KRONALIS 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KRONALIS 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg de tadalafil.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 78,125 mgde lactose anhydre et 0,7 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés sont de couleur jaune, allongés, biconvexes, pelliculés,gravés « T5 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte.

Une stimulation sexuelle est requise pour que le tadalafil soit efficace dansle traitement de la dysfonction érectile.

Traitement des signes et symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostatechez l’homme adulte.

KRONALIS n’est pas indiqué chez la femme.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dysfonction érectile chez les hommes adultes

D’une manière générale, la dose recommandée de KRONALIS est de 10 mgà prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou à distancedes repas.

Chez les patients pour lesquels une dose de 10 mg de tadalafil ne produitpas un effet suffisant, une dose de 20 mg peut être préconisée. KRONALISpeut être pris au moins 30 minutes avant toute activité sexuelle.

La fréquence d'administration maximale est d'une prise par jour.

Le tadalafil 10 mg et le tadalafil 20 mg sont indiqués en prévisiond’un rapport sexuel mais ils ne sont pas recommandés pour une utilisationqu­otidienne prolongée.

Chez les patients qui prévoient un usage fréquent de KRONALIS (au moinsdeux fois par semaine), la prise d’un comprimé par jour, avec des doses plusfaibles de KRONALIS peut être considérée comme adéquate, la décisiondépendant du choix du patient et de l’avis du médecin.

Chez ces patients, la posologie recommandée est de 5 mg en prisequotidienne, approximativement au même moment de la journée. La dose peutêtre réduite à 2,5 mg en prise quotidienne, en fonction de la toléranceindi­viduelle.

Le choix de la posologie quotidienne doit être réévaluépério­diquement.

Hypertrophie bénigne de la prostate chez les hommes adultes La doserecommandée est de 5 mg à prendre approximativement au même moment de lajournée, avec ou sans nourriture. Chez les hommes adultes traités à la foispour une hypertrophie bénigne de la prostate et une dysfonction érectile, ladose recommandée est également de 5 mg à prendre approximativement au mêmemoment de la journée.

Les patients qui ne tolèrent pas 5 mg de tadalafil pour traiter unehypertrophie bénigne de la prostate doivent envisager de prendre un autretraitement.

En effet, l'efficacité de 2,5 mg de tadalafil dans l'hypertrophie bénignede la prostate n'a pas été démontrée.

Hommes âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les hommes âgés.

Hommes atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère, la dose maximale recommandée est 10 mg entraitement à la demande.

Une prise quotidienne de 2,5 ou 5 mg de tadalafil pour le traitement de ladysfonction érectile et de l’hypertrophie bénigne de la prostate n’est pasrecommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints d’insuffisance hépatique

Pour le traitement de la dysfonction érectile en administration à lademande, la dose recommandée de KRONALIS est de 10 mg à prendre avant touteactivité sexuelle prévue, pendant ou en dehors des repas. Chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C), lesdonnées cliniques de tolérance sont limitées ; de ce fait, en cas deprescription de KRONALIS, une évaluation individuelle attentive du rapportbénéfi­ce/risque devra être effectuée par le médecin prescripteur. Chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique, aucune donnée n’est disponiblesur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil.

La prise quotidienne de KRONALIS pour le traitement de la dysfonctionérectile et de l’hypertrophie bénigne de la prostate n'a pas été évaluéechez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; par conséquent, lemédecin devra procéder à une évaluation individuelle attentive du rapportbénéfi­ce/risque après la prescription (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints de diabète

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientsdiabé­tiques.

Population pédiatrique

L’utilisation de KRONALIS dans le traitement de la dysfonction érectiledans la population pédiatrique n’est pas justifiée.

KRONALIS est disponible en comprimés pelliculés dosés à 2,5, 5, 10 et20 mg pour une utilisation par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisai­tl'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cela résulterait des effetsconjugués des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie monoxyde d’azote/ GMPc. KRONALIS est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent desdérivés nitrés sous n’importe quelle forme (voir rubrique 4.5).

KRONALIS ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints de maladiecardiaque et pour qui l'activité sexuelle est déconseillée. Les médecinsdoivent évaluer le risque cardiaque potentiel de l’activité sexuelle chezles patients ayant des antécédents cardiovasculaires.

