KYLEENA 19,5 mg, système de diffusion intra-utérin - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KYLEENA 19,5 mg, système de diffusion intra-utérin

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel……………………­……………………………………………………………­.……19,5 mg

Pour un système

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Pour plus d’informations sur les taux de libération, voirrubrique 5.2.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Système de diffusion intra-utérin (SIU).

Le produit est composé d’un réservoir médicamenteux blanchâtre ou jaunepâle avec une membrane semi-opaque, monté sur la tige verticale du corps en Tdu système. En outre, la tige verticale comporte un anneau d’argent situé àproximité des bras horizontaux. Le corps blanc en T est doté d’une boucle àune extrémité de la tige verticale et de deux bras horizontaux à l’autreextrémité. Les fils de retrait de couleur bleue sont fixés sur la boucle.

La tige verticale du SIU est placée dans le tube d’insertion, àl’extrémité de l’inserteur. L’inserteur est constitué d’un tubed’insertion courbé, d'une bague, d’un poussoir et d’une butée intégrésà une poignée avec curseur. Les fils de retrait sont situés à l'intérieurdu tube d'insertion et de la poignée.

Dimensions de KYLEENA : 28 × 30 × 1,55 mm

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception pour une durée maximale de 5 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Après insertion dans la cavité utérine, KYLEENA est efficace pour unedurée maximale de 5 ans.

Insertion et retrait/rempla­cement

Il est recommandé que la pose de KYLEENA soit réalisée exclusivement parun professionnel de santé familiarisé avec la technique de pose des SIU et/ouayant reçu une formation à la technique de pose de KYLEENA.

KYLEENA doit être mis en place dans la cavité utérine au cours des7 jours qui suivent le début des règles. KYLEENA peut être remplacé par unnouveau système à n’importe quelle période du cycle. KYLEENA peutégalement être posé immédiatement après un avortement du premiertrimestre.

Au cours du post-partum, le système ne peut être mis en place qu’aprèsinvolution complète de l’utérus et, dans tous les cas, au plus tôt6 semaines après l’accouchement. Si l’involution utérine estsignificati­vement retardée, il convient d’attendre jusqu’à 12 semainesaprès l’accouchement.

En cas d’insertion difficile, ou de douleurs ou de saignements anormaux,pendant ou après l’insertion, la possibilité d’une perforation doit êtreenvisagée et des mesures appropriées, telles qu’un examen clinique et uneéchographie, doivent être prises. Un examen clinique peut ne pas suffire àexclure une perforation partielle.

KYLEENA se distingue des autres SIU par l’association de la visibilité deson anneau d’argent à l’échographie et de la couleur bleue des fils deretrait. La structure en T de KYLEENA contient du sulfate de baryum, ce quipermet de rendre le système visible à la radiographie.

Le retrait de KYLEENA est effectué en tirant délicatement sur les fils àl’aide d’une pince. Si les fils ne sont pas visibles mais si la présence dusystème dans la cavité utérine est confirmée par l’échographie, celui-cipeut être retiré à l’aide d’une pince fine. Une dilatation du canalcervical ou une intervention chirurgicale peut être nécessaire.

Le système doit être retiré au plus tard à la fin de la cinquièmeannée. Si la patiente souhaite continuer d’utiliser la même méthode, unnouveau système peut être posé immédiatement après le retrait de l’anciensystème.

Si une grossesse n’est pas souhaitée, le système doit être retirépendant les 7 premiers jours du cycle menstruel, si la patiente présente uncycle menstruel régulier. Si le système est retiré à un autre moment ducycle ou que la patiente n’a pas de règles régulières, et si elle a eu desrapports sexuels au cours de la semaine précédente, l’efficacitécon­traceptive n’est pas assurée. Pour assurer une contraception continue, lenouveau système, doit être inséré immédiatement après le retrait ou uneméthode alternative de contraception doit avoir été initiée.

Après le retrait de KYLEENA, le système doit être inspecté afin devérifier qu’il est intact.

Patientes âgées

KYLEENA n’est pas indiqué chez les femmes ménopausées.

Insuffisance hépatique

KYLEENA n’a pas été étudié chez les femmes atteintes d’insuffisance­hépatique. L’utilisation de KYLEENA est contre-indiquée chez les femmesprésentant une affection hépatique aiguë ou une tumeur hépatique (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

KYLEENA n’a pas été étudié chez les femmes atteintes d’insuffisance­rénale.

Population pédiatrique

L’utilisation de ce produit n’est pas indiquée avant la ménarche. Pourles données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité chez lesadolescentes, voir rubrique 5.1.

L’insertion de KYLEENA doit être effectuée par un professionnel desanté, dans des conditions d’asepsie.

KYLEENA est conditionné sous emballage stérile, intégré à un inserteurqui permet sa mise en place d’une seule main. L’emballage ne doit êtreouvert qu’au moment de l’insertion. Ne pas restériliser. Tel qu’il estfourni, KYLEENA est à usage unique strict. Ne pas l’utiliser si l’emballagether­moformé est endommagé ou ouvert. Ne pas insérer le système après ladate de péremption indiquée sur la boîte et sur l’emballage thermoforméaprès EX­P.

