LAMIVUDINE ARROW 300 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAMIVUDINE ARROW 300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de lamivudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé gris, en forme de losange, gravé d’un « Z26 » etl’autre face lisse. Les dimensions sont 17,5 mm x 8,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LAMIVUDINE ARROW est indiqué dans le cadre d’association­santirétrovira­les, pour le traitement de l’infection par le Virus del'Immunodéfi­cience Humaine (VIH), chez l’adulte et l’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dansla prise en charge de l’infection par le VIH.

LAMIVUDINE ARROW peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin degarantir l'administration de la dose complète.

La lamivudine est également disponible sous forme de solution buvable pourles enfants de plus de trois mois et pesant moins de 14 kg ou pour les patientsdans l'incapacité d'avaler des comprimés (voir rubrique 4.4).

Les patients passant de la forme solution buvable au comprimé, ouinversement, doivent respecter les recommandations posologiques spécifiques àchaque formulation (voir rubrique 5.2).

Une autre alternative pour les patients dans l’incapacité d’avaler descomprimés est d'écraser les comprimés et de les mélanger à une petitequantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéréimmédiatement (voir rubrique 5.2).

Adultes et adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg)

La posologie recommandée de LAMIVUDINE ARROW est de 300 mg par jour. Cettedose peut être administrée soit en deux prises journalières de 150 mgchacune, soit en une prise journalière unique de 300 mg (voir rubrique 4.4).Le comprimé à 300 mg ne peut être utilisé que dans le cadre d’une prisejournalière unique.

Enfants (pesant moins de 25 kg)

Il est recommandé d'ajuster la posologie par tranche de poids pour lescomprimés de lamivudine.

Enfants pesant de 20 kg à < 25 kg : la posologie recommandée est de225 mg par jour. Cette dose peut être administrée en deux prisesjournalières, 75 mg (un demi-comprimé de 150 mg) le matin et 150 mg (uncomprimé de 150 mg en entier) le soir ou en une prise journalière unique de225 mg (un comprimé et demi de 150 mg).

Enfants pesant de 14 kg à < 20 kg : la posologie recommandée est de150 mg par jour. Cette dose peut être administrée en deux prisesjournalières de 75 mg (un demi-comprimé de 150 mg) deuw fois par jour ou enune prise journalière unique de 150 mg (un comprimé de 150 mg enentier).

Enfants à partir de trois mois : le comprimé de 300 mg, non sécable, nepermettant pas d'obtenir une dose précise pour cette population, il estrecommandé d'utiliser le comprimé de lamivudine de 150 mg, sécable, ensuivant les instructions posologiques correspondantes.

Enfants de moins de trois mois : Les données disponibles sont limitées etinsuffisantes pour proposer une recommandation posologique spécifique (voirrubrique 5.2).

Les patients passant de deux prises journalières à une seule prisejournalière devront prendre la dose journalière unique recommandée (commedécrit ci-dessus) en respectant un intervalle d'environ 12 heures après ladernière des deux prises journalières, puis continuer à prendre la doserecommandée une fois par jour (comme décrit ci-dessus) environ toutes les24 heures. Les patients revenant à un schéma posologique en deux prisesjournalières devront prendre la première des deux prises journalières environ24 heures après la dernière prise journalière unique.

Populations particulières

Sujets âgés : aucune donnée spécifique n'est disponible ; toutefois, uneattention particulière devra être portée chez le sujet âgé en raison demodifications liées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénaleet une altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère,les concentrations de lamivudine sont augmentées en raison d’une diminutionde sa clairance. La posologie doit donc être adaptée, en utilisant la solutionbuvable de lamivudine, chez les patients dont la clairance de la créatinine estinférieure à 30 ml/min (cf. tableaux).

