L-THYROXINE SERB, solution injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - L-THYROXINE SERB, solution injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

L-THYROXINE SERB, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévothyroxinesodique.......................................................................................................0,200 mg

Pour une ampoule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Toutes les hypothyroïdies d’origine haute ou basse, qu’elles soientcomplètes ou incomplètes.

· Toutes les circonstances, associées ou non à une hypothyroïdie, oùl’on désire freiner la TSH.

· Coma myxœdémateux.

· Hypothyroïdiens ne pouvant déglutir.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Avant le traitement, pour adapter la posologie, il est recommandéd’effectuer les dosages radio-immunologiques de T3, T4, TSH ou, à défaut, undosage d’iodémie hormonale.

· Les doses administrées varient suivant l’intensité del’hypothyroïdie, l’âge du sujet et la tolérance individuelle.

· L’administration quotidienne de lévothyroxine injectable doit êtrepoursuivie le temps que le patient puisse tolérer une dose orale et soitcliniquement stable.

Chez l’adulte

Coma myxœdémateux :

Il est recommandé d’administrer une dose initiale de charge de 500 µg lepremier jour ; en perfusion intraveineuse lente, dans 250 ml de sérumphysiologique. En raison d’un risque accru d’accident cardiovasculaire graveou de décès, cette dose de charge ne devra pas excéder 500 µg.

· Ensuite, un traitement d’entretien doit être mis en place à raisond'une administration quotidienne de 100 µg en moyenne.

Autres indications :

· Une hormonothérapie substitutive complète requiert en moyenne chezl’adulte 100 à 150 μg en une seule administration par jour.

· Cette posologie sera établie progressivement et avec prudence : débuterpar 25 μg par jour puis augmenter la dose journalière par paliershebdomadaires de 25 μg.

· Une fois la posologie établie en plateau depuis suffisamment longtemps,faire un nouveau contrôle biologique des hormones thyroïdiennes. Vérifier parles dosages de T3 et T4 qu’il n’y a pas de surdosage et contrôler lanormalisation de la TSH en cas d’hypothyroïdie d’originepériphérique.

Patients âgés

Des schémas posologiques plus progressifs peuvent être proposés enparticulier, chez le sujet âgé présentant des facteurs de risquecardiovasculaire connus (voir rubrique 4.4), pour qui il convient alors decommencer le traitement à des doses plus faibles et de respecter des paliersplus progressifs. Une dose de maintien inférieure à la dose nécessaire pournormaliser le taux de TSH peut être envisagée.

Insuffisants rénaux / hépatiques

L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ouhépatique est limitée.

Population pédiatrique

L’expérience chez les enfants traités pour un coma myxœdémateux esttrès limitée.

Dans les autres indications :

· La dose d'entretien est généralement de 100 à 150 microgrammes parm² de surface corporelle.

· Chez les nouveau-nés et les nourrissons atteints d'hypothyroïdiecongénitale, où la substitution rapide est importante, la dose initialerecommandée est de 10 à 15 microgrammes par kg de poids corporel par jourpendant les 3 premiers mois. Par la suite, la dose doit être ajustéeindividuellement en fonction des résultats cliniques et biologiques (hormonesthyroïdiennes et TSH).

· Chez les enfants atteints d'hypothyroïdie acquise, la dose initialerecommandée est de 12,5 à 50 microgrammes par jour. La dose doit êtreaugmentée progressivement toutes les 2 à 4 semaines en fonction desrésultats cliniques et biologiques (hormones thyroïdiennes et TSH), jusqu'àce que la dose de substitution complète soit atteinte.

Dans tous les cas, la dose doit être ajustée selon les besoins de chaqueindividu.

Mode d’administration

Injection intraveineuse.

Injection intramusculaire possible.

Pour le traitement du coma myxœdémateux, une perfusion intraveineuse lente,dans 250 ml de sérum physiologique, est recommandée pour la dose decharge.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

Cardiopathies décompensées.