Tout médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

KYLEENA est fourni avec une carte patiente à l’intérieur de l’étuicarton. Remplissez la carte patiente et remettez-la à la patiente aprèsl'insertion.

Préparation à l’insertion

· Déterminer la taille et la position de l’utérus par un examengynécologique pour détecter tout signe d’infection génitale aiguë ou touteautre contre-indication à la pose de KYLEENA. Un test de grossesse doit êtreeffectué s’il y a le moindre doute à ce sujet.

· Placer le spéculum, visualiser le col utérin, puis nettoyersoigne­usement le col et le vagin à l’aide d’une solution antiseptiquea­daptée.

· Faire appel à un assistant si nécessaire.

· Saisir la lèvre antérieure du col utérin à l’aide d’une pince dePozzi ou d’une autre pince pour aligner le canal cervical et la cavitéutérine. Dans le cas d’un utérus rétroversé, il peut être plus adapté desaisir la lèvre postérieure du col utérin. Une légère traction sur la pincepermet d’aligner le canal cervical. La pince doit être maintenue en place etune légère traction sur le col doit être exercée pendant toute la durée dela procédure d’insertion.

· Insérer un hystéromètre à travers le canal cervical et jusqu’au fondde la cavité utérine pour déterminer la profondeur et la direction de lacavité utérine et afin d’écarter tout signe d’anomalies intra-utérines(par exemple septum, fibromyomes sous-muqueux) ou la présence d’uncontraceptif intra-utérin qui aurait été préalablement posé et n’auraitpas été retiré. En cas de difficulté, il faut envisager la dilatation ducanal cervical. Lorsqu’une dilatation cervicale est requise, envisager lerecours à des analgésiques ou à un bloc para-cervical.

Insertion

Retrait/rempla­cement

Concernant le retrait/rempla­cement du système, voir la rubrique 4.2, «Insertion et retrait/rempla­cement ».

4.3. Contre-indications

· Grossesse (voir rubrique 4.6) ;

· Maladie inflammatoire pelvienne aiguë ou récidivante ou affectionsassociées à un risque accru d’infections pelviennes ;

· Cervicite ou vaginite aiguë ;

· Endométrite du postpartum ou antécédent d’avortement septique aucours des trois derniers mois ;

· Néoplasie cervicale intra-épithéliale, jusqu’à résolution ;

· Affection maligne du col ou du corps utérin ;

· Tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple, cancer du sein ;

· Saignements utérins anormaux d’étiologie inconnue ;

· Anomalies congénitales ou acquises de l’utérus, notamment lesfibromyomes susceptibles de perturber la pose ou le maintien en place dusystème intra-utérin (s’ils déforment la cavité utérine) ;

· Affection hépatique aiguë ou tumeur hépatique ;

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

KYLEENA doit être utilisé avec précaution après consultation d’unspécialiste et le retrait du système doit être envisagé en cas de survenueou d’aggravation, pour la première fois, de l’un des troublessuivants :

· migraine, migraine focale avec perte de vision asymétrique ou autressymptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire

· maux de tête exceptionnellement sévères

· ictère

· augmentation importante de la pression artérielle

· pathologie artérielle sévère telle qu’un AVC ou un infarctus dumyocarde

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose etla glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de KYLEENA qui sontatteintes de diabète. Cependant, il n’est généralement pas nécessaire demodifier la posologie du traitement antidiabétique chez les femmes diabétiquesuti­lisant un SIU au lévonorgestrel.

Consultation/examen médical

Avant insertion du système, la patiente doit être informée des bénéficeset risques de KYLEENA, notamment des signes et des symptômes de perforation etdu risque de grossesse extra-utérine, voir ci-après. Un examen clinique,incluant un examen pelvien et un examen des seins doit être pratiqué. Aubesoin, un frottis cervical, doit être réalisé suivant l’évaluation duprofessionnel de santé. Toute grossesse ou maladie sexuellement transmissibledoit être exclue. Les infections génitales doivent avoir été traitées avecsuccès avant l’insertion. La position de l’utérus et la taille de lacavité utérine doivent être déterminées. Il est important que KYLEENA soitpositionné au fond de la cavité afin d’en optimiser l’efficacité et deréduire le risque d’expulsion. Les instructions de pose doivent êtrescrupuleusement suivies.

Une formation à la technique de pose appropriée est recommandée.

L’insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et dessaignements. La procédure peut déclencher une réaction vasovagale (parexemple, une syncope) ou une crise convulsive si la patiente estépileptique.

La patiente doit être à nouveau examinée 4 à 6 semaines aprèsl’insertion afin de contrôler les fils et de vérifier que le système estcorrectement positionné. Des visites de contrôle sont ensuite recommandéesune fois par an, voire plus souvent si la situation clinique le requiert.