Recommandations posologiques – Adultes, adolescents et enfants pesant aumoins 25 kg :

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de la lamivudinechez l’enfant insuffisant rénal. En se basant sur l’hypothèse d’unecorrélation similaire chez l’enfant et l’adulte entre la clairance de lacréatinine et celle de la lamivudine, il est recommandé de diminuer laposologie chez l’enfant insuffisant rénal en fonction de la clairance de lacréatinine, ceci dans les mêmes proportions que celles recommandées chezl’adulte. L'utilisation de la solution buvable de lamivudine 10 mg/ml peutêtre plus adaptée pour atteindre les doses recommandées chez les enfantsinsuffisants rénaux âgés de 3 mois et plus et pesant moins de 25 kg.

Recommandations posologiques – Enfants âgés d'au moins 3 mois et pesantmoins de 25 kg :

Insuffisance hépatique : en cas d'insuffisance hépatique modérée àsévère, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont passignificati­vement altérés. Aussi, aucun ajustement posologique n'estnécessaire chez ces patients, excepté si l'insuffisance hépatique estassociée à une insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

L’utilisation de LAMIVUDINE ARROW en monothérapie n’est pasrecommandée.

Atteinte rénale : en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, lademi-vie plasmatique de la lamivudine est augmentée en raison d’unediminution de sa clairance rénale. La posologie doit donc être ajustée (voirrubrique 4.2).

Trithérapie nucléosidique : des taux élevés d'échec virologique etd’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsquela lamivudine était associée au ténofovir disoproxil fumarate et àl'abacavir ainsi qu’au ténofovir disoproxil fumarate et à la didanosineselon un schéma posologique en une prise par jour.

Infections opportunistes : l’apparition d’infections opportunistes oud’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIHreste possible sous lamivudine comme avec les autres traitementsan­tirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecinexpérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH, demeure doncnécessaire.

Pancréatite : de rares cas de pancréatite ont été observés. Cependant,la responsabilité respective des traitements antirétroviraux et del'évolution de l'infection par le VIH n'a pas pu être formellement établie.Le traitement par la lamivudine doit être interrompu immédiatement en cas designes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero : lesanalogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus oumoins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étantobservé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ontété rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n'est pas établi à ce jour.

Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in uteroà des analogues nucléos(t)idiques qui présentent des manifestations cliniquessévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestation­sneurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuellesnationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femmeenceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Poids corporel et paramètres métaboliques : une augmentation du poidscorporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenirau cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent enpartie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour lesaugmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’ilexiste un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre uneprise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle destaux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations envigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devrontêtre pris en charge en fonction du tableau clinique.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire àdes infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement parassociation d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignéespar PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doitêtre instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle quela maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également étérapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délaide survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenirplusieurs mois après l'initiation du traitement.

Atteinte hépatique : si la lamivudine est utilisée concomitamment pour letraitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, desinformations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans letraitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé desCaractéristiques du Produit (RCP) de la spécialité à base de lamivudine100 mg.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer desévénements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Encas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ouC, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

Si le traitement par la lamivudine est interrompu chez des patientsco-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder àune surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de laréplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner uneexacerbation de l'hépatite (cf. RCP de la spécialité à base de lamivudine100 mg).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, ycompris une hépatite chronique active, ont au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voirrubrique 4.8).

Population pédiatrique : dans une étude réalisée chez des patientspédia­triques (voir rubrique 5.1 – étude ARROW), une diminution des taux desuppression virale et une augmentation de la fréquence de résistance viraleont été rapportés chez les enfants recevant de la lamivudine sous forme desolution buvable en comparaison à ceux recevant la forme comprimé. Quand celaest possible, la lamivudine sous forme de comprimé doit être privilégié chezl'enfant.

Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorie­lle(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions médicamenteuses : LAMIVUDINE ARROW ne doit pas être pris avecun autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant del'emtricitabine (voir rubrique 4.5).

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

LAMIVUDINE ARROW contient du sodium : ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

La probabilité d’interactions métaboliques est faible en raison dumétabolisme réduit, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et del’élimination essentiellement rénale de la lamivudine.

