KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dexkétoprofène­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........50,00 mg

Sous forme de dexkétoprofène trométamol...­.............­.............­.............­.............­.............­...73,80 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

1 ml de solution contient 25 mg de dexkétoprofène (sous forme dedexkétoprofène trométamol).Chaque ampoule de 2 ml contient 200 mgd’éthanol (96 pour cent), 8,0 mg de chlorure de sodium utilisé commeexcipients à effets notoires.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

pH (7,0 – 8,0)

Osmolarité (270 – 328 mOsmol/L)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des douleurs aiguës d'intensité modérée àsévère, lorsque la voie orale n'est pas adaptée, telles que douleurspost-opératoires, colique néphrétique et lombalgie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie recommandée est de 50 mg toutes les 8 à 12 heures. Sinécessaire, l'administration peut être répétée au bout de 6 heures. Ladose totale journalière ne doit pas dépasser 150 mg.

KETESSE est destiné au traitement à court terme ; le traitement doit êtrelimité à la période symptomatique (pas plus de deux jours). Dès quepossible, les patients devront passer à un traitement analgésique parvoie orale.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose efficace la plus faible possible, pendant la duréede traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.4).

En cas de douleur post-opératoire modérée à sévère, KETESSE peut êtreutilisé en combinaison avec des analgésiques opioïdes, si ceux-ci sontindiqués, aux doses recommandées pour les adultes (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est généralement nécessaire chez lespatients âgés. Cependant, compte-tenu de la diminution physiologique de lafonction rénale chez les patients âgés, une posologie plus faible estrecommandée en cas d'insuffisance rénale légère: dose totale journalière de50 mg (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée(Score de Child-Pugh de 5–9), la dose totale journalière doit être réduiteà 50 mg et la fonction hépatique doit être strictement contrôlée (voirrubrique 4.4).

KETESSE, solution injectable/pour perfusion ne doit pas être utilisé chezles patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Score de Child-Pugh de10–15) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine : 60–89 ml/min), la dose totale journalière doit être réduiteà 50 mg (voir rubrique 4.4). KETESSE, solution injectable/pour perfusion nedoit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénalemodérée à sévère (clairance de la créatinine : ≤ 59 ml/min) (voirrubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de KETESSE chez les enfants et lesadolescents n’ont pas été étudiées. Par conséquent, la sécurité etl’efficacité chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établieset KETESSE ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique.

KETESSE, solution injectable/pour perfusion peut être administré soit parvoie intramusculaire soit par voie intraveineuse.

· Voie intramusculaire : le contenu d'une ampoule (2 ml) de KETESSE,solution injectable/pour perfusion doit être administré par injection lente etprofonde dans le muscle.

· Voie intraveineuse :

o perfusion intraveineuse : la solution diluée, préparée comme décrit àla rubrique 6.6, doit être administrée par perfusion intraveineuse lente, en10 à 30 minutes. La solution doit toujours être protégée de la lumièredu jour.

o bolus intraveineux : si nécessaire, le contenu d'une ampoule (2 ml) deKETESSE, solution injectable/pour perfusion peut être administré par bolusintraveineux lent en plus de 15 secondes.

Lorsque KETESSE solution injectable/pour perfusion est administré par voieintramusculaire ou en bolus intraveineux, la solution doit être injectéeimmédi­atement après son déconditionnement de l'ampoule colorée (voir aussirubriques 6.2 et 6.6).

Pour l'administration par perfusion intraveineuse, la solution doit êtrediluée de façon aseptique et protégée de la lumière du jour (voir aussirubriques 6.3 et 6.6). Pour les instructions concernant la dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable/pour perfusion ne doit pas êtreadministré dans les cas suivants :

· patients présentant une hypersensibilité à la substance active, auxautres AINS ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· patients chez lesquels des substances ayant un mode d’action similaire(par exemple acide acétylsalicylique ou autres AINS) entraînent des crisesd'asthme, un bronchospasme, une rhinite aiguë ou provoquent des polypes nasaux,de l’urticaire ou un œdème angioneurotique ;