KYLEENA ne doit pas être utilisé en tant que contraceptionpost-coïtale.

L'utilisation de KYLEENA dans le traitement des saignements menstruelsabondants ou la protection contre l’hyperplasie de l'endomètre lors d’untraitement hormonal de substitution par œstrogène n'a pas été établie. Parconséquent, son utilisation n’est pas recommandée dans ces pathologies.

Grossesse extra-utérine

Dans les essais cliniques, l’incidence globale des grossessesextra-utérines avec KYLEENA a été d’environ 0,20 pour 100 années-femmes.Environ la moitié des grossesses survenant avec KYLEENA sont susceptiblesd’être extra-utérines.

Les patientes envisageant d’utiliser KYLEENA doivent être informées dessignes et symptômes de la grossesse extra-utérine et des risques associés.Chez toute femme présentant une grossesse pendant l’utilisation de KYLEENA,la possibilité d’une grossesse extra-utérine doit être envisagée etévaluée.

Le risque de grossesse extra-utérine est accru chez les femmes ayant desantécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie des trompes oud’infection pelvienne. La possibilité d’une grossesse extra-utérine doitêtre envisagée en cas de douleur abdominale basse, en particulier si elles’accompagne d’une absence de menstruation ou si des saignementsap­paraissent chez une femme jusque-là en aménorrhée.

Une grossesse extra-utérine peut avoir un impact sur la fertilitéultérieure ; il convient donc d’évaluer avec attention les bénéfices etles risques liés à l’utilisation de KYLEENA chez chaque femme de manièreindivi­duelle.

Effets sur le cycle menstruel

Des effets sur le cycle menstruel sont attendus chez la plupart desutilisatrices de KYLEENA. Ces modifications résultent de l’action directe dulévonorgestrel sur l’endomètre et peuvent ne pas être en corrélation avecl’activité ovarienne.

Des saignements irréguliers et des spottings sont fréquents au cours despremiers mois d’utilisation. Par la suite, la forte inhibition del’endomètre entraîne une réduction de la durée et du volume dessaignements menstruels. Il est fréquent qu’un flux menstruel rare évoluevers une oligoménorrhée ou une aménorrhée.

Dans les essais cliniques, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée sesont progressivement installées. Au bout de la cinquième année, environ 26,4%et 22,6 % des utilisatrices ont respectivement développé des saignements peufréquents et/ou une aménorrhée. L’éventualité d’une grossesse doitêtre envisagée si les règles ne surviennent pas dans les 6 semaines suivantle début des règles précédentes. Devant la persistance d’une aménorrhée,la répétition d’un test de grossesse n’est justifiée que si d’autressignes de grossesse sont présents.

Si les saignements deviennent plus abondants et/ou plus irréguliers au fildu temps, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises car lessaignements irréguliers peuvent être un symptôme de polypes endométriaux,d’hy­perplasie ou de cancer et les saignements abondants peuvent être le signed’une expulsion du système qui serait passée inaperçue.

Infection pelvienne

Des infections pelviennes ont été signalées lors de l’utilisation detous les systèmes ou dispositifs intra-utérins, qu’ils soient hormonaux ounon. Bien que le système KYLEENA et l’inserteur soient stériles, ilspeuvent, suite à une contamination bactérienne lors de l’insertion, devenirun vecteur d’infection microbienne au niveau de l’appareil génital haut.Dans les essais cliniques, les cas de maladie inflammatoire pelvienne (MIP) ontété plus fréquents en début d’utilisation de KYLEENA. Ceci est cohérentavec les données publiées sur les DIU au cuivre, avec lesquels la fréquencedes MIP est maximale lors des 3 premières semaines suivant l’insertion etdiminue ensuite.

Avant de choisir KYLEENA, les facteurs de risque associés aux infectionspel­viennes (par exemple : partenaires multiples, infections sexuellementtran­smissibles, antécédents de MIP) doivent faire l’objet d’uneévaluation complète. Les infections pelviennes telles que les MIP peuventavoir de graves conséquences et peuvent altérer la fécondité et augmenter lerisque de grossesse extra‑utérine.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie àstreptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion d’un DIU, commecela peut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ouchirurgicales, mais ce type d’évènement est extrêmement rare.

KYLEENA doit être retiré si la femme présente une endométrite ou unemaladie inflammatoire pelvienne récidivante ; ou en cas d’infection aiguësévère ou ne répondant pas au traitement.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance estrecommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d’uneinfection.

Expulsion

Dans les essais cliniques menés avec KYLEENA, l’incidence des expulsions aété faible (< 4% des insertions) et du même ordre que celle décrite pourles autres systèmes ou dispositifs intra-utérins, qu’ils soient hormonaux ounon. Une expulsion partielle ou complète de KYLEENA peut se manifester par dessaignements ou des douleurs. Cependant, l’expulsion partielle ou complètepeut également se produire sans que la patiente ne s’en aperçoive,entraînant une réduction ou une perte de l’effet contraceptif. Dans lamesure où KYLEENA engendre habituellement une réduction des saignementsmen­struels au fil du temps, l’augmentation des saignements menstruels peutêtre le signe d’une expulsion.