L’administration de triméthoprime/sul­faméthoxazole 160 mg/800 mgentraîne une augmentation de 40 % de l’exposition à la lamivudine en raisondu triméthoprime ; il n’y a pas d’interaction avec le sulfaméthoxazole. Iln’est cependant pas nécessaire d’adapter la posologie de la lamivudine,sauf en cas d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). La lamivudine nemodifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazo­le.Lorsque l’administration concomitante est indiquée, une surveillance cliniqueest nécessaire. La co-administration de lamivudine et de fortes doses decotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC)et de la toxoplasmose devrait être évitée.

Des interactions potentielles avec d’autres traitements médicamenteux­concomitants doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments àélimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via lesystème de transport cationique (exemple : triméthoprime). D’autresmédicaments (exemple : ranitidine, cimétidine), éliminés partiellement parce mécanisme, n’ont pas montré d’interaction avec la lamivudine. Lesanalogues nucléosidiques (exemple : didanosine, zidovudine), ne sont paséliminés par ce mécanisme et la probabilité d’interaction avec lalamivudine est faible.

Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a étéobservée lors de la co-administration de lamivudine. Cependant, l’expositiontotale (ASC) à la zidovudine n’est pas modifiée de façon significative. Lazidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voirrubrique 5.2).

LAMIVUDINE ARROW ne doit pas être administrée de façon concomitante avecd'autres analogues de la cytidine, telle que l'emtricitabine, en raison de leurssimilarités. Par ailleurs, Lamivudine Arrow ne doit pas être pris avecd’autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de lacladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de lacladribine en cas d’association de ces deux molécules en pratique clinique.Des données cliniques sont également en faveur d’une possible interactionentre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l'utilisation­concomitante de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas intervenir l’isoenzyme CYP3A,les interactions avec d’autres médicaments métabolisés par le cytochromeP450 sont donc peu probables (exemple : IP).

La co-administration de solution de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) etd’une dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine a entrainé desdiminutions dose-dépendantes de l’exposition à la lamivudine (ASC∞) de14 %, 32 % et 36 % ainsi que de la Cmax de la lamivudine de 28 %, 52 % et55 % chez l’adulte. La co-administration chronique de LAMIVUDINE ARROW avecdes médicaments contenant du sorbitol ou d’autres polyols à action osmotiqueou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit,dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, descontrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent êtreenvisagés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expériencecli­nique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré uneaugmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chezle rat (voir rubrique 5.3). Le passage placentaire de la lamivudine a étédémontré dans l'espèce humaine.

Chez la femme enceinte, les données issues de plus de 1000 grossesse­sexposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposéespendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucuneffet malformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né.La lamivudine peut être utilisée pendant la grossesse si le traitement estjustifié d'un point de vue clinique. Compte-tenu de ces résultats, le risquemalformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par levirus de l'hépatite et traitée par lamivudine, la possibilité d'une récidivede l'hépatite à l'arrêt du traitement devra être prise enconsidération.

Dysfonctionnement mitochondrial :

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidique­sentraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moinssévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chezdes nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analoguesnuclé­osidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Après administration orale, la lamivudine est excrétée dans le laitmaternel à des concentrations comparables à celles mesurées au niveausérique.

Les données issues de plus de 200 paires „mère/enfant“ traitées pourle VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez lesnourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles(< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuentprogres­sivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaitésatteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernantl'in­nocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de troismois. Chez les femmes infectées par le VIH, il est recommandé de ne pasallaiter pour prévenir la transmission post-natale du virus, ceci quelles quesoient les circonstances.

Fertilité

Des études réalisées chez l’animal ont montré que la lamivudine n'avaitpas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’est disponible concernant les effets sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement del'infection par le VIH avec la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement sont listés ci-dessous par classe d’organe et par fréquenceabsolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare(< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Peu fréquent : neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères),throm­bocytopénie.

Très rare : aplasie érythrocytaire.

Très rare : acidose lactique

Fréquent : céphalées, insomnie.