Les groupes de patients présentant les antécédents cardiovascula­iressuivants n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques, l'utilisation dutadalafil est donc contre-indiquée chez :

· les patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des90 derniers jours,

· les patients souffrant d'angor instable ou présentant des douleursangineuses pendant les rapports sexuels,

· les patients ayant présenté une insuffisance cardiaque supérieure ouégale à la classe 2 de la classification NYHA (New York Heart Association) aucours des 6 derniers mois,

· les patients présentant des troubles du rythme non contrôlés, unehypotension artérielle (< 90/50 mm Hg) ou une hypertension artérielle noncontrôlée,

· les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des6 derniers mois.

KRONALIS est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la visiond’un oeil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que letadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat,est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le recueil des antécédents médicaux et un examen clinique doivent êtreréalisés afin de diagnostiquer une dysfonction érectile ou une hypertrophiebénigne de la prostate et d'en déterminer les causes sous-jacentespoten­tielles avant d'envisager un traitement pharmacologique.

Avant d’instaurer tout traitement de la dysfonction érectile, lesmédecins doivent prendre en compte l'état cardiovasculaire de leurs patients,l'activité sexuelle s'accompagnant d'un certain risque cardiaque. Le tadalafilest doté de propriétés vasodilatatrices, à l'origine de baisses légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1) et, à ce titre, ilpotentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir rubrique 4.3).

Avant d’instaurer tout traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostateavec le tadalafil, les patients doivent être examinés afin d’exclure laprésence d'un cancer de la prostate. Une évaluation de l’étatcardiovas­culaire doit être effectuée avec soin (voir rubrique 4.3).

L'évaluation de la dysfonction érectile doit comporter la recherched’éven­tuelles causes sous-jacentes et l’identification d’un traitementadéquat après un examen médical approprié. L’efficacité de KRONALIS chezles patients ayant subi une intervention chirurgicale pelvienne ou uneprostatectomie radicale sans préservation des bandelettes nerveuses n’est pasconnue.

Des événements cardiovasculaires graves, tels qu’infarctus du myocarde,mort subite d’origine cardiaque, angor instable, arythmie ventriculaire,ac­cidents ischémiques cérébraux et accidents ischémiques transitoires,dou­leur thoracique, palpitations et tachycardie ont été rapportés après lacommercialisation et/ou lors des essais cliniques. La plupart des patients chezqui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risquecardiovas­culaire préexistants. Cependant, il n’est pas possible dedéterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à cesfacteurs de risque, à KRONALIS, à l’activité sexuelle, à une associationde ces facteurs, ou à d’autres facteurs.

Chez les patients recevant des médicaments antihypertense­urs,l’adminis­tration concomitante de tadalafil peut entraîner une baisse de lapression artérielle. Le médecin devra envisager une adaptation éventuelle dela posologie du traitement antihypertenseur, lors de l’initiation dutraitement quotidien par tadalafil.

Chez certains patients recevant des alpha1 bloquants comme la doxazosine,l’ad­ministration concomitante de KRONALIS peut conduire à une hypotensionsym­ptomatique (voir rubrique 4.5). L’administration simultanée de tadalafilet de doxazosine n’est donc pas recommandée.

Des anomalies visuelles et des cas de NOIAN (neuropathie optique ischémiqueanté­rieure non artéritique) ont été rapportés à la suite de la prise deKRONALIS et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être averti que,en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise de KRONALIS etconsulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

En raison d’une augmentation de l'exposition au tadalafil (AUC), d’uneexpérience clinique limitée et de l'impossibilité de modifier la clairancepar une dialyse, la prise quotidienne de KRONALIS n’est pas recommandée chezles patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi de KRONALIS à doseunique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe Cde Child-Pugh) sont limitées. La prise quotidienne pour le traitement de ladysfonction érectile ou de l’hypertrophie bénigne de la prostate n'a pasété évaluée chez l'insuffisant hépatique. Si KRONALIS est prescrit, lemédecin prescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapportbénéfi­ce/risque.

Les patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doiventêtre informés qu’il faut chercher une assistance médicale immédiate. Si lepriapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien etune impuissance permanente peuvent en résulter.