Le risque d’expulsion est augmenté chez :

· Les femmes ayant des antécédents de saignements menstruelsabon­dants,

· Les femmes ayant un IMC supérieur à la normale au moment del’insertion ; ce risque augmente progressivement avec l’augmentation­de l’IMC.

Les femmes doivent être conseillées sur les signes possibles d’expulsionet sur la manière de vérifier les fils de KYLEENA et de contacter unprofessionnel de santé si elles ne sentent plus les fils. Une méthodecontra­ceptive barrière (tel qu’un préservatif) doit être utiliséejusqu’à ce que le positionnement de KYLEENA ait été confirmé.

En cas d’expulsion partielle, KYLEENA doit être retiré. Un nouveausystème peut être inséré au moment du retrait, à condition que toutegrossesse ait été exclue.

Perforation

Le SIU peut perforer ou pénétrer le corps ou le col de l’utérus. Cetincident survient le plus souvent au cours de l’insertion, bien que pouvantn’être détecté que quelque temps plus tard et peut réduire l’efficacitéde KYLEENA. Si la pose a été difficile et/ou si des douleurs ou dessaignements anormaux apparaissent pendant ou après l’insertion, des mesuresappropriées, telles qu’un examen clinique et une échographie, doivent êtreprises immédiatement afin d’exclure toute perforation. Dans de tellessituations, le système doit être retiré ; une intervention chirurgicale peuts’avérer nécessaire.

Dans une importante étude de cohorte prospective non interventionnelle etcomparative chez des utilisatrices d’autres DIUs (N = 61 448 femmes) avecune période d’observation de 1 an, l’incidence de perforation a été de1,3 (IC à 95 % : 1,1 – 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte globalede l’étude. Cette incidence a été de 1,4 (IC à 95 % : 1,1 – 1,8) pour1000 insertions dans la cohorte utilisant un autre SIU au lévonorgestrel et de1,1 (IC à 95 % : 0,7 – 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte utilisantun DIU au cuivre.

L’étude a montré que l’allaitement au moment de l’insertion et uneinsertion dans les 36 semaines après l’accouchement étaient tous deuxassociés à un risque accru de perforation (voir tableau 1). Ces deux facteursde risque étaient indépendants du type de DIU utilisé.

Tableau 1 : Incidence de perforation pour 1000 insertions dans la cohorteglobale de l’étude observée sur 1 an, stratifiée par la présence /absence d’allaitement au moment de l’insertion et par le délai entrel’accouchement et l’insertion (femmes pares)

En prolongeant la période d’observation à 5 ans dans un sous-groupe decette étude (N = 39 009 femmes utilisatrices d’un autre SIU aulévonorgestrel ou d’un DIU au cuivre, des informations étaient disponiblespour 73 % de ces femmes sur les 5 années complètes de suivi), l’incidencedes perforations détectées à tout moment pendant toute la période de 5 ansétait de 2,0 (IC à 95 % : 1,6 – 2,5) pour 1000 insertion­s.L’allaitement au moment de l’insertion et l’insertion dans les36 semaines après l’accouchement ont été confirmés comme facteurs derisques également dans le sous-groupe suivi pendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être augmenté chez la femme présentant unutérus rétroversé fixé.

L’examen de contrôle après l’insertion doit suivre les recommandation­sfournies ci-dessus au paragraphe « Consultation / examen médical » et ellespeuvent être adaptées, selon la situation clinique, chez les femmesprésentant des facteurs de risque de perforation.

Disparition des fils

Si les fils de retrait ne sont plus visibles au niveau du col de l’utéruslors de l’examen de contrôle, une grossesse, ainsi qu’une expulsion dusystème qui serait passée inaperçue, doivent être exclues. Les fils peuventêtre remontés dans l’utérus ou le canal cervical et réapparaître lors desrègles suivantes. Une fois la présence d’une grossesse exclue, les filspeuvent généralement être localisés en explorant délicatement le canalcervical à l’aide d’un instrument adapté. S’ils restent introuvables, ilfaut envisager l’éventualité d’une expulsion ou d’une perforation.L’écho­graphie peut être utilisée pour vérifier le positionnement dusystème. En cas d’indisponibilité ou d’échec de l’échographie, laradiographie peut être utilisée pour localiser KYLEENA.