Très rare : neuropathie périphérique (ou paresthésie).

Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal.

Fréquent : nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales,di­arrhée.

Rare : pancréatite, élévation de l’amylasémie.

Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques(ASAT, A­LAT).

Rare : hépatite.

Fréquent : éruption cutanée, alopécie.

Rare : angiœdème.

Fréquent : arthralgies, troubles musculaires.

Rare : rhabdomyolyse.

Fréquent : fatigue, malaise, fièvre.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restaurationim­munitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et cesévènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement(voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

1206 patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 17 ans) infectés par leVIH ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677), parmi lesquels 669 ontreçu de l'abacavir et de la lamivudine administrés en une ou deux prisesjournalières (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau problème de sécurité n'aété mis en évidence chez les sujets pédiatriques recevant la posologierecom­mandée, que ce soit en une ou deux prises par jour, par rapport auxpatients adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Chez l'animal, l'administration unique de très fortes doses de lamivudinen'a pas entraîné de toxicité d'organe spécifique. Aucun signe ou symptômespécifique n'a été identifié à la suite de surdosages aigus de lamivudine,en dehors de ceux mentionnés dans la section des effets indésirables.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitementsym­ptomatique est néanmoins nécessaire. La lamivudine étant dialysable, unehémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que celan’ait pas été étudié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analogue nucléosidique, code ATC :J05AF05.

Mécanisme d’action

La lamivudine est un analogue nucléosidique actif sur le Virus del'Immunodéfi­cience Humaine (VIH) et sur le Virus de l'Hépatite B (VHB). Auniveau intracellulaire, la lamivudine est métabolisée en lamivudine5’-triphosphate, dérivé actif qui agit principalement par arrêt del’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse duVIH. In vitro, la lamivudine 5’-triphosphate présente une activitéinhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. Elle estégalement active sur les souches cliniques de VIH résistantes à lazidovudine. Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec lalamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir,dida­nosine, névirapine et zidovudine).

Résistance

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de lamutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cettemutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par leVIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Lesmutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à lalamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro.Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudinepeuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanémentune résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'estcependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans untraitement antirétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V,permettrait d’obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablementliée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinenceclinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les donnéescliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer deconclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTIs actifs sur levirus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Parconséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence dela mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autreINTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase­inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteursnu­cléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activitéantiré­trovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavirconserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à lalamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de latranscriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à ladidanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de cesdonnées est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont passtandardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteursmétho­dologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur leslymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages enlignée cellulaire continue et sur diverses cellules-souches médullaires.

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association dela lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente letaux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution clinique de la maladiemontrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminue de façonsignificative le risque de progression de la maladie et le taux demortalité.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à lazidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chezdes personnes sans traitement antirétroviral préalable.

La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans lesthérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétrovirauxde la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse).

Des études cliniques pédiatriques portant sur l'administration delamivudine en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (abacavir,névi­rapine/éfavirenz ou zidovudine) ont montré que le profil de résistanceobservé chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chezl'adulte, en termes de substitutions génotypiques détectées et de leurfréquence relative.

Des études cliniques ont montré que les enfants recevant la solutionbuvable de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux en solutionbuvable développaient plus fréquemment une résistance virologiquecom­parativement aux enfants recevant la forme comprimé (voir la description del'expérience clinique acquise en pédiatrie (étude ARROW) ainsi que larubrique 5.2).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont lalamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablementtra­ités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avecune mutation M184V.

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et laréponse clinique au traitement est encore à l’étude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'estmontrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique parle virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les étudescliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de laspécialité à base de lamivudine 100 mg). Cependant, pour le traitement del'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en associationavec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientsco-infectés par le VIH et le VHB.

En cas de prise journalière unique (300 mg une fois par jour) : une étudeclinique a démontré la non infériorité du traitement par la lamivudine enune prise par jour par rapport à la lamivudine en deux prises par jour. Cesrésultats ont été obtenus dans une population de patients infectés par leVIH, non préalablement traités par un antirétroviral et pour la plupartasympto­matiques (classification CDC – stade A).

Population pédiatrique

Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et delamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dansune étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez despatients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgésde 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ontété traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranchesde poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de laSanté („Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children,2006“). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine endeux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afinsoit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer auschéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimumde 96 semaines. A noter que dans cet essai, aucune donnée clinique chezl'enfant de moins de un an n'était disponible. Les résultats obtenus sontrésumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique basée sur un taux d'ARN VIH-1 plasmatique <80 copies/ml à la semaine 48 et à la semaine 96, observée avec uneadministration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus endeux prises par jour selon la randomisation de l'étude ARROW (analyse enObservé)

Dans une étude de pharmacocinétique (PENTA 15), quatre patients âgés demoins de 12 mois contrôlés virologiquement sont passés d’uneadministration en deux prises journalières à une administration en une prisejournalière unique d'abacavir et de lamivudine en solution buvable. A lasemaine 48, trois patients avaient une charge virale indétectable et un patientavait un taux d'ARN VIH à 900 copies/ml. Aucun problème de tolérance n'aété observé chez ces patients.

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prisejournalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises parjour (borne de non-infériorité prédéfinie de –12 %) pour le critèreprincipal d'évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsiqu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autresseuils testés (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1000c/ml), les résultatsétaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les testsd’hétéro­généité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prisespar jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge oude la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaientla non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Au moment de la randomisation (administration en une seule prise par jour oupoursuite de l’administration en deux prises par jour) (Semaine 0), un taux desuppression virologique plus élevé a été observé chez les patients ayantreçu la forme comprimé par rapport à ceux traités avec une forme buvable,quel que soit le moment de leur traitement. Ces différences ont étéobservées au sein de chacun des différents groupes d'âge étudiés. Cettedifférence de taux de suppression virologique entre la forme solution buvableet la forme comprimé s'est maintenue jusqu'à la Semaine 96 avec la posologieen une seule prise par jour.

Proportions de patients avec un taux d'ARN VIH-1 plasmatique <80 copies/mL selon la randomisation de l'étude ARROW (administrati­ond'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus en deux prises parjour) : analyse en sous-groupe par formulation

La résistance génotypique a été analysée sur des échantillonsplas­matiques avec un taux d'ARN VIH-1 > 1000 copies/ml. Des cas derésistance plus nombreux ont été détectés parmi les patients ayant reçu lasolution buvable de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux ensolution buvable, par rapport aux patients ayant reçu des doses similairesd'an­tirétroviraux sous forme comprimé. Ces résultats sont cohérents avec lesplus faibles taux de suppression virologique observés chez ces patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lamivudine est bien absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sabiodisponibilité par voie orale est comprise entre 80 et 85 % chezl’adulte. Après administration orale, la valeur moyenne du Tmax pour obtenirla concentration sérique maximale (Cmax) est d’environ une heure. Sur la basedes données issues d'une étude conduite chez le volontaire sain, les valeursplasmatiques moyennes de Cmax et de Cmin de lamivudine, à l'état d'équilibreet après administration de 150 mg de lamivudine deux fois par jour, sontrespectivement de 1,2 μg/mL (coefficient de variation / CV : 24 %) et0,09 μg/ml (CV : 27 %). La valeur moyenne de l'Aire Sous la Courbe :ASC0→12h est de 4,7 μg.h/mL (CV : 18 %). Après administration de 300 mgde lamivudine une fois par jour, les valeurs moyennes de Cmax et de Cmin delamivudine, à l'état d'équilibre, sont de respectivement 2,0 μg/ml (CV :26 %) et 0,04 μg/ml (CV : 34 %). La valeur moyenne de l'Aire Sous la Courbe(ASC0→24h) est de 8,9 μg.h/mL (CV : 21 %).

En ce qui concerne l’ASC∞, la Cmax et le Tmax, le comprimé à 150 mgest bioéquivalent (proportionne­llement à la dose) au comprimé à300 mg.