Insuffisance surrénalienne non traitée.

L’association de la lévothyroxine à un antithyroïdien dans le traitementd’une hyperthyroïdie n’est pas indiquée en cas de grossesse (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les hormones thyroïdiennes ne doivent pas être administrées pour perdre dupoids. Chez les patients euthyroïdiens, le traitement par lévothyroxine nefait pas maigrir. Des doses substantielles peuvent provoquer des effetsindésirables graves, voire potentiellement mortels, particulièrement enassociation à certaines substances destinées à faire perdre du poids, etnotamment les substances sympathomimétiques.

En cas de substitution vers un autre médicament contenant de lalévothyroxine, une surveillance étroite (clinique et biologique) doit êtreinstaurée pendant la période de transition en raison du risque potentiel dedéséquilibre thyroïdien. Chez certains patients, une adaptation de laposologie pourrait être nécessaire.

Patients atteints de troubles cardiovasculaires ou ayant des antécédentsde troubles cardiovasculaires

La lévothyroxine par voie intraveineuse/intramusculaire peut êtreassociée à une toxicité cardiaque (notamment arythmie, tachycardie, ischémiemyocardique et infarctus du myocarde, ou aggravation d’une insuffisancecardiaque congestive et décès) chez les patients présentant une maladiecardiovasculaire sous-jacente (notamment troubles coronariens, troubles durythme, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque décompensée).

En raison de la prévalence accrue des maladies cardiovasculaires chez lespersonnes âgées, la prudence est de mise lors de l'administration delévothyroxine en solution injectable chez les patients âgés ou présentantdes facteurs de risque cardiaque connus. Une utilisation prudente, y compris àdes doses situées à la limite inférieure de l’intervalle posologiquerecommandé, peut s'avérer nécessaire chez ces populations (voirrubrique 4.2).

Une surveillance régulière et attentive des affections cardiaques doitêtre réalisée à l’instauration et au cours du traitement.

Patients présentant une insuffisance cortico-surrénalienne

En cas de dysfonctionnements corticosurrénaliens, ceux-ci doivent êtretraités avant de commencer le traitement par lévothyroxine en instaurant untraitement de substitution adéquat pour prévenir une insuffisance surrénaleaiguë (voir rubrique 4.3).

Nouveau-nés prématurés de faible poids

Il convient de surveiller les paramètres hémodynamiques lors del’instauration du traitement par la lévothyroxine chez des nouveau-nésprématurés de très faible poids à la naissance, car un collapsuscirculatoire pourrait se produire en raison de l’immaturité de la fonctionsurrénalienne.

Diabète

L'ajout de la lévothyroxine à un traitement antidiabétique ou à uneinsulinothérapie peut entraîner une augmentation des besoins d’insuline oude médicament antidiabétique. Une surveillance attentive du contrôlemétabolique est recommandée chez les patients diabétiques.

Patients ayant des antécédents d’épilepsie

En raison du risque convulsif chez les patients ayant des antécédentsd'épilepsie, une surveillance de ces patients est recommandée au cours dutraitement par lévothyroxine.

Femmes enceintes

Chez la femme enceinte, la surveillance clinique et biologique doit êtrerenforcée le plus précocement possible, et tout particulièrement pendant la1ère moitié de la grossesse, afin d’adapter le traitement si nécessaire(voir rubrique 4.6).

Ce médicament est déconseillé en association avec le millepertuis (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

+ MILLEPERTUIS (HYPERICUM PERFORATUM)

Risque de baisse d’efficacité des hormones thyroïdiennes.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ ANTICONVULSIVANTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES (PHENYTOÏNE, CARBAMAZEPINE,PHENOBARBITAL)

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme des hormones thyroïdiennes.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation, si besoin, de la posologiede l’hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’inducteur enzymatiqueet après son arrêt.

+ CHLOROQUINE, PROGUANIL

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormonesthyroïdiennes.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation, si besoin, de la posologiede l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’antipaludique et aprèsson arrêt.