Kystes ovariens/hyper­trophie des follicules ovariens

L’efficacité contraceptive de KYLEENA étant principalement due à seseffets locaux au niveau de l’utérus, il n’est généralement pas observéde modification de la fonction ovulatoire, y compris des processus normaux dedéveloppement folliculaire, de libération des ovocytes et d’atrésiefolli­culaire chez les femmes en âge de procréer. Dans certains cas,l’atrésie folliculaire est retardée et la folliculogenèse se poursuit. Cesfollicules hypertrophiés ne peuvent être distingués cliniquement des kystesovariens. Des kystes ovariens (y compris des kystes ovariens hémorragiques etdes kystes ovariens rompus) ont été signalés au cours des essais cliniques entant qu’effet indésirable survenu au moins une fois chez environ 22,2 % desfemmes utilisant KYLEENA. Ces kystes sont le plus souvent asymptomatiques, bienque certains puissent être accompagnés de douleurs pelviennes ou d’unedyspareunie.

Dans la plupart des cas, les follicules hypertrophiés disparaissentspon­tanément dans les deux à trois mois. En l’absence de disparitionspon­tanée des follicules hypertrophiés, la poursuite d’une surveillanceécho­graphique et d’autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques pourrontêtre indiquées. Dans de rares cas, une intervention chirurgicale pourras’imposer.

Troubles psychiatriques

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : Les informations relatives à la prescription des médicamentsassociés doivent être consultées pour identifier toute interactionpo­tentielle.

Effets d'autres médicaments sur KYLEENA

Des interactions sont possibles avec les médicaments inducteurs des enzymesmicrosomales ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance deshormones sexuelles.

Substances augmentant la clairance du lévonorgestrel, par exemple :

La phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, larifampicine, ainsi que, éventuellement, l’oxcarbazépine, le topiramate, lefelbamate, la griséofulvine et les produits contenant du millepertuis.

L’influence de ces médicaments sur l’efficacité contraceptive deKYLEENA n’est pas connue, mais elle ne devrait pas avoir d’impact majeurétant donné le mécanisme d’action local du système.

Substances ayant des effets variables sur la clairance du lévonorgestrel,par exemple :

Lorsqu’ils sont co‑administrés avec des hormones sexuelles, de nombreuxinhibiteurs de la protéase du VIH et du VHC ainsi que des inhibiteursnon-nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent augmenter ou diminuerles concentrations plasmatiques du progestatif.

Substances diminuant la clairance du lévonorgestrel (inhibiteursen­zymatiques) :

Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 tels que les antifongiquesazolés (par ex. le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole et levoriconazole), le vérapamil, les macrolides (par ex. la clarithromyci­ne,l’érythromy­cine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenterles concentrations plasmatiques du progestatif.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Les tests non cliniques réalisés avec un autre SIU au lévonorgestrel­possédant un anneau d’argent et un corps en T de mêmes dimensions queKYLEENA ont montré qu’une patiente pouvait bénéficier d’une IRM en toutesécurité lorsque KYLEENA est placé dans les conditions suivantes :

· champ magnétique statique de 3 Tesla ou moins,

· gradient spatial de champ magnétique maximal de 36000 Gauss/cm(360 T/­m) ou moins,

· taux d'absorption spécifique (TAS) moyen maximum pour le corps entier de4 W / kg lors du premier niveau en mode contrôlé pendant 15 minutesd’ex­ploration en continu.

Lors des tests non-cliniques, ledit SIU au lévonorgestrel a produit unehausse de température inférieure ou égale à 1,8°C avec un taux d'absorptionspé­cifique (TAS) moyen maximum pour le corps entier de 2,9 W/kg, pendant15 minutes d’exploration par Résonance Magnétique à 3 T avec utilisationd’une antenne corps émettrice/ réceptrice.

Des artéfacts limités peuvent être observés si la région d’intérêtse trouve dans la même zone que le système KYLEENA ou en est relativementproche.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestreln’a aucune incidence sur la fertilité ultérieure. Après le retrait dusystème intra-utérin, les patientes retrouvent leur fertilité normale (voirrubrique 5.1).

La pose de KYLEENA chez les femmes enceintes est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

En cas de grossesse débutant pendant l’utilisation de KYLEENA,l’éven­tualité d’une grossesse extra-utérine doit être exclue et lesystème doit être retiré dès que possible car le maintien en place de toutcontraceptif intra-utérin peut augmenter le risque d’avortement etd’accouchement prématuré. Le retrait de KYLEENA ou l’exploration del’utérus peuvent également provoquer un avortement spontané. Si la patientesouhaite poursuivre la grossesse et si le système ne peut pas être retiré,elle devra être informée des risques et des conséquences possibles d’unenaissance prématurée de l’enfant. Toute grossesse se déroulant dans un telcontexte doit faire l’objet d’une étroite surveillance. Il convient dedemander à la patiente de signaler tout symptôme évocateur de complicationsges­tationnelles, tel que des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

De plus, un risque accru d'effets virilisants chez un fœtus féminin enraison de l'exposition intra-utérine au lévonorgestrel ne peut être exclu.Des cas isolés de virilisation des organes génitaux externes des fœtusféminins ont été rapportés à la suite d’une exposition locale aulévonorgestrel avec un système intra-utérin au lévonorgestrel maintenu enplace pendant la grossesse.

