Kayshild – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kayshild 0,25 mg solution injectable en stylo prérempli

Kayshild 0,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Kayshild 1 mg solution injectable en stylo prérempli

Kayshild 1,7 mg solution injectable en stylo prérempli

Kayshild 2,4 mg solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Kayshild 0,25 mg solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 1 mg de sémaglutide* dans 1,5 ml de solution. Un ml de solution contient 0,68 mg de sémaglutide*. Un stylo prérempli contient 4 doses de 0,25 mg.

Kayshild 0,5 mg solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 2 mg de sémaglutide* dans 3 ml de solution. Un ml de solution contient 0,68 mg de sémaglutide*. Un stylo prérempli contient 4 doses de 0,5 mg.

Kayshild 1 mg solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 4 mg de sémaglutide* dans 3 ml de solution. Un ml de solution contient 1,34 mg de sémaglutide*. Un stylo prérempli contient 4 doses de 1 mg.

Kayshild 1,7 mg solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 6,8 mg de sémaglutide* dans 3 ml de solution. Un ml de solution contient 2,27 mg de sémaglutide*. Un stylo prérempli contient 4 doses de 1,7 mg.

Kayshild 2,4 mg solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 9,6 mg de sémaglutide* dans 3 ml de solution. Un ml de solution contient 3,2 mg de sémaglutide*. Un stylo prérempli contient 4 doses de 2,4 mg.

*peptide analogue au glucagon-1 humain (GLP-1) produit par la technique de l’ADN recombinant sur des cellules de Saccharomyces cerevisiae.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection) [FlexTouch].

Solution isotonique incolore et limpide ; pH = 7,4.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Kayshild est indiqué en association avec un régime alimentaire et de l’exercice physique pour le traitement des adultes atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) sans cirrhose avec une fibrose hépatique modérée à avancée (stades de fibrose F2 à F3).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose d’entretien de sémaglutide de 2,4 mg une fois par semaine est atteinte en commençant à une dose de 0,25 mg. Pour réduire le risque de symptômes gastro-intestinaux, la dose doit être augmentée sur une période de 16 semaines pour atteindre la dose d’entretien de 2,4 mg une fois par semaine (voir Tableau 1). En cas de symptômes gastro-intestinaux significatifs, envisagez de retarder l’augmentation de la dose ou de réduire à la dose précédente jusqu’à l’amélioration des symptômes. Quand les symptômes s’améliorent, essayez de réaugmenter la dose.

Tableau 1 Schéma d’augmentation de la dose

Des doses hebdomadaires supérieures à 2,4 mg ne sont pas recommandées.

Patients atteints d’un diabète de type 2

Lors de l’initiation du traitement par sémaglutide chez des patients atteints d’un diabète de type 2, une réduction de la dose d’insuline ou des sécrétagogues de l’insuline (tels que les sulfamides hypoglycémiants) administrés de façon concomitante doit être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie, voir la rubrique 4.4.

Oubli de dose

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible et dans les 5 jours suivant l’oubli. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose oubliée ne doit pas être prise, et la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu. Dans chacun des cas, les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel. Si plusieurs doses sont oubliées, il convient d’envisager une réduction de la dose de départ pour une réinstauration du traitement.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge. L’expérience clinique chez les patients ≥ 75 ans est limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L’expérience relative à l’utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. L’utilisation du sémaglutide n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) y compris les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). L’expérience relative à l’utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) est limitée. L’initiation du sémaglutide n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients atteints de MASH et présentant une fonction hépatique préservée, le profil de sécurité d’emploi est bien établi (voir rubrique 4.8). L’expérience chez les patients atteints de MASH et de F4c (Child-Pugh A) est limitée, mais avec des résultats de sécurité d’emploi similaires à ceux obtenus dans les études menées chez des patients dont la fonction hépatique est préservée.

Il n’y a pas d’expérience chez les patients présentant une MASH et insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Kayshild chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie sous-cutanée.

Kayshild doit être administré une fois par semaine, quel que soit le moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.

Il doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d’injection peut être changé. Il ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Le jour de l’administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, à condition que le délai entre deux doses soit d’au moins 3 jours (> 72 heures). Après avoir choisi un nouveau jour d’administration, il faut continuer d’administrer la dose une fois par semaine.

Il convient de conseiller aux patients de lire attentivement les instructions d’utilisation incluses dans la notice avant l’administration du médicament.

Pour les instructions plus détaillées avant l’administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Pneumopathie d’inhalation associée à une anesthésie générale ou à une sédation profonde

Des cas de pneumopathies d’inhalation ont été signalés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 subissant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu gastrique résiduel en raison du retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8) doit être pris en considération avant de réaliser des procédures impliquant une anesthésie générale ou une sédation profonde.

Effets gastro-intestinaux et Déshydratation

L’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-1 peut être associée à des effets indésirables gastro-intestinaux. Cela doit être pris en compte lors du traitement des patients avec une fonction rénale altérée car les nausées, les vomissements, et les diarrhées peuvent entraîner une déshydratation, ce qui peut conduire dans de rares cas à une détérioration de la fonction rénale (voir rubrique 4.8). Les patients traités avec du sémaglutide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation lié aux effets indésirables gastrointestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique.