· réactions photoallergiques ou phototoxiques connues au cours d’untraitement par kétoprofène ou fibrates ;

· patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforationgastro-intestinale, liées à un traitement antérieur par AINS ;

· patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragiegastro-intestinale active ou tout antécédent d’hémorragie, d’ulcérationou de perforation gastro-intestinale ;

· patients présentant une dyspepsie chronique ;

· patients présentant d’autres hémorragies actives ou des troubleshémorra­giques ;

· patients présentant une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique(colite ulcéreuse) ;

· patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ;

· patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(clairance de la créatinine : ≤ 59 ml/min) ;

· patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh :10–15) ;

· patients présentant un terrain hémorragique et d’autres troubles de lacoagulation ;

· patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par desvomissements, une diarrhée, ou une prise insuffisante de liquides) ;

· au cours du 3ème trimestre de la grossesse et durant l’allaitement(voir rubrique 4.6).

KETESSE, solution injectable/pour perfusion est contre-indiqué pour lesadministrations par voie neuraxiale (intrathécale ou épidurale) en raison dela présence d'éthanol.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Administrer ce produit avec prudence chez les patients ayant desantécédents d'allergies ou un terrain allergique.

L'utilisation concomitante de KETESSE avec d'autres AINS, y compris lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (cox-2), doit êtreévitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose efficace la plus faible possible, pendant la durée de traitement laplus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 etrisques gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).

Des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales,po­tentiellement fatales, ont été signalées avec tous les AINS à tout momentdu traitement, sans qu'il y ait nécessairement eu de signes d'alerte oud'antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. En cas d’apparitiond'hé­morragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant KETESSE, letraitement doit être arrêté.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforations gastro-intestinalesau­gmente avec la dose d’AINS chez les patients ayant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3), ainsi que chez les patients âgés.

Sujets âgés : Les sujets âgés présentent un risque accru d'effetsindési­rables aux AINS, en particulier d'hémorragie et de perforationsgastro-intestinales pouvant être fatales (voir rubrique 4.2). Ces patientsdoivent commencer le traitement à la dose la plus faible disponible.

Comme pour tous les AINS, tout antécédent d’œsophagite, de gastriteet/ou d’ulcère gastroduodénal doit être identifié afin de pouvoirs’assurer de leur guérison totale avant le début du traitement pardexkétoprofène trométamol. Les patients présentant des symptômesgastro-intestinaux ou des antécédents de pathologie gastro-intestinale doiventfaire l’objet d’une surveillance des troubles digestifs, en particulier deshémorragies gastro-intestinales.

Les AINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant desantécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie deCrohn), car leur pathologie est susceptible d’être aggravée (voirrubrique 4.8).

Une association avec des agents protecteurs (par exemple misoprostol ouinhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients,ainsi que pour les patients nécessitant un traitement concomitant par des dosesfaibles d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, enparticulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme gastro-intestinalinha­bituel (en particulier tout saignement gastro-intestinal), en particulier endébut de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements concomitants susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, tels que les corticostéroïdes oraux, les anticoagulants commela warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine oules agents antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voirrubrique 4.5).

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant uneinsuffisance rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut entraînerune détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et desœdèmes. Il est également nécessaire de faire preuve de prudence chez lespatients recevant un traitement diurétique et chez ceux susceptibles dedévelopper une hypovolémie, car le risque de néphrotoxicité estaugmenté.

Une prise adéquate de liquide doit être assurée au cours du traitementafin de prévenir toute déshydratation et toute possible augmentation associéede la toxicité rénale.

Comme pour tous les AINS, KETESSE peut augmenter les taux plasmatiquesd'urée et de créatinine. Comme d’autres inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines, il peut être associé à des effets indésirables touchant lesystème rénal qui peut conduire à une glomérulonéphrite, une néphriteinter­stitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome néphrotique et uneinsuffisance rénale aiguë.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un trouble desfonctions rénales (voir rubrique 4.2).