Chez l'adulte, l'administration de lamivudine sous forme de comprimés estbioéquivalente à celle de la solution buvable en termes d'ASC∞ et de Cmax.Des différences ont été observées en termes d'absorption entre la populationadulte et la population pédiatrique (voir „Populationspar­ticulières“).

L’administration de lamivudine au cours d’un repas entraîne unallongement de la valeur du Tmax et une diminution de la valeur de la Cmax(diminuée de 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC)n’est pas modifiée.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni parconséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration decomprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourrituresemi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les donnéesphysicochi­miques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingèreimmédiatement la totalité du comprimé écrasé.

L’administration concomitante de zidovudine entraîne une augmentation de13 % de l’exposition à la zidovudine et une augmentation de 28 % de laconcentration au pic plasmatique. Cette augmentation n’est pas significativeen terme de tolérance et ne nécessite donc pas d’ajustement posologique.

Après injection intraveineuse, le volume moyen de distribution est de1,3 l/kg. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ0,32 l/h/­kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par lesystème de transport cationique.

Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinéti­quelinéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine plasmatique est faible(< 16 % à 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro).

Un petit nombre d’observations indiquent que la lamivudine traverse labarrière hémato-méningée et diffuse dans le liquide céphalo-rachidien(LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen desconcentrations LCR/sérum de lamivudine était d’environ 0,12. Lapénétration réelle et le bénéfice clinique de ce passage hémato-méningéne sont pas connus.

La demi-vie plasmatique de la lamivudine après administration orale est de18 à 19 heures etle dérivé actif de la lamivudine (lamivudine5’-triphosphate intracellulaire) a une demi-vie terminale prolongée (16 à19 h). Dans une étude réalisée chez 60 volontaires sains adultes, uneéquivalence pharmacocinétique entre la lamivudine 300 mg x 1/jour et lalamivudine 150 mg x 2/jour a été démontrée à l’état d’équilibre pourles valeurs de l’ASC24h et de la Cmax du dérivé triphosphatéin­tracellulaire.

La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sousforme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques entre lalamivudine et d’autres médicaments est faible en raison d’un métabolismehé­patique limité (5–10 %) et d’une faible liaison aux protéinesplas­matiques.

Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination dela lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. Laposologie recommandée pour les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 50 ml/min est décrite au paragraphe 4.2.

L’administration concomitante de triméthoprime, composant ducotrimoxazole, augmente l’exposition à la lamivudine de 40 % aux dosesthérapeu­tiques. Ceci ne nécessite pas d’ajustement posologique, sauf en casd’insuffisance rénale (voir rubriques 4.5 et 4.2). L’administrati­onconcomitante de cotrimoxazole et de lamivudine doit être envisagée avecprudence en cas d’insuffisance rénale.

Populations particulières

Enfants : la biodisponibilité absolue (approximativement 58 – 66 %) dela lamivudine est réduite chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Chez lesenfants, l'administration des comprimés en association à d'autresantiré­troviraux en comprimés a entraîné une ASC∞ et une Cmax plasmatiquesplus élevées que la solution buvable administrée en association à d'autresantiré­troviraux en solution buvable. Chez les enfants traités par la solutionbuvable de lamivudine selon le schéma posologique recommandé, l’expositionplas­matique à la lamivudine obtenue était du même ordre de grandeur que celleobservée chez l'adulte. Chez les enfants traités par des comprimés delamivudine selon le schéma posologique recommandé, l’exposition plasmatiqueà la lamivudine était supérieure à celle obtenue chez les enfants recevantla solution buvable, d'une part du fait que les doses administrées avec lecomprimé sont plus élevées en mg/kg, et d'autre part en raison de la plusgrande biodisponibilité du comprimé (voir rubrique 4.2). Les études depharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec les formes comprimé etsolution buvable ont montré que la posologie en une prise journalière uniquepermettait d'obtenir une ASC0–24 équivalente à celle obtenue avec uneposologie en deux prises journalières pour une même dose totalejournalière.