KRONALIS doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant unemalformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corpscaverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant despathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

KRONALIS doit être prescrit avec prudence chez les patients utilisant desinhibiteurs sélectifs du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole,i­traconazole et érythromycine) ; une augmentation de l’exposition (AUC) autadalafil ayant été observée en association avec ces médicaments (voirrubrique 4.5).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l’association de KRONALIS àd'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements de la dysfonctionérectile n'ont pas été étudiées.

Les patients devront être informés de ne pas recourir à de tellesassociations.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d'interaction ont été conduites avec la dose de 10 et/ou20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-après. En ce qui concerne les étudesd'interaction où seule la dose de 10 mg a été utilisée, celles-ci nepermettent pas d’exclure la possibilité d’interactions cliniquementper­tinentes à des doses plus fortes.

Inhibiteurs du cytochrome P450

Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4. En présenced’un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour),l’exposition (AUC) au tadalafil (10 mg) est multipliée par 2 et la Cmaxmajorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de la Cmax observéessous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour, le kétoconazole multipliepar 4 l’exposition (AUC) au tadalafil (20 mg) et augmente la Cmax de 22 %.Le ritonavir, antiprotéase inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6(200 mg deux fois par jour), multiplie par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil(20 mg), sans modification de la Cmax. Bien que les interactions spécifiquesn'aient pas été étudiées, d’autres antiprotéases, comme le saquinavir, etd'autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'érythromycine, la clarithromyci­ne,l'itracona­zole et le jus de pamplemousse, doivent être co-administrés avecprudence car ils sont susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiquesdu tadalafil (voir rubrique 4.4). L'incidence des effets indésirablesmen­tionnés à la rubrique 4.8 pourrait par conséquent être augmentée.

Transporteurs

Le rôle des transporteurs (comme la glycoprotéine P) dans la phase dedistribution du tadalafil n'est pas connu. Ainsi, il existe donc un risquepotentiel d'interactions médicamenteuses dues à l'inhibition destransporteurs.

Inducteurs du cytochrome P450

La rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue de 88 % l’AUC du tadalafilpar rapport aux AUC déterminées pour le tadalafil seul (10 mg). Cettediminution peut réduire l'efficacité du tadalafil ; la valeur de cetteréduction n’est pas connue. Une diminution des concentrations plasmatiques dutadalafil ne peut être écartée lors de l’association à d’autresinducteurs du CYP3A4, tels que le phénobarbital, la phénytoïne et lacarbamazépine.

Dérivés nitrés

Les études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg)majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. L’administration deKRONALIS à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés sous n’importequelle forme est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les résultatsd’une étude clinique réalisée chez 150 patients ayant reçu des dosesquotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours, et 0,4 mg de trinitrinesublin­guale à des moments variés ont montré que cette interaction a duréplus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après la dernièreprise de tadalafil. Ainsi, chez un patient prenant du KRONALIS quelle que soitla dose (2,5 mg – 20 mg), et chez qui l’administration d’un dérivénitré est jugée nécessaire pour le pronostic vital, un délai minimum de48 heures après la dernière prise de KRONALIS doit être respecté, avantd’administrer un dérivé nitré. Dans ce cas, les dérivés nitrés nedoivent être administrés que sous un contrôle médical strict comprenant unesurveillance hémodynamique appropriée.

Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et detadalafil (5 mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente demanière significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifesterpar des symptômes tels que des syncopes.

Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans des études d’interaction réalisées chez un nombre limité devolontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosineet la tamsulosine.

Cependant, chez des patients traités par des alpha-bloquants, et notammentchez les personnes âgées, l’utilisation du tadalafil se fera avecprudence.

Les traitements doivent être débutés à la dose minimale ; etl’ajustement posologique devra se faire progressivement.

La possibilité que le tadalafil puisse augmenter les effets hypotenseurs desmédicaments antihypertenseurs a été évaluée dans des études depharmacologie clinique. Les classes majeures de médicaments antihypertense­ursont été étudiées, incluant les inhibiteurs calciques (amlodipine), lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (énalapril),les bêtabloquants (métoprolol), les diurétiques thiazidiques(ben­drofluméthiazi­de) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII (de type et posologie variés, seuls ou en association avec des diurétiquesthi­azidiques, des inhibiteurs calciques, des bêtabloquants et/ou desalpha-bloquants). Aucun effet cliniquement significatif n’a été observéaprès la prise de tadalafil (10 mg à l’exception des études réaliséesavec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et l’amlodipine,dans lesquelles une dose de 20 mg a été utilisée) en association avec untraitement de l’une ou l’autre de ces classes. Dans une autre étude depharmacologie clinique, le tadalafil (20 mg) a été étudié en associationavec jusqu’à 4 classes d’antihyperten­seurs. Chez les sujets prenantplusieurs antihypertenseurs, les modifications de la pression artérielle enambulatoire semblent être corrélées au degré de contrôle de la pressionartérielle. A cet égard, chez les patients de cette étude ayant une pressionartérielle correctement contrôlée, la diminution était minime et similaireà celle observée chez les volontaires sains. Chez les patients dont lapression artérielle n’était pas contrôlée, la diminution était plusimportante bien qu’elle n’ait pas été associée à une symptomatologi­ehypotensive chez la majorité d’entre eux. Chez les patients traitéssimulta­nément par des médicaments antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peutinduire une baisse de la pression artérielle (à l’exception desalpha-bloquants, voir ci-dessus), généralement mineure et vraisemblable­mentsans conséquence clinique. L’analyse des données des essais cliniques dephase III n’a pas montré de différence concernant les événementsindé­sirables survenus chez les patients prenant du tadalafil avec ou sanstraitement antihypertenseur. Cependant, des conseils cliniques appropriésdoivent être donnés aux patients concernant la possibilité d'une diminutionde la pression artérielle en cas de traitement concomitant par des médicamentsan­tihypertenseur­s.

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, telsque le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la 5– alpha réductase

Dans un essai clinique comparant l’administration simultanée de 5 mg detadalafil et 5 mg de finastéride à un placebo et 5 mg de finastéride poursoulager les symptômes de l’hypertrophie bénigne de la prostate, aucunnouvel effet indésirable n'a été identifié.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse évaluant les effets du tadalafilet des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (5-ARI) n’ayant été effectuée,il conviendra d’être prudent en cas d’administration concomitante detadalafil et de 5-ARI.

Substrats du CYP1A2 (par exemple la théophylline)

Une étude de pharmacologie clinique d'administration concomitante detadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de laphosphodies­térase) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique.

Le seul effet pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation(3,5 bat­tements/min) de la fréquence cardiaque.

Même si dans cette étude cet effet a été considéré comme mineur et sanssignification clinique, cet effet devra être cependant pris en considérationen cas d'administration concomitante de ces médicaments.

Ethinylestradiol et terbutaline

Il a été montré que le tadalafil entraînait une augmentation de labiodisponibilité orale de l'éthinylestradiol ; une augmentation similaire estprévisible en cas d'administration orale de terbutaline, même si laconséquence clinique de cette augmentation est incertaine.

Alcool

Les concentrations en alcool (concentration sanguine maximale moyenne de0,08 %) n'ont pas été affectées par l'administration concomitante detadalafil (10 ou 20 mg). En particulier, aucune modification desconcentrations de tadalafil n'a été observée trois heures aprèsl'adminis­tration concomitante d'alcool, l’alcool étant administré demanière à favoriser son absorption (jeûne pendant une nuit et absenced’alimen­tation jusqu’à 2 heures après la prise d’alcool). Le tadalafil(20 mg) n’augmente pas la baisse moyenne de la pression artérielle due àl’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximativement 180 ml d’alcool à40 % [vodka] chez un homme de 80 kg). Chez certains sujets, des sensations devertiges et une hypotension orthostatique ont été observées.

Lorsque le tadalafil était administré avec de plus faibles doses d’alcool(0,6 g/kg), aucune hypotension n’était observée. De même, les sensationsde vertiges étaient aussi fréquentes que lors de la prise d’alcool seul. Letadalafil (10 mg) n’augmente pas l’effet de l'alcool sur les fonctionscogni­tives.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Le tadalafil ne devrait pas entraîner d'inhibition ou d'inductioncli­niquement significative de la clairance des médicaments métabolisés parles isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil n'est pas uninhibiteur ou un inducteur des isoformes du CYP450, dont le CYP3A4, CYP1A2,CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 et CYP2C19.