Des précautions doivent être prises chez les patients insuffisantshé­patiques.

Comme les autres AINS, ce produit peut entraîner des augmentations légèreset transitoires de certains paramètres hépatiques, ainsi que des augmentationssig­nificatives des SGOT et SGPT. En cas d’augmentation significative de cesparamètres, le traitement doit être arrêté.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un trouble de lafonction hépatique (voir rubrique 4.2).

Une surveillance adéquate et des conseils sont nécessaires chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée ; Des précautions particulières sont àprendre chez les patients ayant des antécédents de pathologie cardiaque,notamment ceux ayant présenté des épisodes d’insuffisance cardiaque,compte-tenu du risque majoré de déclenchement d’une insuffisance cardiaquepuisque la rétention d’eau et l’œdème ont été rapportés en associationavec le traitement des AINS.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation decertains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiquesar­tériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculairecéré­bral). Les données sont insuffisantes pour écarter un tel risque avec ledexkétoprofène.

Par conséquent, les patients présentant une hypertension non contrôlée,une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique établie,une pathologie artérielle périphérique et/ou une pathologie vasculairecérébrale ne doivent être traités par dexkétoprofène uniquement aprèsévaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Une évaluation similaire doit être réalisée avant d’instaurer untraitement à long terme chez des patients présentant des facteurs de risque depathologies cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire etrallonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines­.L’administra­tion concomitante de dexkétoprofène et de doses prophylactiqu­esd’héparine à bas poids moléculaire en post-opératoire a été évaluéedans le cadre d’essais cliniques contrôlés ; aucun effet sur les paramètresde la coagulation n’a été observé. Toutefois, les patients recevantd’autres traitements interférant avec l’hémostase, tels que la warfarineou autres coumarines ou l’héparine doivent être strictement surveillés encas d’administration de dexkétoprofène (voir rubrique 4.5).

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altérationdes fonctions cardiovasculaires (voir rubrique 4.2).

Des réactions cutanées graves, certaines fatales, incluant des dermatitesexfo­liatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses épidermiquesto­xiques, ont été signalées très rarement lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8).Le risque d’apparition de ces réactions semble être le plusélevé en début de traitement, la réaction survenant dans la majorité descas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par KETESSE doit êtrearrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions desmuqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Le dexkétoprofène peut masquer les symptômes d’une infection, ce quipeut retarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraverl’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas dela pneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complicationsbac­tériennes de la varicelle. Lorsque le dexkétoprofène est administré poursoulager la douleur liée à l’infection, il est conseillé de surveillerl’in­fection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulter un médecinsi les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

De manière exceptionnelle, la varicelle peut être à l'origine de gravescomplications infectieuses touchant la peau et les tissus mous. A ce jour, ilne peut être exclu que les AINS jouent un rôle dans l’aggravation de cesinfections. Par conséquent, il est recommandé d'éviter l'utilisation de cemédicament en cas de varicelle.

Une attention particulière est nécessaire chez les patients :

· présentant un trouble congénital du métabolisme des porphyrines (parexemple porphyrie aiguë intermittente) ;

· présentant une déshydratation ;

· dans les suites immédiates d’une intervention chirurgicale majeure.

Si le médecin envisage un traitement au long terme par dexkétoprofène, lesfonctions hépatique et rénale et la numération de la formule sanguine devrontêtre régulièrement contrôlées.

Des réactions d'hypersensibilité aiguës sévères (choc anaphylactique,par exemple) ont été observées à de très rares occasions. Le traitementdoit être interrompu dès les premiers signes de réactions d'hypersensibi­litésévères après la prise de KETESSE. Selon les symptômes, toutes lesprocédures médicales nécessaires devront être initiées par desprofessionnels de santé spécialisés.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, unesinusite chronique et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevéd'allergie à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de lapopulation. L'administration de ce médicament peut provoquer des crisesd'asthme ou un bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques àl'acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

KETESSE, solution injectable/pour perfusion doit être administré avecprécaution aux patients souffrant de troubles hématopoïétiques, de lupusérythémateux systémique ou d’une connectivite mixte.

Dans des cas isolés, une aggravation d’infections du tissu mou a étédécrite en association temporelle avec l’utilisation d'AINS. Par conséquentle patient doit consulter immédiatement un médecin en cas de signesd'infection bactérienne ou si l'infection s'aggrave au cours du traitement.

Chaque ampoule de KETESSE, solution injectable/pour perfusion contient12.35 vol % éthanol (alcool), i.e. jusqu’à 200 mg d'éthanol, équivalantà 5 ml de bière ou 2,08 ml de vin par dose.

L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujetsalcooliques.

La présence d’éthanol doit être prise en compte chez les femmesenceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que lespatients insuffisants hépatiques ou épileptiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par doseadministrée, c’est-à-dire « sans sodium ».

La sécurité d’emploi n’a pas été démontrée chez l’enfant etl’adolescent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes s'appliquent aux médicaments anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS) en général :

+ Autres AINS, (y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2)et les salicylés à forte dose (≥ 3 g/jour)

L'administration de plusieurs AINS à la fois peut accroître le risqued'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinales par effet synergique.

+ Anticoagulants

Les AINS peuvent augmenter l'effet des anticoagulants tels que la warfarine(voir rubrique 4.4) en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques dudexkétoprofène, de l'inhibition de la fonction plaquettaire et de l'agressionde la muqueuse gastroduodénale. Si l'association ne peut être évitée, unesurveillance clinique étroite et un contrôle des constantes biologiquesdoivent être mis en place.

+ Héparines

Risque accru d'hémorragie (en raison de l'inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et de l'agression de la muqueuse gastroduodénale). Sil'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et uncontrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

+ Glucocorticoïdes

Risque accru d'ulcération ou de saignements gastro-intestinaux (voirrubrique 4.4).

+ Lithium (décrit avec plusieurs AINS)

Les AINS augmentent la lithiémie qui peut atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ce paramètre doit donc êtresurveillé lors de l'instauration, au cours et à l'arrêt du traitement par ledexkétoprofène.

+ Méthotrexate utilisé à forte dose (≥ 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminutionde sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

+ Hydantoïnes et sulfonamides

Les effets toxiques de ces substances peuvent être augmentés.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine(I­EC), aminosides antibactériens et antagonistes des récepteurs del'angiotensine II

Le dexkétoprofène peut diminuer les effets des diurétiques et des autresantihyper­tenseurs. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée (parexemple les patients déshydratés ou patients âgés avec altération de lafonction rénale), l'administration concomitante d'un inhibiteur de lacyclo-oxygénase et d'IEC, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine IIou d’aminosides, peut altérer davantage la fonction rénale, cettealtération étant habituellement réversible. En cas de co-prescription dedexkétoprofène et d'un diurétique, il est nécessaire d'assurer unehydratation correcte du patient et de surveiller la fonction rénale en débutde traitement (voir rubrique 4.4).

+ Méthotrexate à faible dose (< 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminutionde sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Contrôlehebdo­madaire de la numération de la formule sanguine durant les premièressemaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (mêmelégère) de la fonction rénale, notamment chez les sujets âgés.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique etcontrôler plus fréquemment le temps de saignement.

+ Zidovudine

Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge par action sur lesréticulocytes avec anémie sévère survenant une semaine après l'introductionde l'AINS. Contrôle de la numération de la formule sanguine et du taux deréticulocytes une à deux semaines après le début du traitement parl'AINS.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Les AINS peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des sulfamides pardéplacement des sites de liaison des protéines plasmatiques.

+ Bêta-bloquants

Le traitement par un AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur de cesmédicaments par inhibition de la synthèse des prostaglandines.

+ Ciclosporine et tacrolimus

Les AINS peuvent accroître leur néphrotoxicité par le biais d'effetsdépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonctionrénale doit être surveillée.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antiagrégants plaquettaires et les inhibiteurs sélectifs de la recapturede la sérotonine (ISRS)

Risque accru de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

+ Probénécide

Les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent êtreaugmentées. Cette interaction peut être due à un mécanisme inhibiteur auniveau du site de sécrétion tubulaire rénale et à une glucuroconjugaison. Ladose de dexkétoprofène doit être réajustée.

+ Glucosides cardiotoniques

Les AINS peuvent accroître la concentration plasmatique de ces produits.

+ Mifépristone

Il existe un risque théorique que les inhibiteurs de laprostaglandine-synthétase affectent l'efficacité du mifépristone. Des preuveslimitées suggèrent que la co-administration des AINS le jour del’administration de prostaglandines n’agit pas défavorablement sur leseffets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col ou lacontractilité utérine et ne réduit pas l’efficacité clinique del’interruption médicale de grossesse.

+ Quinolones

Les données chez l'animal indiquent que de fortes doses de quinolones enassociation avec des AINS peuvent augmenter le risque d’apparition deconvulsions.

+ Ténofovir

L’association avec un AINS peut entraîner une augmentation des tauxplasmatiques d'azote uréique et de créatinine. La fonction rénale doit êtresurveillée afin de déceler une éventuelle influence synergique sur lafonction rénale.

+ Déférasirox

L’association avec des AINS peut entraîner une augmentation du risque detoxicité gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessairelorsque le déférasirox est associé à ces substances.

+ Pémétrexed

L'association avec des AINS peut entraîner une diminution de l'éliminationdu pémétrexed. Par conséquent, il est nécessaire de faire preuve de prudencelors de l'administration de doses élevées d'AINS. Chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 45 et 79 ml/min), l'administration d'AINS doitêtre évitée 2 jours avant et 2 jours après l'administration depémétrexed.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

KETESSE, solution injectable/pour perfusion est contre-indiqué au cours du3ème trimestre de la grossesse et durant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible d’avoirdes effets délétères sur la grossesse et/ou le développementem­bryonnaire/fœtal. Des données issues d’études épidémiologiques ontsoulevé des inquiétudes portant sur un risque accru de fausse couche, demalformations cardiaques et de laparoschisis après utilisation d’uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1%à environ 1,5%. Il est supposé que ce risque augmente avec la dose et ladurée du traitement. Chez les animaux, il a été démontré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandine­sentraîne une augmentation de la perte pré et post-implantatoire et de lalétalité embryofœtale. De plus, il a été fait état d’incidences accruesde diverses malformations, notamment cardiovasculaires, chez des animauxauxquels un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été administrépendant l’organogenèse. Néanmoins, les études animales portant sur ledexkétoprofène n’ont mis en évidence aucune toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3).

Sauf absolue nécessité, le dexkétoprofène ne doit pas être administrépendant le premier et le second trimestre de la grossesse.

Si le dexkétoprofène est administré chez une femme souhaitant êtreenceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faiblepossible et la durée du traitement la plus courte possible.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines sont susceptibles d’exposer le fœtus à :

· une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire) ;

· une insuffisance rénale pouvant évoluer en insuffisance rénale avecoligoamnios.

A la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptiblesd’être exposés à :

· un allongement du temps de saignement, un effet anti-agrégant pouvantsurvenir même à très faibles doses ;

· une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou allonger letravail.

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel. KETESSEest contre-indiqué pendant l’allaitement (voir section 4.3)

Comme les autres AINS, l'utilisation de KETESSE peut temporairement altérerla fertilité féminine ; il est déconseillé chez les femmes qui tentent deconcevoir. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ousubissant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement par dexkétoprofènedoit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

KETESSE solution pour injection/infusion peut avoir des effets indésirablescomme des étourdissements, des troubles visuels ou de la somnolence.L’ap­titude à réagir, à conduire des véhicules et à utiliser des machinespeuvent être altérées dans ces cas.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables rapportés comme probablement liés à laprise de dexkétoprofène rapportés au cours d'essais cliniques et après lacommercialisation de KETESSE sont présentés ci-dessous, classés par systèmede classe-organe et par ordre de fréquence :

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, melaena,hématémèse, stomatite ulcérative, exacerbation d'une colite hémorragique oud'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées lors de priseconcomitante avec des AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont étéobservées.

Des œdèmes, de l’hypertension et une insuffisance cardiaque ont étérapportés en cas d’association avec des AINS.

Tout comme avec les autres AINS, les effets indésirables suivants peuventsurvenir : une méningite aseptique, qui apparaît principalement chez lespatients atteints d'un lupus érythémateux systémique ou d’une connectivitemixte ; des réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique ethémolytique, rarement agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Des réactions bulleuses telles que le syndrome de Stevens-Johnson et lanécrolyse épidermique toxique peuvent très rarement survenir.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation decertains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d'évènements thrombotiquesar­tériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral)(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La symptomatologie suivant un surdosage n'est pas connue. Des médicamentssi­milaires ont provoqué des troubles gastro-intestinaux (vomissements,a­norexie, douleur abdominale) et neurologiques (somnolence, vertiges,déso­rientation, maux de tête).

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement untraitement symptomatique selon l’état clinique du patient.

Le dexkétoprofène trométamol peut être éliminé par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Dérivés de l'acide propionique, code ATC: M01AE17.

Le dexkétoprofène trométamol est le sel de trométhamine de l'acideS-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, une substance analgésique,anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe desanti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié àla réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie dela cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de latransformation de l’acide arachidonique en endoperoxydes cycliques PGG2 etPGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que laprostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2).

De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecterd'autres médiateurs de l'inflammation tels que les kinines, entraînant uneaction indirecte qui s'ajouterait à l'action directe.

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène estun inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Des études cliniques effectuées sur plusieurs modèles de douleur ontdémontré l'efficacité analgésique du dexkétoprofène.

L'efficacité analgésique du dexkétoprofène intramusculaire etintraveineux dans la prise en charge des douleurs modérées à sévères aété étudiée sur plusieurs modèles de douleur chirurgicale (chirurgieortho­pédique et gynécologique/ab­dominale), ainsi que sur les douleursmuscu­losquelettiqu­es (lombalgie aiguë) et les coliques néphrétiques.

Dans les études cliniques effectuées, l'effet analgésique apparaissaitra­pidement et le maximum de l'effet analgésique était atteint dans les45 minutes. La durée de l'effet analgésique après administration de 50 mgde dexkétoprofène est habituellement de 8 heures.

Les études cliniques sur la prise en charge des douleurs postopératoiresont démontré que KETESSE, solution injectable/pour perfusion, en combinaisonavec des opioïdes, réduisait significativement la consommation d'opioïdes.Dans les études sur les douleurs postopératoires où les patients avaientreçu de la morphine par un dispositif contrôlé par le patient, les patientstraités avec du dexkétoprofène ont nécessité significativement moins demorphine (entre 30% et 45% en moins) que les patients du groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intramusculaire de dexkétoprofène trométamol chezl'homme, la Cmax est atteinte en 20 minutes (entre 10 et 45 min). Pour desdoses uniques de 25 mg à 50 mg l'aire sous la courbe (AUC) étaitproporti­onnelle à la dose après administration intramusculaire etintraveineuse.

Comme c’est le cas pour d'autres médicaments avec une forte liaison auxprotéines plasmatiques (99%), le volume de distribution a une valeur moyenneinférieure à 0,25 l/kg. Les demi-vies de distribution et d’élimination dudexkétoprofène sont respectivement de 0,35 et de 1 à 2,7 heures.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il aété observé que l’AUC après la dernière administration ne diffère pas decelle obtenue après une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation dumédicament.

Après l’administration de dexkétoprofène trométamol, seull'énantiomère S-(+) est retrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absencede conversion vers l’énantiomère R-(-) chez l'homme.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est laglucuronocon­jugaison suivie de l’excrétion rénale.

