KETESSE 25 mg, solution buvable en sachet - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KETESSE 25 mg, solution buvable en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet de solution buvable contient 25 mg de dexkétoprofène sousforme de dexkétoprofène trométamol.

Excipients à effet notoire : 2 g de saccharose et 20 mg deparahydroxy­benzoate de méthyle (E 218).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable en sachet.

Solution légèrement colorée, sentant le citron et au goût decitron-agrume.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de court terme des douleurs aiguës d'intensitélégère à modérée, telles que douleurs aiguës de l'appareil locomoteur,dys­ménorrhées et douleurs dentaires.

Ce médicament est destiné à l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose efficace la plus faible devra être utilisée pendant la durée laplus courte nécessaire pour soulager les symptômes (voir rubrique 4.4).

Adultes

La posologie recommandée est fonction de la nature et de la sévérité dela douleur ; elle est généralement de 25 mg toutes les 8 heures. La dosetotale journalière ne doit pas dépasser 75 mg.

Ce médicament est réservé à un traitement de courte durée et doit êtrelimité à la période symptomatique.

Sujets âgés

Chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement à laposologie la plus faible (dose totale journalière de 50 mg). La posologie peutêtre augmentée jusqu'à celle recommandée pour la population générale,uniquement si la tolérance générale a été jugée bonne.

En raison du profil de sécurité de ce médicament (voir rubrique 4.4), lessujets âgés doivent faire l’objet d’une stricte surveillancemé­dicale.

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, letraitement doit commencer à posologie réduite (dose totale journalière de50 mg), et sous stricte surveillance médicale.

Dexkétoprofène ne doit pas être utilisé chez les patients insuffisantshé­patiques sévères.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine de 60 – 89 ml/min), la posologie totale journalière initialedoit être réduite à 50 mg (voir rubrique 4.4).

Dexkétoprofène ne doit pas être utilisé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤59 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du dexkétoprofène chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été étudiées. Par conséquent, KETESSE ne doit pasêtre utilisé dans la population pédiatrique.

Voie orale. La solution buvable peut être prise directement du sachet ouaprès avoir remué le contenu entier dans un verre d’eau. Une fois le sachetouvert, la totalité du contenu doit être prise.

La prise simultanée de nourriture retarde la vitesse d’absorption de lamolécule (voir rubrique 5.2) ; en cas de douleur aiguë, il est doncrecommandé de prendre le traitement au moins 15 minutes avant un repas.

4.3. Contre-indications

· patients présentant une hypersensibilité à la substance active, auxautres AINS ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· patients chez lesquels des substances ayant un mode d’action similaire(par exemple acide acétylsalicylique ou autres AINS) entraînent des crisesd’asthme, un bronchospasme, une rhinite aiguë ou provoquent des polypesnasaux, de l’urticaire ou un œdème angioneurotique ;

· réactions photoallergiques ou phototoxiques connues au cours d’untraitement par kétoprofène ou fibrates ;

· patients ayant des antécédents d’hémorragie ou de perforationgastro-intestinales, liés à un traitement antérieur par AINS ;

· patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragiegastro-intestinale active ou tout antécédent d’hémorragie, d’ulcérationou de perforation gastro-intestinales ;

· patients présentant une dyspepsie chronique ;

· patients présentant d’autres hémorragies actives ou des troubleshémorra­giques ;

· patients présentant une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique(colite ulcéreuse) ;

· patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ;

· patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) ;

· patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh :10–15) ;

· patients présentant un terrain hémorragique et d’autres troubles de lacoagulation ;

· patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par desvomissements, une diarrhée ou une prise insuffisante de liquides) ;

· au cours du 3ème trimestre de la grossesse et durant l’allaitement(voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Administrer ce produit avec prudence chez les patients ayant desantécédents d’allergies ou un terrain allergique.

L’utilisation concomitante de dexkétoprofène et d’autres AINS dont lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (cox-2), doit êtreévitée.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose efficace la plus faible possible, pendant la duréede traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.2 et risques gastro-intestinaux et cardiovasculairesci-dessous).

Des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales,po­tentiellement fatales, ont été signalées avec tous les AINS à tout momentdu traitement, sans qu'il y ait nécessairement eu de signes d'alerte oud'antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. En cas d'apparitiond'hé­morragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant dudexkétoprofène, le traitement doit être arrêté. Le risque d'hémorragie,d'ul­cération ou de perforation gastro-intestinales augmente avec la dosed’AINS chez les patients ayant des antécédents d'ulcère, en particulier encas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3),ainsi que chez les patients âgés. Les sujets âgés présentent un risqueaccru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie et deperforations gastro-intestinales pouvant être fatales (voir rubrique 4.2). Cespatients doivent commencer le traitement à la dose la plus faible disponible.Comme pour tous les AINS, tout antécédent d'œsophagite, de gastrite et/oud'ulcère gastroduodénal doit être identifié afin de pouvoir s'assurer deleur guérison totale avant le début du traitement par dexkétoprofène. Lespatients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents depathologie gastro-intestinale doivent faire l’objet d’une surveillance destroubles digestifs, en particulier des hémorragies gastro-intestinales. LesAINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant desantécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie deCrohn), car leur pathologie est susceptible d’être aggravée (voir rubrique4.8).Une association avec des agents protecteurs (par exemple misoprostol ouinhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagée pour ces patients,ainsi que pour les patients nécessitant un traitement concomitant par des dosesfaibles d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).Lespatients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particuliers'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme gastro-intestinal inhabituel(en particulier tout saignement gastro-intestinal), en particulier en début detraitement. Une attention particulière doit être portée aux patients recevantdes traitements concomitants susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, tels que les corticostéroïdes oraux, les anticoagulants commela warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine oules agents antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voirrubrique 4.5).

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant uneinsuffisance rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut entraînerune détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et desœdèmes. Il est également nécessaire de faire preuve de prudence chez lespatients recevant un traitement diurétique et chez ceux susceptibles dedévelopper une hypovolémie, car le risque de néphrotoxicité est augmenté.Une prise adéquate de liquides doit être assurée au cours du traitement afinde prévenir toute déshydratation et toute possible augmentation associée dela toxicité rénale.

Comme pour tous les AINS, KETESSE peut augmenter les taux plasmatiquesd'urée et de créatinine. Comme d’autres inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines, il peut être associé à des effets indésirables touchant lesystème rénal qui peuvent conduire à une glomérulonéphrite, une néphriteinter­stitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome néphrotique et uneinsuffisance rénale aiguë.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un trouble desfonctions rénales (voir rubrique 4.2).

Des précautions doivent être prises chez les patients insuffisantshé­patiques. Comme les autres AINS, ce produit peut entraîner des augmentationslégères et transitoires de certains paramètres hépatiques, ainsi que desaugmentations significatives des SGOT et SGPT. En cas d'augmentation­significative de ces paramètres, le traitement doit être arrêté.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un trouble de lafonction hépatique (voir rubrique 4.2).

Une surveillance adéquate et des conseils sont nécessaires chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée. Des précautions particulières sont à prendrechez les patients ayant des antécédents de pathologie cardiaque, notammentceux ayant présenté des épisodes d'insuffisance cardiaque, compte-tenu durisque majoré de déclenchement d'une insuffisance cardiaque ; en effet, descas de rétention liquidienne et d'œdème ont été rapportés en associationau traitement par AINS.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation decertains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiquesar­tériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculairecéré­bral). Les données sont insuffisantes pour écarter un tel risque avec ledexkétoprofène.

Par conséquent, les patients présentant une hypertension non contrôlée,une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique établie,une pathologie artérielle périphérique et/ou une pathologie vasculairecérébrale ne doivent être traités par dexkétoprofène uniquement aprèsévaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Une évaluation similairedoit être réalisée avant d’instaurer un traitement à long terme chez despatients présentant des facteurs de risque de pathologies cardiovascula­ires(par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire etrallonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines.Par conséquent, l’utilisation de dexkétoprofène est déconseillée chez lespatients recevant d'autres traitements interférant avec l'hémostase, tels quela warfarine ou autres coumarines ou l’héparine (voir rubrique 4.5).

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altérationdes fonctions cardiovasculaires (voir rubrique 4.2).

Des réactions cutanées graves, certaines fatales, incluant des dermatitesexfo­liatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses épidermiquesto­xiques, ont été signalées très rarement lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8). Le risque d’apparition de ces réactions semble être plusélevé en début de traitement, la réaction survenant dans la majorité descas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par KETESSE doit êtrearrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions desmuqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Le dexkétoprofène peut masquer les symptômes d’une infection, ce quipeut retarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraverl’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas dela pneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complicationsbac­tériennes de la varicelle. Lorsque ce médicament est administré poursoulager la douleur liée à l’infection, il est conseillé de surveillerl’in­fection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulter un médecinsi les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

Une attention particulière est nécessaire chez les patients :

· présentant un trouble congénital du métabolisme des porphyrines (parexemple porphyrie aiguë intermittente) ;

· présentant une déshydratation ;

· dans les suites immédiates d’une intervention chirurgicale majeure.

Si le médecin envisage un traitement au long terme par dexkétoprofène, lesfonctions hépatique et rénale et la numération de la formule sanguine devrontêtre régulièrement contrôlées.

Des réactions d’hypersensibilité aiguës sévères (choc anaphylactique,par exemple) ont été observées à de très rares occasions. Le traitementdoit être interrompu dès les premiers signes de réactionsd’hy­persensibilité sévères après la prise de dexkétoprofène. Selon lessymptômes, toutes les procédures médicales nécessaires devront êtreinitiées par des professionnels de santé spécialisés.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, unesinusite chronique et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevéd'allergie à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de lapopulation. L'administration de ce médicament peut provoquer des crisesd'asthme ou un bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques àl'acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

De manière exceptionnelle, la varicelle peut être à l’origine de gravescomplications infectieuses touchant la peau et les tissus mous. A ce jour, ilne peut être exclu que les AINS jouent un rôle dans l’aggravation de cesinfections. Par conséquent, il est recommandé d’éviter l’utilisation dece médicament en cas de varicelle.

Dexkétoprofène doit être administré avec précaution aux patientssouffrant de troubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux systémiqueou d’une connectivite mixte.

En cas de consommation concomitante avec de d'alcool, les effetsindésirables liés à la substance active, en particulier ceux qui concernentle système digestif ou le système nerveux central, peuvent être augmentéslors de l'utilisation d'AINS.

Ce médicament peut provoquer des réactions allergiques (éventuellemen­tdifférées) car il contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E 218).

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant desproblèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption duglucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pasprendre ce médicament. Ceci doit être pris en compte chez les patientsatteints de diabète sucré.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet,c'est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes s'appliquent aux médicaments anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS) en général :

· Autres AINS, (incluant les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2)et les salicylés à forte dose (≥ 3 g/jour) : L'administration de plusieursAINS à la fois peut accroître le risque d'ulcère et d'hémorragiegastro-intestinales par effet synergique.

· Anticoagulants : Les AINS peuvent augmenter l'effet des anticoagulantstels que la warfarine (voir rubrique 4.4) en raison de la forte liaison auxprotéines plasmatiques du dexkétoprofène, de l'inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et de l'agression de la muqueuse gastroduodénale. Si l'associationne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle desconstantes biologiques doivent être mis en place.

· Héparines : Risque accru d'hémorragie (en raison de l'inhibition de lafonction plaquettaire et de l'agression de la muqueuse gastroduodénale). Sil'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et uncontrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

· Glucocorticoïdes : Risque accru d'ulcération ou de saignementsgastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

· Lithium (décrit avec plusieurs AINS) : Les AINS augmentent la lithiémiequi peut atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale dulithium). Ce paramètre doit donc être surveillé lors de l'instauration, aucours et à l'arrêt du traitement par le dexkétoprofène.

· Méthotrexate utilisé à forte dose (≥ 15 mg / semaine) : Augmentationde la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairancerénale par les anti-inflammatoires en général.

· Hydantoïnes et sulfonamides : Les effets toxiques de ces substancespeuvent être augmentés

· Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine(I­EC), aminosides antibactériens et antagonistes des récepteurs del'angiotensine II : Le dexkétoprofène peut diminuer les effets desdiurétiques et des autres antihypertenseurs. Chez les patients dont la fonctionrénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou patients âgésavec altération de la fonction rénale), l'administration concomitante d'uninhibiteur de la cyclo-oxygénase et d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, peut altérer davantage la fonction rénale, cettealtération étant habituellement réversible. En cas de co-prescription dedexkétoprofène et d'un diurétique, il est nécessaire d'assurer unehydratation correcte du patient et de surveiller la fonction rénale en débutde traitement et régulièrement par la suite. La co-administration de KETESSEet des diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une hyperkaliémie.Une surveillance des concentrations de potassium sérique est nécessaire (voirrubrique 4.4).

· Méthotrexate à faible dose (< 15 mg/semaine) : Augmentation de latoxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance rénalepar les anti-inflammatoires en général. Contrôle hebdomadaire de lanumération de la formule sanguine durant les premières semaines del'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de lafonction rénale, notamment chez les sujets âgés.

· Pentoxifylline : Augmentation du risque hémorragique. Renforcer lasurveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps desaignement.

· Zidovudine : Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge par actionsur les réticulocytes avec anémie sévère survenant une semaine aprèsl'introduction de l'AINS. Contrôle de la numération de la formule sanguine etdu taux de réticulocytes une à deux semaines après le début du traitementpar l'AINS.

· Sulfamides hypoglycémiants : Les AINS peuvent augmenter l'effethypogly­cémiant des sulfamides par déplacement des sites de liaison desprotéines plasmatiques.

· Bêta-bloquants : Le traitement par un AINS peut diminuer l'effetantihy­pertenseur de ces médicaments par inhibition de la synthèse desprostaglandines.

· Ciclosporine et tacrolimus : Les AINS peuvent accroître leurnéphrotoxicité par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales.En cas d'association, la fonction rénale doit être surveillée.

· Thrombolytiques : Augmentation du risque hémorragique.

· Antiagrégants plaquettaires et les inhibiteurs sélectifs de la recapturede la sérotonine (ISRS) : Risque accru d’ulcère ou de saignementsgastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

· Probénécide : Les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène­peuvent être augmentées. Cette interaction peut être due à un mécanismeinhibiteur au niveau du site de sécrétion tubulaire rénale et à uneglucurocon­jugaison. La dose de dexkétoprofène doit être réajustée.

· Glucosides cardiotoniques : Les AINS peuvent accroître la concentration­plasmatique de ces produits.

· Mifépristone : Il existe un risque théorique que les inhibiteurs de laprostaglandine-synthétase affectent l’efficacité du mifépristone : despreuves limitées suggèrent que la co-administration des AINS le jour del’administration de prostaglandines n’agit pas défavorablement sur leseffets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col ou lacontractilité utérine et ne réduit pas l’efficacité clinique del’interruption médicale de grossesse.

· Quinolones : Les données chez l'animal indiquent que de fortes doses dequinolones en association avec les AINS peuvent augmenter le risque deconvulsions.

· Ténofovir : L’association avec un AINS peut entraîner une augmentationdes taux plasmatiques d'azote uréique et de créatinine. La fonction rénaledoit être surveillée afin de déceler une éventuelle influence synergique surla fonction rénale.

· Déférasirox : L'association avec des AINS peut entraîner uneaugmentation du risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillancecli­nique étroite est nécessaire lorsque le déférasirox est associé à cessubstances.

· Pémétrexed : L'association avec des AINS peut entraîner une diminutionde l'élimination du pémétrexed. Par conséquent, il est nécessaire de fairepreuve de prudence lors de l'administration de doses élevées d'AINS. Chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairancede la créatinine comprise entre 45 et 79 ml/min), l'administration d'AINSdoit être évitée 2 jours avant et 2 jours après l'administration depémétrexed.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dexkétoprofène est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de lagrossesse et durant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible d’avoirdes effets délétères sur la grossesse et/ou le développementem­bryonnaire/fœtal. Des données issues d’études épidémiologiques ontsoulevé des inquiétudes portant sur un risque accru de fausse couche, demalformations cardiaques et de laparoschisis après utilisation d’uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risqueabsolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1% à environ1,5%. Il est supposé que ce risque augmente avec la dose et la durée dutraitement.

Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation de la perte préet post-implantatoire et de la létalité embryo-fœtale.

De plus, il a été fait état d’incidences accrues de diversesmalfor­mations, notamment cardiovasculaires, chez des animaux auxquels uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été administré pendantl'orga­nogénèse (voir rubrique 5.3). Sauf absolue nécessité, ledexkétoprofène ne doit pas être administré pendant le premier et le secondtrimestre de la grossesse. Si le dexkétoprofène est administré chez une femmesouhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra êtrela plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines sont susceptibles d’exposer le fœtus à :

· une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire) ;

· un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer en insuffisance rénale avecoligoamnios.

A la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptiblesd’être exposés à :

· un allongement possible du temps de saignement, un effet anti-agrégantpouvant survenir même à très faibles doses ;

· une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou allonger letravail.

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel. Sonusage est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Comme avec d’autre AINS, l’utilisation de KETESSE peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine ; il est déconseillé chez les femmes quitentent de concevoir. Chez les femmes rencontrant des difficultés pourconcevoir ou subissant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement pardexkétoprofène doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut avoir des effets indésirables comme desétourdissements, des troubles visuels ou de la somnolence. Le cas échéant,l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut êtrealtérée.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables rapportés comme probablement liés à laprise de dexkétoprofène rapportés au cours d’essais cliniques (pour laforme comprimé) et après la commercialisation de KETESSE sont présentésci-dessous, classés par système de classe-organe et par ordre defréquence :

Parce que les valeurs de la Cmax plasmatique du dexkétoprofène pour laforme solution buvable sont plus élevées que celles rapportées pour la formecomprimé, un risque potentiellement accru d’effets indésirables(gastro-intestinaux) ne peut être exclu.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, melæna,hématémèse, stomatite ulcérative, exacerbation d'une colite hémorragique oud'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées. Moinsfréquemment, des gastrites ont été observées. Des œdèmes, del’hypertension et une insuffisance cardiaque ont été rapportés en casd’association avec des AINS.

Tout comme avec les autres AINS, les effets indésirables suivants peuventsurvenir : une méningite aseptique, qui apparaît principalement chez lespatients atteints d'un lupus érythémateux systémique ou d’une connectivitemixte ; des réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique ethémolytique, rarement agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Réactions bulleuses, notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyseépider­mique toxique (très rare).

Des données d'essais cliniques et d’épidémiologie suggèrent quel'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et à longterme) peut être associée à une légère augmentation du risqued'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ouaccident vasculaire cérébral, voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La symptomatologie suivant un surdosage n’est pas connue. Des médicamentssi­milaires ont provoqué des troubles gastro-intestinaux (vomissements,a­norexie, douleur abdominale) et neurologiques (somnolence, vertiges,déso­rientation, maux de tête).

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement untraitement symptomatique selon l’état clinique du patient.

Si une dose supérieure à 5 mg/kg a été prise par un adulte ou un enfant,il convient d’administrer du charbon activé au cours de l’heure suivantl’ingestion. Le dexkétoprofène peut être éliminé par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : dérivés de l’acide propionique, codeATC : M01AE17

Le dexkétoprofène est le sel de trométhamine de l'acideS-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, une substance analgésique,anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe desanti-inflammatoires non stéroïdiens (MO1AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié àla réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie dela cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de latransformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 etPGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que laprostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition dela synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs del'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte quis'ajouterait à l'action directe.

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène estun inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Les études cliniques effectuées sur plusieurs modèles de douleur ontdémontré l'activité analgésique effective du dexkétoprofène. Danscertaines études, l’action analgésique apparaissait 30 minutes aprèsl'adminis­tration. L’effet analgésique persiste 4 à 6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Deux études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont été menéespour comparer aux comprimés pelliculés le dexkétoprofène 25 mg solutionbuvable en sachet pris avec et sans eau.

La comparaison entre le dexkétoprofène comprimé et solution buvable ensachet pris avec de l’eau a montré que les deux formulations étaientbioéqu­ivalentes en termes d’exposition totale (ASC). Les concentration­smaximales (Cmax) ont été approximativement 20% plus élevés pour la solutionbuvable par rapport aux comprimés. La comparaison entre le dexkétoprofène­comprimé et solution buvable en sachet pris sans eau a montré que les deuxformulations étaient bioéquivalentes en terme à la fois d’ASC etde Cmax.

Le dexkétoprofène est absorbé rapidement après administration orale, avecdes concentrations plasmatiques maximales obtenues après 15–20 minutes(intervalle de 10 – 75 minutes) après administration de la solutionbuvable. En cas de prise concomitante avec de la nourriture, l'ASC ne change pas; cependant la Cmax diminue et la vitesse d'absorption est retardée(augmen­tation du Tmax).

Les demi-vies de distribution et d'élimination du dexkétoprofène sontrespectivement de 0,35 et de 1,65 heures. Comme c’est le cas pour d'autresmédicaments avec une forte liaison aux protéines plasmatiques (99 %), levolume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 L/kg. Dans desétudes pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il a été observéque l’AUC après la dernière administration ne diffère pas de celle obtenueaprès une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation dumédicament.

Après l’administration de dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) estretrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absence de conversion versl’énantiomère R-(-) chez l'homme.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est laglucuronocon­jugaison suivie de l’excrétion rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicité, génotoxicité, et immunopharmaco­logien’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de toxicité chronique conduites chez la souris et le singe ontpermis d’observer une dose sans effet toxique observé ou NOAEL à des doses2 fois plus élevées que la dose humaine maximale recommandée. Chez le singe,à des doses plus élevées, les principaux effets toxiques observés étaientdu sang dans les fèces, une diminution du gain pondéral, et à la dose la plusélevée, des lésions gastro-intestinales érosives. Ces effets sont apparus àdes doses correspondant à une exposition au médicament 14–18 fois plusélevée qu’à la dose humaine maximale recommandée.

Il n'y a pas d'étude sur le potentiel cancérogène chez les animaux.

Comme cela a été reconnu pour l’ensemble de la classe pharmacologique desAINS, le dexkétoprofène peut être à l’origine de modifications de lasurvie de l’embryon et du fœtus chez l’animal, à la fois indirectement àtravers la toxicité gastro-intestinale chez la femelle gestante et directementsur le développement du fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycyrrhizinate d'ammonium, néohespéridine dihydrochalco­ne,parahydroxy­benzoate de méthyle (E 218), saccharine sodique, saccharose,macrogol 400, arôme citron, povidone K-90, phosphate disodique anhydre,dihydro­génophosphate de sodium dihydraté, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachets unidoses en polyester/alu­minium/polyét­hylène basse densitéplastifié. Chaque sachet contient 10 ml de solution.

Chaque emballage contient 2, 4, 10 ou 20 sachets à usage unique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG

1, AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 227 6 1 : 2 sachet(s) (Polyester/Alu­minium/PEBD plastifié)de 10 ml.

· 34009 301 227 7 8 : 4 sachet(s) (Polyester/Alu­minium/PEBD plastifié)de 10 ml.

· 34009 301 227 8 5 : 10 sachet(s) (Polyester/Alu­minium/PEBDplas­tifié) de 10 ml.

· 34009 301 021 1 4 : 20 sachet(s) (Polyester/Alu­minium/PEBDplas­tifié) de 10 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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