LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg dezidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, oblong, biconvexe, gravé « M »à gauche de la barre de cassure et « 103 » à droite sur une face, etportant une barre de cassure sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN est indiqué dans le cadre d’associationsanti-rétrovirales pour le traitement de l’infection par le Virus del'Immunodéfi­cience Humaine (VIH) (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dansla prise en charge de l’infection par le VIH.

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN est d’uncomprimé deux fois par jour.

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN par voie orale estd'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN par voie orale estd'un demi-comprimé deux fois par jour.

Le schéma posologique chez les patients pédiatriques pesant entre 14 et30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique ets'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec lalamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétiqueà la zidovudine peut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité estpar conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'uneintolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, unautre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour,peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.

Les comprimés de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN ne doivent pas êtreutilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant êtrecorrectement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine etla zidovudine devront être administrées séparément, conformément auxposologies recommandées pour ces médicaments. Pour ces patients, ainsi quepour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine etla zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable. Au cas où uneinterruption de traitement de l'une des substances actives deLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN, ou une réduction de la posologie, s'avèreraitné­cessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sousforme de comprimés/gélules et de solution buvable.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et dezidovudine sont augmentées en raison d’une diminution de leur clairance.Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandéd’ad­ministrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patientsatteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min.Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiqu­escorrespondant à chaque médicament.

Insuffisance hépatique

Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’uneaccumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisantshé­patiques en raison d’une diminution de la glucuroconjugaison. Chez lespatients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les donnéesmontrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont passignificati­vement altérés en cas d’atteinte hépatique. Cependant, en casd’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’administrer­séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d’un éventuelajustement posologique de la zidovudine. Le médecin devra alors se référer aurésumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament..

Effets indésirables hématologiques

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chezles patients ayant un taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou untaux de neutrophiles < 1,0 × 109/l (voir rubriques 4.3 et 4.4). Dans cecas, et sachant qu'une adaptation posologique de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLANn'est pas possible, l’administration séparée de la lamivudine et de lazidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumédes caractéristiques correspondant à chaque médicament.

Sujet âgé :

Aucune donnée spécifique n’est disponible. Cependant, chez le sujetâgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuellealté­ration de la fonction rénale et des modifications des paramètreshéma­tologiques, liées à l’âge.

Voie orale.

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN peut être pris au cours ou en dehorsdes repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin degarantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dansl'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés etmélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, letout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de taux deneutrophiles bas (< 0,75 × 109/l) ou de taux d’hémoglobine anormalementbas (< 7,5 g/dl, soit 4,65 mmol/l). L’utilisation deLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN est donc contre-indiquée chez ces patients (voirrubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmissiondu VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Les mises en garde spéciales et précautions relatives à la lamivudine età la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde niprécaution complémentaire n’existe pour l’association­LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN.

Au cas où un ajustement posologique s’avère nécessaire, il estrecommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine (voirrubrique 4.2). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé descaractéristiques du Produit de chaque médicament.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée(voir rubrique 4.5).

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées àl'évolution de l'infection par le VIH reste possible sousLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN, comme avec les autres traitementsan­tirétroviraux. Aussi, les patients doivent faire l'objet d'une surveillancecli­nique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge despatients infectés par le VIH.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaireà la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par lazidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies lesplus élevées de zidovudine (1 200–1 500 mg/jour) et chez les patientsavec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stadeavancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètreshéma­tologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traitéspar LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN (voir rubrique 4.3). Ces effetshématolo­giques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines detraitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie,il est généralement conseillé de réaliser des analyses de sang au moins tousles 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis tousles mois.

Chez les patients à un stade peu évolué de leur maladie à VIH les effetsindésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état généraldu patient, les analyses de sang pourront être moins fréquentes, mensuelles outrimestrielles, par exemple. En cas d’anémie sévère ou de myélosuppressi­onsurvenant lors du traitement par LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN, ou en casd’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl(5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 × 109/l) (voirrubrique 4.2), une adaptation posologique de la zidovudine peut êtrerecommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation posologique deLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN n’est pas possible, l’administration séparéede la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alorsse référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaquemédicament.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traitéspar la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités­respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de l'infection parle VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement parLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN doit être interrompu immédiatement en cas designes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique : une acidose lactique, associée habituellement à unehépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée aprèsadministration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces(hyper­lactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins(nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaisegénéral, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômesrespi­ratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant undéficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associéeà une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisancerénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs,mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en casd'hyperlac­tatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lac­tique,d’hépato­mégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.