+ ESTROGÈNES NON CONTRACEPTIFS

Risque d'hypothyroïdie clinique en cas d'estrogénothérapiesubstitutive.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation éventuelle des doses del'hormone thyroïdienne chez les femmes ménopausées prenant desestrogènes.

+ INHIBITEURS DE PROTÉASES BOOSTÉS PAR RITONAVIR

Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes paraugmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologiedes hormones thyroïdiennes.

+ RIFABUTINE, RIFAMPICINE

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation, si besoin, de la posologiedes hormones thyroïdiennes pendant le traitement par la rifabutine,rifampicine, et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ ORLISTAT

Risque de déséquilibre du traitement thyroïdien substitutif en cas detraitement par orlistat.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données relatives à l’utilisation de la lévothyroxine injectablechez la femme enceinte sont limitées. La lévothyroxine passe très peu àtravers le placenta et son administration aux doses adaptées est dépourvue deconséquences fœtales. Les études chez l'animal ne fournissent pas de donnéessuffisantes relatives à la toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Le traitement par hormones thyroïdiennes doit être impérativementpoursuivi pendant toute la grossesse pour assurer l’équilibre maternelnécessaire au bon déroulement de la grossesse (et notamment réduire le risqued’hypothyroïdie fœtale). La surveillance clinique et biologique doit êtrerenforcée le plus précocement possible, et tout particulièrement pendant la1ère moitié de la grossesse, afin d’adapter le traitement si nécessaire.Dans tous les cas il est recommandé d’effectuer un bilan thyroïdien dunouveau-né.

Pendant la grossesse, la lévothyroxine ne doit pas être associée avec lestraitements antithyroïdiens pour l’hyperthyroïdie. En effet, seules de trèspetites quantités de la lévothyroxine traversent le placenta, alors que degrandes quantités de médicaments antithyroïdiens passent de la mère àl’enfant. Cela peut résulter en une hypothyroïdie fœtale.

Allaitement

Chez les femmes allaitantes équilibrées en hormone T4, la lévothyroxineest excrétée dans le lait maternel à de faibles concentrations. Parconséquent, le traitement par substitution en lévothyroxine est possiblependant l’allaitement.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été menée avec ce médicament.L’hypothyroïdie ou l’hyperthyroïdie sont susceptibles d’affecter lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L-THYROXINE SERB, solution injectable n’a aucun effet ou un effetnégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont issus des données de lalittérature et de l’utilisation depuis la commercialisation : leur fréquencene peut être estimée, et est par conséquent indéterminée.

· Affections endocriniennes : des signes d'hyperthyroïdie, tels quetachycardie, insomnie, excitabilité, céphalées, élévation de latempérature, sueurs, amaigrissement rapide, diarrhée, doivent faireinterrompre quelques jours le traitement qui sera repris à doses plus faibles,après un contrôle biologique.

· Affections cardiaques : Aggravation de toute cardiopathie, infarctus dumyocarde, angor, troubles du rythme (tels que tachycardie).

· Troubles généraux et anomalies au site d’administration : réaction ausite d’injection.

· Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés (fréquenceindéterminée) : angiœdème, éruption cutanée, urticaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il se manifeste chez l'adulte par une thyrotoxicose. En cas de crisethyrotoxique, réduire considérablement les doses ou suspendre le traitementpendant quelques jours, pour le reprendre ensuite avec des doses plus faiblesaprès un contrôle biologique.

Le traitement par lévothyroxine, solution injectable, doit être adapté(réduction de la dose ou arrêt temporaire) en cas de surdosage sévère. Enoutre, des mesures de soutien appropriées comprenant notamment lesbêta-bloquants, doivent être mises en place en fonction de l’état cliniquedu patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones thyroïdiennes, code ATC :H03AA01

Mécanisme d’action

Les hormones thyroïdiennes exercent leurs effets physiologiques par le biaisdu contrôle de la transcription de l’ADN et de la synthèse des protéines.La triiodothyronine (T3) se diffuse dans le noyau de la cellule et se lie auxrécepteurs thyroïdiens protéiques liés à l’ADN. Ce complexerécepteur-hormone présent dans le noyau active la transcription génétique etla synthèse de l’ARN messager et des protéines cytoplasmiques. Les effetsphysiologiques des hormones thyroïdiennes sont principalement dus à la T3,dérivée en majeure partie (environ 80 %) de la T4 par désiodation dans lestissus périphériques.