Pancréatite aiguë

Des cas de pancréatite aiguë ont été observés lors de l’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-1 (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le sémaglutide devra être arrêté ; si la pancréatite est confirmée, le sémaglutide ne devra pas être réadministré. Il convient d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

En l’absence d’autres signes et symptômes de pancréatite aiguë, des élévations des enzymes pancréatiques seules ne prédisent pas une pancréatite aiguë.

Patients atteints d’un diabète de type 2

Le sémaglutide ne doit pas être utilisé comme substitut de l’insuline chez les patients atteints de diabète de type 2.

Le sémaglutide ne doit pas être utilisé en association avec d’autres produits agonistes des récepteurs du GLP-1, car cela n’a pas été évalué et un risque accru d’effets indésirables liés au surdosage est considéré comme probable.

Hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2

L’insuline et les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Les patients traités par le sémaglutide en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline peuvent présenter une augmentation du risque d’hypoglycémie. Le risque d’hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline lors de l’initiation du traitement par un agoniste des récepteurs du GLP-1. L’ajout de Kayshild chez des patients traités par insuline n’a pas été évalué.

Rétinopathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2

Un risque accru de complications liées à la rétinopathie diabétique a été observé chez les patients atteints de rétinopathie diabétique et traités par sémaglutide (voir rubrique 4.8). Une amélioration rapide du contrôle glycémique a été associée à une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique, cependant d’autres mécanismes ne peuvent pas être exclus. Les patients atteints de rétinopathie diabétique et traités par sémaglutide doivent faire l’objet d’une surveillance attentive et doivent être traités selon les recommandations cliniques.

Il n’y a pas d’expérience avec Kayshild chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une rétinopathie diabétique non contrôlée ou potentiellement instable. Chez ces patients, le traitement par Kayshild n’est pas recommandé.

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)

Les données issues d’études épidémiologiques indiquent un risque accru de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) pendant le traitement par sémaglutide. Aucun délai n’a été identifié vis-à-vis de l’apparitiond’une NOIAN après le début du traitement. Une perte soudaine de la vision doit conduire à une consultation ophtalmologique et le traitement par sémaglutide doit être interrompu si une NOIAN est confirmée (voir rubrique 4.8).

Patients avec une gastroparésie

Les patients atteints de gastroparésie traités par le sémaglutide peuvent présenter des effets indésirables gastro-intestinaux plus graves ou plus sévères. Le sémaglutide doit être utilisé avec prudence chez ces patients, et le sémaglutide n’est pas recommandé en cas de gastroparésie sévère (voir rubrique 4.8).

Populations non étudiées

La sécurité et l’efficacité de Kayshild n’ont pas été étudiées chez les patients :

• atteints de diabète de type 1,
• présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2),
• présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et une MASH (voir rubrique 4.2),

• présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV selon la New York Heart

  Association (NYHA).

L’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.

L’expérience avec Kayshild est limitée chez les patients :

• âgés de 75 ans ou plus (voir rubrique 4.2),
• présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.2),
• présentant une maladie inflammatoire de l’intestin,
• avec une MASH et IMC < 25 kg/m² (ou IMC < 23 kg/m² pour la population asiatique). Le médicament doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le sémaglutide retarde la vidange gastrique et pourrait potentiellement influencer l’absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Cependant, aucun effet cliniquement pertinent sur la vitesse de la vidange gastrique n’a été observé avec le sémaglutide à 2,4 mg, probablement en raison d’un effet de tolérance. Le sémaglutide doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des médicaments par voie orale nécessitant une absorption gastrointestinale rapide.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine

Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition totale ou la C_max de la R- et S-warfarine après une dose unique de warfarine (25 mg), et l’effet pharmacodynamique de la warfarine tel que mesuré par le rapport normalisé international (INR) n’a pas été affecté de manière cliniquement significative. Cependant, des cas de diminution de l’INR ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante d’acénocoumarol et de sémaglutide. Lors de l’initiation du traitement par sémaglutide chez des patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller fréquemment l’INR.

Paracétamol

Le sémaglutide retarde la vidange gastrique telle qu’évaluée par la pharmacocinétique du paracétamol pendant un repas test standard. L’ASC_{0-60 min} et la C_max du paracétamol ont baissé de 27 % et 23 % respectivement, après une utilisation concomitante de 1 mg de sémaglutide. L’exposition totale au paracétamol (ASC_0-5h) n’a pas été affectée. Aucun effet cliniquement pertinent sur le paracétamol n’a été observé avec le sémaglutide. Aucun ajustement de la dose de paracétamol n’est nécessaire en cas d’association au sémaglutide.

Contraceptifs hormonaux

Le sémaglutide ne devrait pas réduire l’effet des contraceptifs oraux. Le sémaglutide ne modifie pas de manière cliniquement significative l’exposition totale à l’éthinylestradiol et au lévonorgestrel en cas d’administration concomitante d’un contraceptif oral combiné (0,03 mg d’éthinylestradiol/0,15 mg de lévonorgestrel) avec le sémaglutide. L’exposition à l’éthinylestradiol n’a pas été affectée ; une augmentation de 20 % de l’exposition au lévonorgestrel à l’état d’équilibre a été observée. La C_max n’a été affectée pour aucun des composés.

Atorvastatine

Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition totale à l’atorvastatine après administration d’une dose unique de 40 mg d’atorvastatine. La C_max de l’atorvastatine a diminué de 38 %. Cette baisse n’a pas été considérée comme cliniquement significative.

Digoxine

Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition totale ou la C_max de la digoxine après administration d’une dose unique de digoxine (0,5 mg).

Metformine

Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition totale ou la C_max de la metformine après administration de 500 mg deux fois par jour pendant 3,5 jours.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

L’utilisation d’une contraception pendant le traitement par le sémaglutide est recommandée chez les femmes en âge de procréer (voir la rubrique 4.5).

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l’utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par sémaglutide doit être interrompu. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).

Allaitement

Le sémaglutide a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Le sémaglutide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

L’effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n’a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstrien et une faible baisse du nombre d’ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le sémaglutide n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des vertiges peuvent être ressentis principalement durant la période d’augmentation de la dose (voir rubrique 4.8). La conduite de véhicules ou l’utilisation de machines doivent être effectuées avec prudence en cas de vertiges.

Patients atteints d’un diabète de type 2

Lorsque le sémaglutide est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, il convient d’informer les patients qu’ils doivent prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors du traitement par sémaglutide dans les essais cliniques de phase 3 dans la MASH (ESSENCE, voir rubrique 5.1) étaient des affections gastro-intestinales comprenant nausées (36,1%), diarrhée (26,8%), constipation (22,1%), et vomissements (18,5%), et la fatigue (voir la rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés »).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 2 répertorie les effets indésirables identifiés avec le sémaglutide. Les fréquences présentées sont les plus élevées si l’on observe une différence entre les signalements de l’essai clinique de phase 3 dans la MASH (ESSENCE, voir rubrique 5.1), les essais de phase 3a sur la gestion du poids (STEP 1-4) et dans les signalements post-commercialisation.

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 Effets indésirables

1. a) Voir la description de certains effets indésirables ci-dessous
2. b) Principalement observé pendant la période d’augmentation de la dose
3. c) Regroupement de termes préconisés
4. d) À partir des signalements post-commercialisation avec d’autres produits à base de sémaglutide commercialisés
5. e) Regroupement de termes couvrant les TP Occlusion intestinale, iléus, occlusion de l’intestin grêle

Description d’effets indésirables sélectionnés

Affections gastro-intestinales

Les événements ont été le plus fréquemment rapportés pendant l’augmentation de dose. Dans l’étude ESSENCE, des nausées sont survenues chez 36,1 % des patients traités par sémaglutide (12,4 % pour le placebo), des diarrhées chez 26,8 % (12,2 % pour le placebo) et des vomissements chez 18,5 % (5,6 % pour le placebo). La plupart de ces événements étaient d’intensité légère à modérée et de courte durée. La constipation est survenue chez 22,1 % des patients traités par sémaglutide (7,8 % pour le placebo) et était d’intensité légère à modérée et de durée plus longue.

Dans l’étude ESSENCE, les événements gastro-intestinaux ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 1,6 % des patients traités par sémaglutide.

Dans les essais de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg, sur la période de l’essai de 68 semaines, des nausées sont survenues chez 43,9 % des patients traités par sémaglutide (16,1 % pour le placebo), des diarrhées chez 29,7 % (15,9 % pour le placebo) et des vomissements chez 24,5 % (6,3 % pour le placebo). La plupart de ces événements étaient d’intensité légère à modérée et de courte durée. La constipation est survenue chez 24,2 % des patients traités par sémaglutide (11,1 % pour le placebo) et était de sévérité légère à modérée et de durée plus longue. Chez les patients traités par sémaglutide, la durée médiane des nausées était de 8 jours, des vomissements de 2 jours, de la diarrhée de 3 jours et de la constipation de 47 jours.

Selon les données issues des essais de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg, les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 ml/min/1,73 m²⁾ pourraient présenter plus d’effets gastro-intestinaux lorsqu’ils sont traités par sémaglutide.

Les patients atteints de gastroparésie peuvent présenter des effets indésirables gastro-intestinaux plus graves ou plus sévères lorsqu’ils sont traités par sémaglutide.

Pancréatite aiguë

La fréquence des pancréatites aiguës rapportées dans ESSENCE était de 0,4 % pour le sémaglutide et de 0,5 % pour le placebo.

La fréquence rapportée des pancréatites aiguës confirmées par adjudication dans les études cliniques de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg était respectivement de 0,2 % pour le sémaglutide et de < 0,1 % pour le placebo. Dans SELECT, l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires, la fréquence des pancréatites aiguës confirmées par adjudication était de 0,2 % pour le sémaglutide et de 0,3 % pour le placebo.

Maladie aiguë de la vésicule biliaire/cholélithiase

Dans ESSENCE, une cholélithiase a été rapportée chez 1,4 % des patients traités par sémaglutide et chez 0,8 % des patients traités par placebo.

Dans les essais de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg, une cholélithiase a été rapportée chez 1,6 % des patients et a conduit à une cholécystite chez 0,6 % des patients traités par sémaglutide. Une cholélithiase et une cholécystite ont été rapportées chez 1,1 % et 0,3 %, respectivement, des patients traités par placebo.

Maux de tête

Dans ESSENCE, des maux de tête ont été rapportés chez 8 % des patients traités par sémaglutide et chez 6,3 % des patients traités par placebo.

Dans les essais de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg, des maux de tête ont été rapportés chez 12,8 % des patients traités par sémaglutide et chez 8,7 % des patients traités par placebo.

Perte des cheveux

Dans ESSENCE, une perte de cheveux a été rapportée chez 1,6 % des patients traités par sémaglutide et chez 0,5 % des patients traités par placebo.

Dans les essais de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg, une perte de cheveux a été rapportée chez 2,5 % des patients traités par sémaglutide et chez 1 % des patients traités par placebo. Les événements étaient principalement d’intensité légère et la plupart des patients se sont rétablis lors de la poursuite du traitement. La perte de cheveux était plus souvent rapportée chez les patients présentant une plus grande perte de poids (≥ 20 %).

Augmentation du rythme cardiaque

Dans ESSENCE, une augmentation moyenne de 2 battements par minute (bpm) à la semaine 72 par rapport à une valeur moyenne à l’inclusion de 75 bpm a été observée chez les patients traités par sémaglutide. Les proportions de patients avec une augmentation maximale par rapport à l’inclusion ≥ 10 bpm à tout moment au cours de la période de traitement étaient de 43,3 % dans le bras sémaglutide 2,4 mg vs 50,4 % dans le bras placebo.

Dans les essais de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg, une augmentation moyenne de 3 bpm par rapport à une valeur moyenne à l’inclusion de 72 bpm a été observée chez les patients traités par sémaglutide. Les proportions de patients avec une augmentation de la fréquence cardiaque par rapport à l’inclusion ≥ 10 bpm à tout moment au cours de la période de traitement étaient de 67 % dans le bras sémaglutide vs 50,1 % dans le bras placebo.

Immunogénicité

Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par sémaglutide peuvent développer des anticorps. Dans ESSENCE, la proportion de patients testés positifs aux anticorps anti-sémaglutide à tout moment après l’inclusion était faible (0,4 %).

Dans les essais de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg, la proportion de patients testés positifs aux anticorps anti-sémaglutide à tout moment après l’inclusion était faible (2,9 %) et aucun patient ne présentait d’anticorps neutralisants anti-sémaglutide ni d’anticorps anti- sémaglutide avec un effet neutralisant du GLP-1 endogène à la fin de l’essai. Pendant le traitement, des concentrations élevées de sémaglutide pourraient avoir diminué la sensibilité des dosages, de sorte que le risque de faux négatifs ne peut pas être exclu. Cependant, chez les patients testés positifs pour les anticorps pendant et après le traitement, la présence d’anticorps était transitoire et sans impact apparent sur l’efficacité et la sécurité d’emploi.

Dysesthésie

Dans ESSENCE, des événements liés à un tableau clinique d’altération de la sensation cutanée, comme une paresthésie, une hyperesthésie, une douleur cutanée, une sensibilité cutanée, une dysesthésie et une sensation de brûlure cutanée, ont été rapportés chez 2,9 % des patients traités par sémaglutide et 1,5 % des patients traités par placebo.

Dans les essais de phase 3a sur la gestion du poids avec le sémaglutide 2,4 mg, des événements liés à un tableau clinique d’altération de la sensation cutanée ont été rapportés chez 2,1 % des patients traités par sémaglutide 2,4 mg et 1,2 % des patients traités par placebo.

Dans les deux programmes de développement clinique, les événements étaient principalement de sévérité légère à modérée et la plupart des patients se sont rétablis lors de la poursuite du traitement.

Hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2

Dans ESSENCE, une hypoglycémie cliniquement significative (< 3,0 mmol/l) a été observée chez 6,1 % (0,068 événements/année-patient) des patients traités par sémaglutide, par rapport à 5 % (0,12 événements/année-patient) des patients traités par placebo. Une hypoglycémie sévère (nécessitant une assistance externe pour la récupération) a été rapportée avec le sémaglutide chez 2,2 % des patients (0,015 événements/année-patient) et avec le placebo chez 0,5 % des patients (0,003 événements/année-patient).

Dans un essai de phase 3a chez des adultes en surpoids ou en obésité et atteints d’un diabète de type 2 (STEP 2), une hypoglycémie cliniquement significative a été observée chez 6,2 % (0,1 événements/année-patient) des patients traités par sémaglutide, par rapport à 2,5 % (0,03 événements/année-patient) des patients traités par placebo. Une hypoglycémie avec le sémaglutide a été observée avec et sans utilisation concomitante de sulfonylurées. Un épisode (0,2 % des patients, 0,002 événements/année-patient) a été signalé comme sévère chez un patient non traité de manière concomitante par des sulfonylurées. Le risque d’hypoglycémie était accru lorsque le sémaglutide était utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant.

Rétinopathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2

Un essai clinique sur 2 ans a étudié le sémaglutide 0,5 mg et 1 mg par rapport à un placebo chez 3 297 patients atteints de diabète de type 2, avec un risque cardiovasculaire élevé, un diabète ancien et un contrôle glycémique insatisfaisant. Lors de cet essai, des événements de complications liées à la rétinopathie diabétique confirmés par adjudication sont survenus chez plus de patients traités par sémaglutide (3 %) comparé à ceux sous placebo (1,8 %). Cela a été observé chez des patients insulino-traités avec une rétinopathie diabétique connue. La différence entre les traitements est apparue rapidement et a persisté tout au long de l’essai.

Dans ESSENCE, des troubles rétiniens ont été rapportés par 3,1 % des patients traités par sémaglutide et 4,1 % des patients traités par placebo. Peu de patients ont rapporté une rétinopathie diabétique (1,1 % et 1,4 %, respectivement).

Dans un essai de phase 3a chez des adultes en surpoids ou en obésité et atteints d’un diabète de type 2 (STEP 2), des troubles rétiniens ont été rapportés par 6,9 % des patients traités par sémaglutide 2,4 mg, 6,2 % des patients traités par sémaglutide 1 mg et 4,2 % des patients traités par placebo. La majorité des événements ont été rapportés comme étant une rétinopathie diabétique (4 %, 2,7 % et 2,7 %, respectivement) et une rétinopathie non proliférante (0,7 %, 0 % et 0 %, respectivement).

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)

Les résultats de plusieurs grandes études épidémiologiques suggèrent que l’exposition au sémaglutide chez les adultes atteints de diabète de type 2 est associée à une augmentation d’environ deux fois le risque relatif de développer une NOIAN, ce qui correspond à environ un cas supplémentaire pour 10 000 patients-années de traitement.

Population pédiatrique

Le sémaglutide n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans atteints d’une MASH.

Dans un essai clinique mené chez des adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans atteints d’obésité ou de surpoids avec au moins une comorbidité liée au poids, 133 patients ont été exposés au sémaglutide. La durée de l’essai était de 68 semaines.

Dans l’ensemble, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez les adolescents étaient comparables à ceux observés dans la population adulte. Une lithiase biliaire a été rapportée chez 3,8 % des patients traités par sémaglutide et chez 0 % des patients traités par placebo. Aucun effet sur la croissance ou le développement pubertaire n’a été observé après 68 semaines de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via

4.9 Surdosage

Un surdosage par le sémaglutide peut être associé à des troubles gastro-intestinaux qui pourraient conduire à une déshydratation. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes cliniques observés chez le patient.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), code ATC : A10BJ06

Mécanisme d’action

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d’homologie avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif. Les récepteurs du GLP-1 sont largement distribués dans tout l’organisme (p. ex. pancréas, rein, cerveau, cœur, système vasculaire, système immunitaire et poumon) ; ils n’ont toutefois pas été détectés sur les cellules hépatiques.

Le mécanisme d’action spécifique au foie est multifactoriel et pourrait être médié par l’amélioration des facteurs métaboliques, notamment la perte de poids, l’amélioration du métabolisme du glucose et des lipides, et la réduction de l’inflammation. Le sémaglutide affecte les voies génétiques de l’inflammation et de la fibrose, modifiant ainsi positivement le profil protéomique d’une personne atteinte de MASH. De plus, le sémaglutide réduit le dépôt de graisse dans le foie.

Le sémaglutide diminue le poids corporel par une diminution de l’appétit et donc de l’apport énergétique. En outre, le sémaglutide réduit la préférence pour les aliments à forte teneur en graisse.

De plus, le sémaglutide réduit la glycémie de façon glucose-dépendante en stimulant la sécrétion d’insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d’une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d’insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.

Le sémaglutide a un effet bénéfique sur les taux de lipides sanguins et entraîne une baisse de la tension artérielle systolique et une réduction de l’inflammation. En outre, les études chez l’animal ont montré que le sémaglutide atténue le développement de l’athérosclérose et présente une action anti-inflammatoire dans le système cardiovasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Activité de la MASH

Le sémaglutide améliore les composants de l’activité de la MASH en réduisant la stéatose, l’inflammation et le ballonnement évalués par histologie. Le sémaglutide réduit en outre la stéatose hépatique évaluée par élastographie impulsionnelle (transient elastography, TE) à l’aide d’un paramètre d’atténuation contrôlé (controlled attenuation parameter, CAP) et d’une Imagerie à Résonnance Magnétique avec fraction de graisse hépatique protonique (magnetic resonance imaging proton density fat fraction, MRI-PDFF).

Des améliorations des taux d’alanine aminotransferase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) ont également été observées.

Fibrose hépatique

Le sémaglutide diminue la rigidité hépatique évaluée par TE et réduit le score de fibrose hépatique améliorée (enhanced liver fibrosis, ELF) et les taux du propeptide du biomarqueur du collagène de type III (Pro-C3).

Lipides à jeun

Par rapport au placebo, le sémaglutide a réduit la concentration de triglycérides à jeun de 17 % et a amélioré la concentration de HDL de 4,7 %.

Sensibilité au glucose et à l’insuline

Chez les patients atteints de MASH et de diabète de type 2, le sémaglutide a réduit le taux d’HbA1c de 1,1 % par rapport au placebo (0 %).

Chez les patients atteints de MASH sans diabète de type 2, la réduction estimée de l’indice HOMA-IR (évaluation de l’insulinorésistance par le modèle d’homéostasie) était plus importante avec le sémaglutide (-32,5 %) qu’avec le placebo (-0,5 %).

Sécrétion de glucagon et d’insuline glucose-dépendante

Le sémaglutide abaisse les concentrations élevées de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d’insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d’insuline chez les patients diabétiques de type 2 était comparable à celui des sujets sains.

Pendant l’hypoglycémie induite et en comparaison avec le placebo, le sémaglutide n’a pas modifié la réponse contre-régulatoire d’augmentation du glucagon et n’a pas limité la baisse du peptide C chez les patients diabétiques de type 2.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité et la sécurité du sémaglutide ont été évaluées dans un essai de phase 3 (ESSENCE) chez des patients adultes atteints de MASH et de F2 ou F3.

ESSENCE est un essai de 240 semaines, randomisé, multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles. Les patients inclus avaient une biopsie hépatique à l’inclusion ou récente montrant une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) cliniquement significative, définie par une MASH avec une F2 ou F3 et un score d’activité de la stéatose hépatique non alcoolique (NAS) ≥ 4 avec un score de 1 ou plus pour la stéatose, l’inflammation lobulaire et le ballonnement des hépatocytes. La détermination de l’efficacité était basée sur l’effet du sémaglutide sur la résolution de la stéatohépatite (définie par un NAS de 0–1 pour l’inflammation, 0 pour le ballonnement des hépatocytes et toute valeur pour la stéatose [selon le NASH CRN]), sans aggravation de la fibrose hépatique (la fibrose est cotée selon l’échelle de fibrose du NASH CRN, de 0 à 4), ainsi que sur l’amélioration d’au moins un stade de la fibrose hépatique (définie comme une amélioration ≥ 1 grade sur l’échelle de fibrose du NASH CRN) sans aggravation de la stéatohépatite (définie comme une absence d’augmentation par rapport à la valeur initiale du score NAS pour le ballonnement, l’inflammation ou la stéatose), sur les biopsies hépatiques post-inclusion prélevées à 72 semaines.

Au total, 800 patients randomisés pour recevoir le sémaglutide (534 patients) ou le placebo (266 patients) selon un rapport 2 :1 ont été inclus dans l’analyse intermédiaire à la semaine 72. Parmi eux, 31,3 % présentaient une MASH et une F2 et 68,8 % une MASH et une F3 évaluées à l’inclusion. La moyenne d’âge était de 56 ans et 25,3 % avaient plus de 65 ans. 57,1 % étaient des femmes. L’IMC moyen était de 34,6 kg/m^2, 6,6 % avaient un IMC < 25, 72,8 % avaient un IMC ≥ 30 et 55,9 % étaient atteints d’un diabète de type 2. La valeur à l’inclusion pour la rigidité hépatique évaluée par TE (moyenne géométrique) était de 11,5 kPa, pour le score ELF (médiane) 9,9, pour FIB-4 (médiane) 1,6, pour l’ALAT (moyenne géométrique) 56,8 unités/l et pour l’ASAT (moyenne géométrique) 46,6 unités/l.

À la semaine 72, le sémaglutide était supérieur au placebo pour induire une résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose hépatique, pour induire une amélioration de la fibrose hépatique sans aggravation de la stéatohépatite, ainsi qu’une résolution de la stéatohépatite avec une amélioration de la fibrose hépatique (voir Tableau 3). Comparativement au placebo, le traitement par sémaglutide a également entraîné une perte de poids plus importante et plus durable ainsi que des améliorations dans les tests hépatiques non invasifs à la semaine 72 (voir Tableau 3).

L’efficacité a été observée indépendamment de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, ainsi que du stade de fibrose, de la fonction hépatique, de l’IMC, de la présence d’un diabète de type 2 et du niveau de la fonction rénale à l’inclusion.

Tableau 3 ESSENCE : résultats à la semaine 72

ALAT : alanine transaminase, ASAT : aspartate aminotransférase, ELF : fibrose hépatique renforcée, ET : élastographie impulsionnelle

* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.

¹ La résolution de la stéatohépatite est définie comme un score d’activité de la stéatose hépatique (NAS) non alcoolique (NAFLD) de 0 à 1 pour l’inflammation, 0 pour le ballonnement et toute valeur pour la stéatose (selon le réseau de recherche clinique sur la stéatohépatite non alcoolique [NASH CRN]). La fibrose est notée sur l’échelle de fibrose de 0 à 4 du CRN NASH.

² Les observations manquantes ont été imputées avec une imputation multiple (IM) basée sur une référence inconditionnelle.

³ Estimé avec un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par statut de diabète à l’inclusion dans l’étude et statut de fibrose à l’inclusion dans l’étude.

⁴ L’amélioration de la fibrose est définie comme une amélioration ≥ 1 grade sur l’échelle de fibrose du CRN NASH. La non aggravation de la stéatohépatite est définie comme une non augmentation du score NAS pour le ballonnement, l’inflammation ou la stéatose par rapport à l’inclusion.

⁵ La résolution de la stéatohépatite est définie comme un score NAS de 0 à 1 pour l’inflammation, 0 pour le ballonnement et toute valeur pour la stéatose (selon le CRN NASH). L’amélioration de la fibrose est définie comme une amélioration ≥ 1 grade sur l’échelle de fibrose du CRN NASH.

⁶ Estimation à l’aide d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur une référence inconditionnelle.

⁷ Patients provenant de centres disposant de l’équipement nécessaire

⁸ Moyenne géométrique

Sécurité cardiovasculaire

D’après les conclusions de l’essai SELECT randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo piloté par les évènements, , ayant inclus 17 604 patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et un IMC ≥ 27 kg/m², aucun signe d’augmentation du risque cardiovasculaire n’a été observé avec un risque relatif (RR) de 0,80 [0,72 ; 0,90] [IC à 95 %], pour les évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), définis comme un critère d’évaluation composite regroupant la mortalité cardiovasculaire (y compris les décès de cause indéterminée), l’infarctus du myocarde non fatal, ou l’accident vasculaire cérébral non fatal. Chaque composante a contribué à la réduction des MACE.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kayshild dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la MASH (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Approbation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

En comparaison avec le GLP-1 natif, le sémaglutide a une demi-vie prolongée d’environ une semaine, ce qui permet de l’administrer en sous-cutanée une fois par semaine. Le principal mécanisme d’action prolongée est la liaison à l’albumine, qui entraîne une baisse de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique. De plus, le sémaglutide est stabilisé de manière à éviter la dégradation par l’enzyme DPP-4.

Absorption

La concentration moyenne de sémaglutide à l’état d’équilibre après l’administration par voie sous-cutanée de la dose d’entretien de sémaglutide était d’environ 80 nmol/l chez les patients atteints de MASH et de F2 ou F3, d’après les données des essais de phase 3a, dans lesquels 90 % des patients présentaient des concentrations moyennes comprises entre 52 nmol/l et 122 nmol/l. L’exposition à l’état d’équilibre du sémaglutide a augmenté proportionnellement avec les doses allant de 0,25 mg à 2,4 mg une fois par semaine. L’exposition à l’état d’équilibre était stable au fil du temps, et a été évaluée jusqu’à la semaine 72. Une exposition similaire a été obtenue avec une administration sous-cutanée de sémaglutide dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La biodisponibilité absolue du sémaglutide était de 89 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen du sémaglutide après administration sous-cutanée chez des patients atteints de MASH et de F2 ou F3 était d’environ 13,7 l. Le sémaglutide était fortement lié à l’albumine plasmatique (> 99 %).

Biotransformation

Avant l’excrétion, le sémaglutide est fortement métabolisé par clivage protéolytique de la chaîne peptidique et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale d’acides gras. L’enzyme endopeptidase neutre (EPN) interviendrait dans le métabolisme du sémaglutide.

Élimination

Les principales voies d’excrétion des substances apparentées au sémaglutide sont l’urine et les fèces. Approximativement 3 % de la dose absorbée est excrétée sous la forme de sémaglutide intact dans l’urine.

La clairance du sémaglutide chez des patients atteints de MASH et de F2 ou F3 était d’environ 0,05 l/h. Avec une demi-vie d’élimination d’environ 1 semaine, le sémaglutide restera présent dans la circulation pendant approximativement 7 semaines après la dernière dose de 2,4 mg.

Populations particulières

Personnes âgées

L’âge n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide selon les données issues des essais cliniques de phase 2 et 3 incluant des patients âgés de 18 à 80 ans.

Genre et origine ethnique

Le genre (494 femmes, 326 hommes), l’origine ethnique (Caucasiens et autres (641 patients), Asiatiques (179 patients)) et l’appartenance ethnique (Hispaniques ou Latino (137 patients), non-Hispaniques ou Latino (683 patients)) n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide selon les données issues des essais cliniques de phase 2 et 3.

Poids corporel

Le poids corporel influence l’exposition au sémaglutide. Un poids corporel plus élevé diminue l’exposition ; une différence de 20 % de poids corporel entre les patients entraîne une différence d’environ 19 % de l’exposition. La dose hebdomadaire de 2,4 mg de sémaglutide assure des expositions systémiques adéquates à un poids corporel dans l’intervalle compris entre 42,7 et 206 kg.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas affecté la pharmacocinétique du sémaglutide de manière cliniquement significative. Cela a été observé avec une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide chez des patients présentant des degrés divers d’insuffisance rénale (légère, modérée, sévère ou patients dialysés) en comparaison avec des patients à la fonction rénale normale. Cela a également été démontré pour les patients atteints de MASH et d’insuffisance rénale légère à modérée d’après l’analyse PK de population.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique n’a eu aucun impact sur l’exposition au sémaglutide. La pharmacocinétique du sémaglutide a été évaluée chez des patients présentant des degrés divers d’insuffisance hépatique (légère [Child-Pugh A], modérée [Child-Pugh B], sévère [Child-Pugh C]) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale dans le cadre d’une étude utilisant une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide.

Fibrose hépatique

Le stade de la fibrose hépatique (F1 à F4c) n’a eu aucun effet sur l’exposition au sémaglutide d’après les données issues des essais cliniques de phase 2 et 3.

Statut du diabète

Le diabète de type 2 n’a pas eu d’impact sur l’exposition au sémaglutide d’après les données issues des essais cliniques de phase 2 et 3.

Immunogénicité

Le développement d’anticorps anti-sémaglutide suite à un traitement par sémaglutide a été observé peu fréquemment (voir la rubrique 4.8) et la réponse ne semblait pas influencer la pharmacocinétique du sémaglutide.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du sémaglutide chez les enfants et les adolescents atteints de MASH âgés de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées.

Les propriétés pharmacocinétiques du sémaglutide ont été évaluées dans un essai clinique mené auprès de patients adolescents obèses ou en surpoids avec au moins une comorbidité liée au poids et âgés d’au moins 12 à < 18 ans (124 patients, poids corporel de 61,6 à 211,9 kg). L’exposition au sémaglutide chez les adolescents était similaire à celle observée chez les adultes obèses ou en surpoids.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde observées chez les rongeurs constituent un effet spécifique à la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1. Lors d’études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris, le sémaglutide a provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement pertinentes. Aucun autre type de tumeurs liées au traitement n’a été observé. Les tumeurs des cellules C chez les rongeurs sont dues à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l’homme est considérée comme faible mais ne peut pas être complètement exclue.

Lors d’études de fertilité chez le rat, le sémaglutide n’a pas affecté les performances d’accouplement ni la fertilité des mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstrien et une faible baisse du nombre de corps jaunes (ovulations) ont été observées à des doses associées à une réduction du poids corporel chez les mères.

Lors d’études du développement embryo-fœtal chez le rat, le sémaglutide a entraîné une embryotoxicité à des expositions inférieures aux niveaux cliniquement pertinents. Le sémaglutide a entraîné une nette réduction du poids maternel et une diminution de la croissance et de la survie embryonnaires. Chez les fœtus, des malformations viscérales et squelettiques majeures ont été observées, notamment des effets sur les os longs, les côtes, les vertèbres, la queue, les vaisseaux sanguins et les ventricules cérébraux. Des évaluations mécanistes ont indiqué que l’embryotoxicité impliquait une anomalie médiée par les récepteurs du GLP-1 au niveau de l’apport de nutriments à l’embryon via le sac vitellin du rat. En raison des différences d’anatomie et de fonction du sac vitellin entre les espèces, et en raison de l’absence d’expression des récepteurs du GLP-1 dans le sac vitellin des primates non humains, ce mécanisme n’est probablement pas pertinent chez l’homme. Cependant, un effet direct du sémaglutide sur le foetus ne peut être exclu.

Lors d’études de toxicité pour le développement chez le lapin et le singe cynomolgus, une augmentation des fausses couches et une légère hausse de l’incidence des anomalies fœtales ont été observées à des expositions cliniquement pertinentes . Ces résultats coïncidaient avec une nette réduction du poids maternel allant jusqu’à 16 %. On ignore si ces effets sont liés à la réduction de consommation par la mère d’aliments, en tant qu’effet direct du GLP-1.

La croissance et le développement postnataux ont été évalués chez le singe cynomolgus. Les nourrissons étaient légèrement plus petits à la mise-bas, mais ont récupéré pendant l’allaitement.

Chez les jeunes rats mâles et femelles, le sémaglutide a retardé la maturation sexuelle. Ces retards n’ont eu aucun impact sur la fertilité ou la capacité de reproduction des deux sexes, ni sur la capacité des femelles à maintenir une grossesse.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Phosphate disodique dihydraté

Propylène glycol

Phénol

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Avant utilisation : 3 ans.

Après la première utilisation : 6 semaines. À conserver à une température ne dépassant pas 30°C ou à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Maintenir à distance de l’élément de refroidissement. Ne pas congeler.

Conserver le capuchon sur le stylo lorsqu’il n’est pas utilisé, afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après la première utilisation du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cartouche de 1,5 ml ou 3 ml (verre de type I) fermée d’un côté par un piston en caoutchouc (chlorobutyle) et de l’autre par un capuchon en aluminium avec un opercule en caoutchouc stratifié (bromobutyle/polyisoprène) inséré. La cartouche est assemblée dans un stylo prérempli jetable en polypropylène, polyoxyméthylène, polycarbonate et acrylonitrile-butadiène-styrène.

Une boîte de 1 stylo prérempli et 4 aiguilles NovoFine Plus à usage unique.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Kayshild ne doit pas être utilisé si la solution n’est pas limpide et incolore.

Le stylo ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ce stylo est destiné à un usage multiple. Il contient quatre (4) doses. Après avoir injecté les 4 doses, un peu de solution pourrait rester dans le stylo malgré une administration correcte. Toute solution restante est insuffisante pour une dose et le stylo doit être éliminé.

Le patient doit être averti du fait qu’il doit jeter l’aiguille d’injection conformément aux exigences locales en vigueur après chaque injection et conserver le stylo Kayshild sans aiguille d’injection attachée. Ceci pourra prévenir le risque d’obstruction des aiguilles, de contamination, d’infection, de fuite de la solution et de dose incorrecte.

Le stylo ne doit être utilisé que pour une seule personne.

Kayshild peut être administré avec des aiguilles jetables 30G, 31G et 32G d’une longueur maximale de 8 mm.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novo Nordisk A/S

Novo Alle 1

DK-2880 Bagsvaerd

Danemark

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/26/2019/001

EU/1/26/2019/002

EU/1/26/2019/003

EU/1/26/2019/004

EU/1/26/2019/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence Européenne des Médicaments https://www.ema.europa.eu.