Substrats du CYP2C9 (par exemple la warfarine-R)

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif surl'exposition (AUC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9),et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par lawarfarine.

Acide acétylsalicylique

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du tempsde saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.

Médicaments antidiabétiques

Aucune étude d'interaction spécifique avec les traitements antidiabétiquesn'a été conduite.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

KRONALIS n’est pas indiqué chez la femme.

Les données existantes de l’utilisation du tadalafil chez la femmeenceinte sont limitées. Les études chez l’animal ne révèlent pasd’effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, ledéveloppement de l’embryon/du fœtus, l’accouchement et le développementpos­tnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférabled’éviter l’utilisation de KRONALIS pendant la grossesse.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de tadalafil dans le lait. Unrisque pour les enfants allaités ne peut être exclu. KRONALIS ne doit pasêtre utilisé pendant l’allaitement.

Des effets pouvant être un indicateur d’une altération de la fertilitéont été observés chez des chiens. De plus, deux études cliniques suggèrentque ces effets sont peu probables chez l’homme, malgré une diminution de laconcentration du sperme observée chez certains hommes (voir rubriques5.1 et 5­.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

KRONALIS n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Bien que la fréquence des sensationsver­tigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafil des étudescliniques ait été similaire, les patients doivent connaître la manière dontils réagissent à KRONALIS avant de conduire un véhicule ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientsprenant du KRONALIS pour le traitement de la dysfonction érectile ou del’hypertrophie bénigne de la prostate étaient les suivants : céphalées,dys­pepsie, douleurs dorsales et myalgies dont les incidences augmentent avecl’augmentation de la dose de KRONALIS.

Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et, généralementd’in­tensité légère ou modérée. La majorité des céphalées rapportéesavec KRONALIS en prise quotidienne surviennent dans les 10 à 30 premiersjours suivant le début du traitement.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés à partirde déclarations spontanées et dans les essais cliniques contrôlés versusplacebo (portant sur un total de 8 022 patients traités par KRONALIS et de4 422 patients sous placebo) pour un traitement à la demande et en prisequotidienne de la dysfonction érectile et un traitement en prise quotidienne del’hypertrophie bénigne de la prostate.

Convention en matière de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000,<1­/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

(1) La plupart des patients présentaient des facteurs de risquecardiovas­culaires préexistants (voir rubrique 4.4).

(2) Des effets indésirables non observés dans les essais cliniquescontrôlés versus placebo ont été rapportés lors de la surveillance aprèscommerci­alisation.

(3) Plus souvent rapportée chez les patients prenant du tadalafil et déjàtraités par des antihypertenseurs.

Une légère augmentation de l'incidence des anomalies de l'ECG,principa­lement une bradycardie sinusale, a été rapportée chez les patientstraités par tadalafil en prise quotidienne, par rapport au placebo. La plupartde ces anomalies de l'ECG n'ont pas été associées à des effetsindésirables.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez des patients de plusde 65 ans traités par tadalafil pour une dysfonction érectile ou unehypertrophie bénigne de la prostate sont limitées. Dans les essais cliniquesréalisés chez des patients traités par du tadalafil à la demande pour unedysfonction érectile, des diarrhées ont été signalées plus fréquemmentchez les patients de plus de 65 ans. Dans les essais cliniques réalisés chezdes patients traités par 5 mg de tadalafil en prise quotidienne pour unehypertrophie bénigne de la prostate, des sensations vertigineuses et desdiarrhées ont été signalées plus fréquemment chez les patients de plus de75 ans.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg ont été données à des sujetssains et des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour ont étédonnées à des patients. Les événements indésirables ont été similaires àceux observés avec des doses plus faibles. En cas de surdosage, les mesureshabituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre selon lesbesoins. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Urologiques, médicaments utilisés dans ladysfonction érectile, code ATC : G04BE08.

Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate­cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération localede monoxyde d’azote, l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne uneaugmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte unrelâchement des muscles lisses et l’afflux sanguin dans les tissus péniens,permettant ainsi l’obtention d’une érection. Le tadalafil n’a pasd’effet dans le traitement de la dysfonction érectile en l’absence destimulation sexuelle.