Effets pharmacodynamiques

La réponse pharmacodynamique primaire à la lévothyroxine, solutioninjectable, a fait l’objet d'études chez des patients présentant un comamyxœdémateux ou une hypothyroïdie, qui ont démontré la capacité de lalévothyroxine intraveineuse à augmenter les concentrations sanguines de T4 età diminuer concomitamment les taux de TSH chez ces types de patients.

La réponse pharmacodynamique secondaire a fait l’objet d’études invitro qui ont mis en évidence des sites de liaison partagés par lalévothyroxine et l’œstradiol 17β-glucuronide (E217βG), un stérolconjugué, au niveau des transporteurs de la barrière hémato-encéphaliqueOATP 1c1, ce qui suggère une compétition entre la lévothyroxine et d’autrescomposés lors du passage de la barrière hémato-encéphalique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration parentérale, la lévothyroxine synthétique estindifférenciable de l’hormone naturelle sécrétée de façon endogène.

Distribution

Plus de 99 % des hormones thyroïdiennes circulantes sont liées auxprotéines plasmatiques, notamment à la globuline fixant la thyroxine (TBG), àla préalbumine fixant la thyroxine (TBPA) et à l’albumine, dont lescapacités de fixation et les affinités varient selon les hormones. Leshormones thyroïdiennes liées aux protéines plasmatiques restent encorrélation inverse avec une faible concentration d’hormones libres. Seulesces dernières sont métaboliquement actives.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution est estimé à11,6 litres chez les sujets sains et à 14,7 litres chez les patientshypothyroïdiens.

Biotransformation

La principale voie métabolique des hormones thyroïdiennes est ladésiodation séquentielle. Environ 80 % de la T3 circulante est dérivée dela T4 périphérique par monodésiodation. Le foie constitue le principal sitede dégradation de la T4 et la T3, la désiodation de la T4 se produisantégalement dans un certain nombre d’autres sites, notamment les reins etd’autres tissus. Environ 80 % de la dose journalière de T4 est désiodéepour obtenir des quantités égales de T3 et de rT3 (reverse T3). La T3 et larT3 sont ensuite désiodées à leur tour en diiodothyronine (T2). Les hormonesthyroïdiennes sont également métabolisées par sulfo- ou glucuroconjugaisonet excrétées directement dans la bile et l’intestin où elles subissent unerecirculation entéro-hépatique.

Élimination

La clairance de la lévothyroxine est estimée à environ 0,050 litres/heurechez des patients euthyroïdiens ; elle est légèrement supérieure(0,053 litres/heure) chez les patients hypothyroïdiens. La demi-vied’élimination de la lévothyroxine est estimée à 6 à 7 jours chez lessujets sains et 9 à 10 jours chez les patients présentant un comamyxœdémateux.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études non cliniques, les effets indésirables du traitement pardes doses élevées de T4 étaient dus à un effet pharmacologique tropimportant de l’hormone et leur survenue n’est donc pas attendue aux dosesthérapeutiques.

Les données de toxicité après administration répétées chez l’animalprovenant de la littérature scientifique n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’Homme.

Des études conventionnelles de génotoxicité, de cancérogénicité et detoxicité des fonctions de reproduction n’ont pas été conduites avec lalévothyroxine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectable.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture et/ou dilution et/ou reconstitution : le produit doit êtreutilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SERB

40 AVENUE GEORGE V

75008 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 380 475–6 ou 34009 380 475 6 1 : Boîte de 6 ampoules (verre) de1 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE