par clairance hépatique et extra-hépatique(environ 62 L/h chez les femmes et 94 L/h chez les hommes).

Aucune différence de pharmacocinétique n’a été observée en fonction del’âge des patients (de 31 à 85 ans). Aucune modification de posologieliée à l’âge n’est nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune génotoxicité n’a été rapportée avec le tériparatide au coursd’une série de tests standard. Le tériparatide n'a eu aucun effettératogène chez le rat, la souris ou le lapin. Aucun effet important n’aété observé chez des rates ou souris gravides auxquelles a été administréle tériparatide à des doses quotidiennes de 30 à 1 000 μg/kg. Cependant,une résorption fœtale et une taille réduite de la portée ont étéobservées chez des lapines gravides auxquelles ont été administrées desdoses quotidiennes de 3 à 100 μg/kg. L’embryotoxicité observée pourraitêtre reliée à une sensibilité beaucoup plus grande du lapin aux effets de laPTH sur le calcium ionisé sanguin par rapport aux rongeurs.

Des rats traités pendant presque toute leur durée de vie par des injectionsquo­tidiennes ont présenté une augmentation excessive dose-dépendante de laformation osseuse et une augmentation de l’incidence des cas d'ostéosarcome,dû vraisemblablement à un mécanisme épigénétique. Le tériparatide n'a pasaugmenté l'incidence des autres types de tumeurs malignes chez le rat. Enraison des différences de physiologie osseuse entre l’être humain et le rat,la pertinence clinique de ces observations est probablement mineure. Aucunetumeur osseuse n'a été observée chez des guenons ovariectomisées traitéespendant 18 mois ou pendant la période de suivi de 3 ans après l’arrêt dutraitement. De plus, aucun cas d’ostéosarcome n'a été observé lors desessais cliniques ou au cours de l’étude de suivi après l’arrêt dutraitement.

Les études chez l'animal ont montré qu'une réduction importante du débitsanguin hépatique diminue l'exposition de la PTH au principal système declivage (les cellules de Küpffer) et, par conséquent, réduit la clairance dela PTH (1–84).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique glacial (E260), acétate de sodium anhydre (E262), mannitol(E421), métacrésol, acide chlorhydrique (E507) (pour l’ajustement du pH),hydroxyde de sodium (E507) (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

La stabilité chimique, physique et microbiologique du produit en coursd’utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2 °C et 8 °C.Après la première utilisation, le produit peut être conservé pendant28 jours au maximum entre 2 °C et 8 °C. En cours d’utilisation, toutesautres conditions de durée et de conservation sont de la responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Refixer le capuchon du stylo au stylo après utilisation (en raison de lasensibilité à la lumière de la solution injectable). A conserver auréfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans tous les cas. Le stylo doit êtreremis au réfrigérateur immédiatement après utilisation. Ne pas congeler. Nepas conserver le dispositif d’injection avec l’aiguille fixée dessus.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,4 mL de solution en cartouche (verre de type I siliconé), avec unpiston, un disque en caoutchouc et un capuchon en aluminium assemblés en stylojetable.

TERIPARATIDE BIOGARAN est disponible en boîtes de 1 ou 3 stylos. Chaquestylo contient 28 doses de 20 microgrammes (par 80 microlitres). Toutes lesprésentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

TERIPARATIDE BIOGARAN est fourni dans un stylo prérempli. Chaque stylo doitêtre utilisé par un seul patient. Une nouvelle aiguille stérile doit êtreutilisée à chaque injection. Dans chaque boîte de TERIPARATIDE BIOGARAN, unmanuel d’utilisation décrivant en détail le mode d’emploi du stylo estfourni. Aucune aiguille n’est fournie avec le produit. Le dispositif peutêtre utilisé avec des aiguilles pour stylo injecteur d’insuline. Aprèschaque injection, le stylo TERIPARATIDE BIOGARAN doit être remis auréfrigérateur.

Ne pas utiliser TERIPARATIDE BIOGARAN si la solution est trouble, colorée oucontient des particules.

Veuillez consulter également le manuel d’utilisation pour savoir commentutiliser le stylo.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 135 2 0 : 2,4 mL (28 doses) en stylo prérempli. Boîtede 1.

· 34009 302 135 3 7 : 2,4 mL (28 doses) en stylo prérempli. Boîtede 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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