L'effet de l'inhibition de la PDE5 sur la concentration de GMPc dans lescorps caverneux s’observe également dans les muscles lisses de la prostate etde la vessie ainsi que sur leur vascularisation. Il en résulte une relaxationvas­culaire, entraînant une augmentation de la perfusion sanguine, qui pourraitêtre le mécanisme par lequel s’opère la réduction des symptômes del'hypertrophie bénigne de la prostate. A ces effets vasculaires pourraients’ajouter l'inhibition de l'activité nerveuse afférente de la vessie et larelaxation des muscles lisses de la prostate et de la vessie.

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteursélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lissesdes corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les musclessquelet­tiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet dutadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiesté­rases.L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que surla PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le coeur, le cerveau, lesvaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil est >10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dansle coeur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapportà la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité­cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur laPDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsablede la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois pluspuissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.

Le tadalafil administré à des sujets sains n’a pas entraîné dedifférence significative, par rapport au placebo, de la pression artériellesys­tolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de1,6/0,8mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique etdiastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6mm Hg,respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision,aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a étédétectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat estcompatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à laPDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la visiondes couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).

Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effetpotentiel de tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur laspermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution dunombre des spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration dusperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification­clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la modificationdes autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie desspermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Dysfonction érectile

Trois études cliniques ont évalué en ambulatoire chez 1054 patients lapériode de réponse à tadalafil à la demande. Le tadalafil améliore defaçon statistiquement significative la fonction érectile et la possibilitéd’avoir un rapport sexuel réussi jusqu’à 36 heures après la prise, ainsique la possibilité pour les patients d’obtenir et de maintenir des érectionssuffi­santes pour des rapports sexuels réussis, dès la 16e minute après laprise de la dose par rapport au placebo.

Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 soustadalafil et 44 sous placebo) présentant une dysfonction érectile secondaireà une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a amélioré de façonsignificative la fonction érectile conduisant à un pourcentage moyen derapports sexuels réussis par sujet traité par tadalafil 10 ou 20 mg (doseflexible, à la demande) de 48 % chez les patients prenant du tadalafil parrapport à 17 % chez les patients traités par placebo.

Pour l’évaluation du tadalafil aux doses de 2,5, 5 et 10 mg en prisequotidienne, trois essais cliniques ont été menés initialement chez853 patients atteints de dysfonction érectile de sévérité légère,modérée ou sévère, d’étiologies variées, d’âges (extrêmes 21–82ans) et d’origines ethniques différents. Dans les deux étudesd’efficacité sur la population générale, le pourcentage moyen destentatives de rapport sexuel réussies était de 57 et 67 % dans le groupe depatients traités par tadalafil 5 mg, de 50 % dans le groupe de patientstraités par tadalafil 2,5 mg, par comparaison à 31 % et 37% sous placebo.Dans l'étude menée chez des patients atteints de dysfonction érectilesecondaire à un diabète, le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuelréussies était de 41 et 46 % dans le groupe de patients traitésrespec­tivement par tadalafil 5 mg et 2,5 mg, par comparaison à 28 % sousplacebo. La plupart des patients de ces trois études étaient répondeurs à unprécédent traitement à la demande par des inhibiteurs de la PDE5. Dans uneétude ultérieure, 217 patients qui n’avaient jamais été traités par desinhibiteurs de la PDE5 ont été randomisés avec tadalafil 5 mg en prisequotidienne versus placebo. Le pourcentage moyen des tentatives de rapportsexuel réussies était de 68 % pour les patients sous tadalafil parcomparaison à 52 % pour les patients sous placebo.

Hypertrophie bénigne de la prostate

Le tadalafil a été étudié dans 4 études cliniques d’une durée de12 semaines portant sur plus de 1500 patients présentant des signes etsymptômes d'hypertrophie bénigne de la prostate. L’amélioration avectadalafil 5 mg du score total du questionnaire IPSS (International ProstateSymptom Score) dans les quatre études était de –4,8, –5,6, –6,1 etde –6,3 comparativement à –2,2, –3,6, –3,8 et –4,2 avec leplacebo. Les améliorations du score total du questionnaire IPSS se sontproduites dès la première semaine. Dans l'une des études, qui comprenaitégalement l’administration de tamsulosine 0,4 mg à titre de médicamentcom­parateur actif, les améliorations du score total du questionnaire IPSS avectadalafil 5 mg, la tamsulosine et le placebo étaient respectivementde –6,3, –5,7 et –4,2.

L'une de ces études a évalué l'amélioration de la dysfonction érectileainsi que des signes et symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostatechez les patients présentant les deux pathologies. Les améliorations du scoredu domaine de la fonction érectile du questionnaire IIEF (International Indexof Erectile Function) et du score total du questionnaire IPSS dans cette étudeétaient de 6,5 et –6,1 avec tadalafil 5 mg, comparativement à1,8 et –3,8 avec le placebo. Le pourcentage moyen de rapports sexuelsréussis par sujet était de 71,9 % avec tadalafil 5 mg comparativement à48,3 % avec le placebo.

Le maintien de l'effet a été évalué en ouvert dans la phase deprolongation de l'une des études dans laquelle il a pu être démontré quel'amélioration du score total du questionnaire IPSS observé à 12 semainesétait maintenue jusqu’à 1 année supplémentaire de traitement partadalafil 5 mg.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonctionérec­tile. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisationen pédiatrie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) moyennes observées sont atteintes en moyenne 2 heures aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue du tadalafil aprèsadministration orale n'a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés parl'alimentation et tadalafil peut donc être pris pendant ou en dehors des repas.L'heure des prises (matin ou soir) n'a aucun effet cliniquement significatif surla vitesse ou l'importance de l'absorption.

Le volume moyen de distribution est d'environ 63 l, ce qui suggère que letadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, letadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison auxprotéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.

Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme dessujets sains.

Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 ducytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivéméthylca­téchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moinspuissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas êtrecliniquement actif aux concentrations observées.

La clairance moyenne du tadalafil est d'environ 2,5 l/h aprèsadministration par voie orale et la demi-vie moyenne est de 17,5 heures chezles sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme demétabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose)et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).

La pharmacocinétique du tadalafil chez les sujets sains est linéaire entermes de temps et de dose. Pour des doses comprises entre 2,5 et 20 mg,l’exposition systémique (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les5 jours qui suivent une prise unitaire quotidienne.

La pharmacocinétique déterminée chez des patients atteints de dysfonctionérectile est semblable à la pharmacocinétique déterminée chez lesujet sain.

Sujets âgés

Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieureaprès administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique(AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pasd’ajustement posologique.

Insuffisance rénale

Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques detadalafil (5 mg à 20 mg), ont montré que l’exposition au tadalafil (AUC)était approximativement doublée chez les sujets atteints d’insuffisance­rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée(clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chezles patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41 % à celleobservée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyseest négligeable.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), estcomparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains aprèsadministration d’une dose de 10 mg. Peu de données cliniques de tolérancesont disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère(Child-Pugh, classe C). Aucune donnée n’est disponible sur l'administrationen prise quotidienne de tadalafil chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique. Si le tadalafil est prescrit en prise quotidienne, le médecinprescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapportbénéfi­ce/risque.

Patients diabétiques

L'exposition systémique (AUC) du tadalafil chez les sujets diabétiques estenviron 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains. Cettedifférence d'exposition ne nécessite pas d’ajustement posologique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de foetotoxicité n'aété observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jourde tadalafil. Dans des études de développement prénatal et postnataleffectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez larate gestante, l'AUC correspondant au produit sous forme libre à cette doseétait environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour une dose de20 mg chez l’homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâleset femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil pendant6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une exposition aumoins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme àla dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubesséminifères a été observée, entraînant une diminution de laspermatogenèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose anhydre, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium,hydroxy­propylcellulo­se, polysorbate 80, acétone, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose 2910, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171),triacétine, talc, oxyde de fer jaune (E172), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 56 ou 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAJORELLE

6 rue de copernic

75016 paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 920 6 4 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 920 7 1 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 921 7 7 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 920 9 5 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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