Les données de pharmacocinétique chez l’enfant de moins de 3 mois sontlimitées. Chez le nouveau-né âgé d’une semaine, la clairance orale de lalamivudine est réduite comparativement à celle mesurée chez les enfants plusâgés. Ceci est probablement dû à l’immaturité de la fonction rénale età une variabilité de l’absorption. Pour obtenir une imprégnation similaireà celle de l’adulte et des enfants plus âgés, la posologie appropriée pourle nouveau-né est donc de 4 mg/kg/jour. L'estimation de la filtrationglo­mérulaire suggère que la psologie de 8 mg/kg/jour est appropriée pour lesenfants âgés de 6 semaines ou plus, afin d’obtenir une imprégnationsi­milaire à celle de l’adulte et de l’enfant.

Les données de pharmacocinétiques sont issues de 3 étudespharma­cocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et sous-étude PK d’ARROW) portantsur des enfants de moins de 12 ans. Les résultats sont résumés dans letableau ci-dessous :

Résumé des ASC(0–24) plasmatiques de la lamivudine à l'étatd'équilibre (μg.h/ml) et comparaison statistique pour les posologies en uneseule prise par jour versus deux prises par jour à partir desdifférentes é­tudes

Dans l'étude PENTA 15, la moyenne géométrique de l'ASC(0–24) plasmatiquede la lamivudine (IC 95 %) des quatre patients âgés de moins de 12 mois quisont passés de deux prises par jour à une seule prise par jour (voir rubrique5.1) était de 10,31 (6,26 ; 17,0) μg.h/ml pour la prise en une seule fois parjour et de 9,24 (4,66 ; 18,3) μg.h/ml pour la prise en deux fois par jour.

Grossesse : après administration orale, la pharmacocinétique de lalamivudine en fin de grossesse est comparable à celle des femmes nonenceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicologie animale, l'administration de fortes doses delamivudine n'a pas entraîné de toxicité majeure d'organe. Aux doses les plusélevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique etrénale ont été observés avec une diminution occasionnelle du poids du foie.Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre deglobules rouges et une neutropénie.

La lamivudine ne s’est pas avérée mutagène dans les testsbactério­logiques. Cependant, comme avec la plupart des analoguesnuclé­osidiques, une activité mutagène a été observée dans un test decytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. Lalamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenirdes concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles quipeuvent être atteintes chez l'Homme. L'activité mutagène in vitro de lalamivudine n'ayant pas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine nedevrait pas entraîner de risque génotoxique chez les patients soustraitement.

Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe acomparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine,avec une exposition comparable à l’homme. Chez les fœtus exposés in uteroà l'association, cette étude a démontré une incorporation des analoguesnuclé­osidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsiqu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapportaux fœtus de singe exposés uniquement à la zidovudine. La signification­clinique de ces résultats n’est pas connue.

Les résultats des études de carcinogénicité à long terme réaliséeschez le rat et la souris n'ont pas montré de potentiel carcinogène pertinentpour l’Homme.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que la lamivudine n'a pasd'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline (E460), carboxyméthylamidon sodique (Type A),stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage :

Hypromellose (3cP) (E464), hypromellose (6cP) (E464), dioxyde de titane(E171), macrogol (400), polysorbate 80 (E433), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 14, 30, 60, 120 ou 500 comprimé(s) pelliculé(s) en plaquettestran­sparentes (PVC/Aclar-Aluminium).

30 ou 500 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d’unefermeture (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 853 5 6 : 1 comprimé sous plaquette transparente(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 853 6 3 : 14 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 853 7 0 : 30 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 853 8 7 : 60 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 854 0 0 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avecfermeture (PP).

· 34009 550 300 1 0 : 120 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 550 300 2 7 : 500 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 550 300 3 4 : 500 comprimés en flacon (PEHD) avecfermeture (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement nonrestreint.

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