De façon générale, l’utilisation de méthodes uniquement progestativesà partir de 6 semaines après l’accouchement ne semble induire aucun effetdélétère sur la croissance ou le développement du nourrisson.L’u­tilisation d’un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel­n’altère ni la quantité ni la qualité du lait maternel. Lors del’allaitement, de faibles quantités de progestatif (environ 0,1 % de la dosede lévonorgestrel) passent dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

KYLEENA n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La plupart des femmes présentent des modifications de leur cycle menstruelaprès l’insertion de KYLEENA. Au fil du temps, la fréquence del’aménorrhée et de l’oligoménorrhée augmente et la fréquence dessaignements prolongés, irréguliers ou fréquents diminue. Les évolutionssuivantes du cycle menstruel ont été observées lors des essaiscliniques :

Tableau 2 : Évolutions du cycle menstruel décrites avec KYLEENA lors desessais cliniques

Les patientes ayant présenté des saignements prolongés peuvent égalementêtre incluses dans l’une des autres catégories (sauf l’aménorrhée)

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables signalés avec KYLEENA sontrécapitulées dans le tableau ci‑dessous. Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité. Les fréquences sont définies comme suit :

· très fréquent (≥ 1/10),

· fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100),

· rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000)

· très rare (< 1/10 000).

* Dans les essais cliniques, les kystes ovariens devaient être signalés entant qu’effets indésirables s’il s’agissait de kystes anormaux, nonfonctionnels, et/ou ayant un diamètre > 3 cm à l’échographie.

Cette fréquence est basée sur une importante étude de cohorte prospective,non interventionnelle et comparative chez des femmes utilisant un autre SIU aulévonorgestrel et des DIUs au cuivre, qui a montré que l’allaitement aumoment de l’insertion et l’insertion dans les 36 semaines aprèsl’accouchement sont des facteurs de risque de perforation indépendants (voirle paragraphe « Perforation » dans la rubrique 4.4). Dans les essais cliniquesavec KYLEENA qui excluaient les femmes qui allaitaient, la fréquence deperforation était « rare ».

Description de certains effets indésirables particuliers

Lors de l’utilisation d’un SIU au lévonorgestrel, des casd’hypersen­sibilité, avec notamment éruption cutanée, urticaire etangio-œdème ont été signalés.

Lorsqu’une femme débute une grossesse pendant l’utilisation de KYLEENA,le risque relatif que cette grossesse soit extra-utérine est accru (voir leparagraphe « Grossesse extra-utérine » dans la rubrique 4.4).

Il est possible que le partenaire sente les fils de retrait pendant lesrapports sexuels.

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de la pose ou duretrait de KYLEENA :

Douleur associée à l’intervention, saignement associé àl’intervention, réaction vasovagale liée à l’insertion avec sensationverti­gineuse ou syncope. La procédure peut déclencher une crise convulsive sila patiente est épileptique.

Des cas de septicémie (y compris des septicémies à streptocoques du groupeA) ont été rapportés après l’insertion de DIUs (voir le paragraphe «Infection pelvienne » dans la rubrique 4.4).

Chez les adolescentes de moins de 18 ans, un profil de sécurité similaireà celui observé chez les patientes âgées de 18 ans et plus, est attendupour KYLEENA. Se référer à la rubrique 5.1 pour les données concernant lasécurité chez les adolescentes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : système de diffusion intra-utérin enplastique contenant un progestatif, code ATC : G02BA03.

KYLEENA exerce principalement des effets progestatifs locaux dans la cavitéutérine.

La forte concentration en lévonorgestrel dans l’endomètre entraîne unerégulation négative des récepteurs endométriaux aux œstrogènes et à laprogestérone. L’endomètre devient relativement insensible à l’œstradiolcir­culant et un puissant effet antiprolifératif est observé. Des modificationsmor­phologiques de l’endomètre et une faible réaction locale à un corpsétranger sont constatées au cours de l’utilisation. L’épaississement dela glaire cervicale empêche le passage des spermatozoïdes au travers du canalcervical. L’environnement local de l’utérus et des trompes de Fallopeinhibe la mobilité et la fonctionnalité des spermatozoïdes, empêchant lafécondation. Lors des essais cliniques menés avec KYLEENA, une ovulation aété observée chez la majorité du sous‑groupe de patientes étudiées.L’ovu­lation a été mise en évidence chez 23 femmes sur 26 la premièreannée, 19 femmes sur 20 la deuxième année et chez la totalité des16 femmes la troisième année. Au cours de la quatrième année, l’ovulationa été observée chez la seule patiente restant dans le groupe étudié et aucours de la cinquième année, il ne restait aucune femme dans cesous‑groupe.