Chez les sujets âgés sains (65 ans et plus), l'exposition étaitsignifica­tivement plus élevée que chez les jeunes volontaires sains aprèsdose orale unique et répétée (jusqu'à 55%) mais il n’y avait pas dedifférence statistiquement significative en termes de Cmax et de Tmax. Lademi-vie d'élimination moyenne était prolongée après dose unique etrépétée (jusqu'à 48%), et la clairance totale apparente était réduite.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie, génotoxicité, et immunopharmacologie n’ont pas révélé derisque particulier pour l'homme.

Les études de toxicité chronique conduites chez la souris et le singe ontpermis d’observer une dose sans effet toxique observé ou NOAEL à des doses2 fois plus élevées que la dose humaine maximale recommandée. Chez le singe,à des doses plus élevées, les principaux effets toxiques observés étaientdu sang dans les fèces, une diminution du gain pondéral, et à la dose la plusélevée, des lésions gastro-intestinales érosives. Ces effets sont apparus àdes doses correspondant à une exposition au médicament 14–18 fois plusélevée qu’à la dose humaine maximale recommandée.

Il n'y a pas d'étude sur le potentiel cancérogène chez les animaux.

Comme cela a été reconnu pour l’ensemble de la classe pharmacologique desAINS, le dexkétoprofène peut être à l’origine de modifications de lasurvie de l’embryon et du fœtus chez l’animal, à la fois indirectement àtravers la toxicité gastro-intestinale chez la femelle gestante et directementsur le développement du fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol (à 96 pour cent), chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pourl’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

KETESSE solution injection/pour infusion ne doit pas être mélangé dans unpetit volume (de type seringue) avec des solutions de dopamine, promethazine,pen­tazocine, pethidine ou hydroxyzine, il en résulterait une précipitation dela solution.

Les solutions diluées obtenues comme décrit dans la rubrique 6.6, nedoivent pas être mélangées avec de la promethazine ou de la pentazocine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicamentsexcepté ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après dilution, en accord avec les informations données dans la rubrique6.6, la solution diluée, à condition qu'elle soit convenablement protégée dela lumière naturelle, est chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elleest conservée à 25° C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

Dans le cas où il n'est pas utilisé immédiatement, les durées etconditions de conservation préalable à l'utilisation sont de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devront pas, normalement, dépasser24 heures à 2–8° C, à moins que la dilution ne soit réalisée dans desconditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution duproduit, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en ampoule en verre brun de type I.

Boîte de 1, 5, 6, 10, 20, 50 ou 100 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La compatibilité de KETESSE solution injectable/pour perfusion, mélangédans de petits volumes (par exemple dans une seringue), a été démontrée avecdes solutions injectables d'héparine, lidocaïne, morphine etthéophylline.

Pour une administration par perfusion intraveineuse, le contenu d’uneampoule (2 ml) de KETESSE solution injectable/pour perfusion doit être diluédans un volume de 30 à 100 ml de solution physiologique, de glucose à 5% oude Ringer lactate. La solution doit être diluée de façon aseptique etprotégée de la lumière du jour (voir aussi rubrique 6.3). La solution diluéeest une solution claire.

KETESSE solution injectable/pour perfusion, dilué dans un volume de 100 mlde solution physiologique ou de glucose a démontré sa compatibilité avec lessolutions injectables suivantes : dopamine, héparine, hydroxyzine, lidocaïne,morphine, péthidine et théophylline.

Aucune absorption de la substance active n'a été mise en évidence lorsqueles solutions diluées de KETESSE solution injectable/pour perfusion ont étéconservées dans des poches plastiques ou dans des dispositifs d'administrationen Ethyl Vinyl Acetate (EVA), Propionate de Cellulose (CP), PolyEthylène deBasse Densité (LDPE) et Chlorure de PolyVinyle (PVC).

KETESSE solution injectable/pour perfusion est à utiliser en dose unique etla solution non utilisée doit être jetée. Avant l’administration, lasolution doit être contrôlée visuellement afin de s’assurer qu’elle estclaire et incolore : il ne doit pas y avoir de particules. Seule une solutionclaire et incolore doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.

1, AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 361 886 4 8 : 6 ampoule(s) en verre brun de 2 ml.

· 34009 564 335 2 0 : 100 ampoule(s) en verre brun de 2 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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