L’efficacité contraceptive de KYLEENA a été évaluée dans une étudeclinique menée chez 1 452 femmes âgées de 18 à 35 ans, dont 39,5 %(574) de femmes nullipares, parmi lesquelles 84,0 % (482) étaient nulligestes.L’in­dice de Pearl à 1 an a été de 0,16 (intervalle de confiance à 95 % :0,02 ‑ 0,58) et l’indice de Pearl à 5 ans a été de 0,29 (intervalle deconfiance à 95 % : 0,16 ‑ 0,50). Le taux d’échec à 1 an a étéd’environ 0,2 % et le taux d’échec cumulé a été d’environ 1,4 % à5 ans. Ce taux d’échec prend également en compte les grossesses dues auxexpulsions et perforations passées inaperçues. L’utilisation d’un systèmede diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n’a aucune incidence sur lafécondité ultérieure. Lors d’une étude de 5 ans menée avec KYLEENA,116 des 163 femmes (71,2 %) qui ont interrompu le traitement car ellesdésiraient une grossesse, sont devenues enceintes au cours des 12 mois desuivi post-retrait.

Lors d’une étude réalisée chez 304 adolescentes, le profil detolérance observé avec un autre système de diffusion intra-utérin aulévonorgestrel plus faiblement dosé, était conforme à celui observé chez lafemme adulte. Chez les adolescentes de moins de 18 ans, une efficacitésimilaire à celle observée chez les utilisatrices âgées de 18 ans et plusest attendue.

Lors de l’utilisation de KYLEENA, les modifications du cycle menstruelrésultent de l’action directe du lévonorgestrel sur l’endomètre et nereflètent pas nécessairement le cycle ovarien. Aucune différence netten’est observée au niveau du développement folliculaire, de l’ovulation oude la production d’œstradiol et de progestérone chez les femmes présentantdes schémas de saignements différents. Dans le cadre de l’inhibition de laprolifération endométriale, une augmentation initiale des spottings peut êtreobservée au cours des premiers mois d’utilisation.

Par la suite, la forte inhibition de l’endomètre entraîne une réductionde la durée et du volume des saignements menstruels au cours de l’utilisationde KYLEENA. Il est fréquent que la diminution du flux menstruel évolue versune oligoménorrhée ou une aménorrhée. La fonction ovarienne reste normale etles taux d’œstradiol se maintiennent, même en cas d’aménorrhée chez lesutilisatrices de KYLEENA.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. Lacourbe de libération in vivo est caractérisée par une forte baisse initiale,qui ralentit progressivement, pour rester pratiquement constante après 1 anjusqu’à la fin des 5 années d’utilisation prévue.

Les taux de libération in vivo estimés aux différents temps sontprésentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : taux de libération in vivo estimés d’après les données surles teneurs résiduelles mesurées ex vivo

Suite à l’insertion, le lévonorgestrel est immédiatement libéré par leSIU dans la cavité utérine. Plus de 90 % du lévonorgestrel libéré estdisponible au niveau systémique. Les pics de concentrations sériques dulévonorgestrel sont atteints dans les deux semaines suivant l’insertion deKYLEENA. Sept jours après l’insertion, une concentration moyenne dulévonorgestrel de 162 pg/ml (5ème percentile : 81 pg/ml – 95èmepercentile : 308 pg/ml) a été mise en évidence. Par la suite, lesconcentrations sériques du lévonorgestrel déclinent au fil du tempsjusqu’à atteindre des concentrations moyennes de 91 pg/ml (5ème percentile: 47 pg/ml – 95ème percentile : 170 pg/ml) au bout de 3 ans et 83 pg/ml(5ème percentile : 45 pg/ml – 95ème percentile : 153 pg/ml) au bout de5 ans. Lors de l’utilisation d’un système de diffusion intra-utérin aulévonorgestrel, l’importante exposition locale au lévonorgestrel dans lacavité utérine entraîne un fort gradient de concentration entrel’endomètre et le myomètre (gradient entre l’endomètre et le myomètre> facteur 100) et de faibles concentrations en lévonorgestrel dans le sérum(gradient entre l’endomètre et le sérum > facteur 1 000).

Le lévonorgestrel se lie de façon non spécifique à l’albumine sériqueet de façon spécifique à la SHBG. Moins de 2 % du lévonorgestrel circulantest présent sous forme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel se lie à laSHBG avec une forte affinité. En conséquence, les modifications de laconcentration sérique de la SHBG entraînent une augmentation (si lesconcentrations de SHBG sont accrues) ou une diminution (si les concentrations deSHBG sont réduites) de la concentration sérique totale du lévonorgestrel. Laconcentration de la SHBG a décliné en moyenne d’environ 30 % durant les3 premiers mois après l’insertion de KYLEENA et est restée relativementstable au cours des 5 années d’utilisation. Le volume de distributionap­parent moyen du lévonorgestrel est d’environ 106 litres.

Le lévonorgestrel est très largement métabolisé. Les principales voiesmétaboliques sont la réduction du groupement ∆4–3oxo et l’hydroxylationen positions 2α, 1β et 16β suivies de conjugaison. Le CYP3A4 est laprincipale enzyme intervenant dans la métabolisation oxydative dulévonorgestrel. Les données disponibles in vitro suggèrent que les réactionsde biotransformations médiées par le CYP seraient de moindre importance pourle lévonorgestrel en comparaison à la réduction et la conjugaison.

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d’environ1,0 ml/mi­n/kg. Le lévonorgestrel n’est excrété sous forme inchangéequ’à l’état de traces. Les métabolites sont excrétés dans les selles etles urines avec un rapport d’excrétion d’environ 1. La demi-vied’excrétion est d’environ 1 jour.

Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel dépendent de laconcentration de la SHBG, laquelle est elle-même influencée par lesœstrogènes et les androgènes. Une réduction de la concentration de SHBGentraîne une réduction de la concentration sérique totale du lévonorgestrel,ce qui indique un profil non linéaire des propriétés pharmacocinétiques dulévonorgestrel en fonction du temps. Étant donné le mode d’actionprinci­palement local de KYLEENA, aucun impact sur l’efficacité de KYLEENAn’est attendu.

Population pédiatrique

Lors d’une étude de phase III d’un an, réalisée chez des adolescentesaprès la ménarche (patientes âgées de 12 à 18 ans – moyenne d’âge :16,2), utilisant un autre système de diffusion intra-utérin plus faiblementdosé en lévonorgestrel, l’analyse pharmacocinétique chez 283 patientes amontré des concentrations sériques estimées de lévonorgestrel légèrementsupé­rieures (environ 10 %) chez les adolescentes, comparées à la populationadulte. Ceci est en corrélation avec le poids corporel généralement plusfaible chez les adolescentes. La fourchette estimée pour les adolescentes restenéanmoins dans la fourchette estimée pour la population adulte, montrant unegrande similarité.

Aucune différence au niveau pharmacocinétique n’est attendue avec KYLEENAentre les adolescentes et les femmes adultes.

Différences ethniques

Une étude de phase III de 3 ans, utilisant un autre système de diffusionintra-utérin plus faiblement dosé en lévonorgestrel, a été réalisée dansla région Asie‑Pacifique (93 % de patientes Asiatiques, 7% provenantd’autres ethnies). Les caractéristiques pharmacocinétiques dulévonorgestrel obtenues sur la population Asiatique de cette étude ont étécomparées avec celles obtenues avec la population caucasienne d’une autreétude de phase III et aucune différence clinique pertinente concernantl’ex­position systémique et les autres paramètres pharmacocinétiques n’aété mise en évidence. De plus, le taux de libération quotidien du SIU aulévonorgestrel était identique dans les deux populations.

Aucune différence pharmacocinétique n’est attendue avec KYLEENA entre lesfemmes issues de différentes ethnies.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité,des études pharmacocinétiques et de toxicologie, y compris les études sur lagénotoxicité et le potentiel cancérogène du lévonorgestrel, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme. Les études effectuées chez lesinge avec diffusion intra-utérine de lévonorgestrel pendant 9 à 12 moisont confirmé l’activité pharmacologique locale, avec une bonne tolérancelocale et sans aucun signe de toxicité systémique. Aucune embryotoxicitén’a été observée chez les lapins suite à l’administration intra-utérinede lévonorgestrel.

L’évaluation de la sécurité des composants du produit (composantsélas­tomère du réservoir hormonal, matériaux polyéthylène etpolypropylène, anneau d’argent du produit et association de l’élastomèreet du lévonorgestrel) basée sur l’évaluation de la toxicologie génétiqueà l’aide des systèmes de test in vitro et in vivo standards ainsi que surdes tests de biocompatibilité chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et àl’aide de systèmes de test in vitro, n’ont pas révélé debio-incompatibilité.

Evaluation du Risque Environnemental (ERE)

Les études d’Evaluation du Risque Environnemental ont montré que lelévonorgestrel peut présenter un risque pour l’environnement aquatique (voirrubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Élastomère polydiméthylsi­loxane

Silice colloïdale anhydre

Polyéthylène

Sulfate de baryum

Polypropylène

Phthalocyanine de cuivre

Argent

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le système de diffusion intra-utérin est conditionné individuellement dansun emballage thermoformé (PETG) avec un opercule détachable (PE).

Boîtes de 1 × 1 et 5 × 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit est fourni dans un emballage stérile qui ne doit être ouvertqu’au moment de l’insertion. Le système doit être manipulé en respectantles conditions d’asepsie. Si l’emballage stérile n’est pashermétiquement fermé, le système contenu dans celui-ci doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur pour la manipulation des déchetsà risque biologique. Les systèmes KYLEENA retirés et les inserteurs doiventégalement être éliminés conformément à cette réglementation.

Doit être inséré par un professionnel de santé, selon une techniqueaseptique (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voirrubrique 5.3).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 947 5 4 : Système de diffusion intra-utérin dans unemballage thermoformé (PETG) avec un opercule détachable (PE). Boîtede 1.

· 34009 550 334 6 2 : Système de diffusion intra-utérin dans unemballage thermoformé (PETG) avec un opercule détachable (PE). Boîtede 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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