L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudenceparti­culière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant unehépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connud’atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certainsmédicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatiteC et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièremen­texposés.

Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroitesurvei­llance.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plusou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marquéétant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine.

Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteinteshéma­tologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques(hy­perlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets ont souvent ététransitoires.

Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans derares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractèretran­sitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à cejour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé inutero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente desmanifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier desmanifestations neurologiques Ces données ne modifient pas les recommandation­sactuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chezla femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtaledu VIH.

Lipodystrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graissesous-cutanée liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et lasévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cetteperte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres etdes fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sanszidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin dedétecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement parzidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine. Le traitement parzidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion dedéveloppement d’une lipoatrophie.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucosesanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De tellesmodifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et aumode de vie. Si pour les lipides, il est bien établi dans certains cas qu’ilexiste un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre uneprise de poids et un quelconque traitement. Le contrôle des taux de lipides etde glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrantles traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris encharge en clinique de manière appropriée

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées parPPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doitêtre instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle quela maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également étérapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délaide survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois aprèsl'initiation du traitement.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement del'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informationssup­plémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement del'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit(RCP) correspondant.

La sécurité et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établieschez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonctionhépatique.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer desévénements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Encas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ouC, veuillez également consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit(RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN est interrompu chez despatients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé deprocéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et desmarqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de lalamivudine pouvant entraîner une exacerbation aiguë de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance selon lapratique courante. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée del'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra êtreenvisagé.

Co-infection par le virus de l'hépatite C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pasrecommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant,des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autremédicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant del’emtricitabine.

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Lamivudine/zi­dovudine Mylan contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN est l’association de lamivudine et dezidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiéespour chacune de ces substances actives considérées individuellemen­ts’appliquent à LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN. Les études cliniques n’ontpas montré d’interaction cliniquement significative entre la lamivudine et lazidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée parl’UDP-glucuronyltran­sférase (UGT) ; la co-administration d’inducteurs oud’inhibiteurs de l’UGT pourrait modifier l’exposition à la zidovudine. Lalamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active dela lamivudine dans les urines se fait par l’intermédiaire des transporteursca­tioniques organiques (OCT) ; la co-administration de lamivudine etd’inhibiteurs du système OCT ou de médicaments néphrotoxiques peutaugmenter l’exposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métaboliséespar les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) etn’ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Parconséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs dela protéase, les inhibiteurs non nucléosidiques et les autres médicamentsmé­tabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Laliste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classesétudiées.

Abréviations : = augmentation ; ¯ = diminution ; « = pas de changementsig­nificatif ; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction dutemps ; Cmax = concentration maximale observée ; CL/F = clairance oraleapparente.

Une aggravation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportéelorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH,bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante dela ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’uneaugmentation du risque d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagéde remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d’antirétrovi­rauxutilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement del’infection par le VIH. Ceci s’avère particulièrement important chez lespatients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L’administration concomitante, en particulier lors d’un traitement aigu,de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels quepentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine,flu­cytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine)peut également accroître le risque de survenue d’effets indésirables liésà la zidovudine. Dans le cas où un traitement concomitant parLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN et l’un de ces médicaments s'avèrenécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et desparamètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose del’un ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n’indiquent pasd’augmentation significative du risque d’effets indésirables liés à lazidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus lesinformations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole),la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'acyclovir aux dosesutilisées en prophylaxie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nouveau-né, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expériencecli­nique acquise chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisationde la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement desnouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-fœtaledu VIH.

Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de lalamivudine ou de la zidovudine n’a pas mis en évidence de toxicitémalfor­mative (données issues de plus de 3 000 grossesses exposées à chacunede ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plusde 2 000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à lazidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risquemalformatif est peu probable dans l’espèce humaine.

Les substances actives de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN peuvent inhiber laréplication cellulaire de l’ADN et la zidovudine a montré un effetcarcinogène transplacentaire dans une étude chez l’animal (voir rubrique5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par levirus de l’hépatite et traitée par un médicament contenant de la lamivudinetel que lamivudine/zi­dovudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatiteà l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analoguesnuclé­osidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, desatteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionne­mentmitochondri­al ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIHet exposés in utero et/ou en période post-natale à des analoguesnuclé­osidiques (voir rubrique 4.4).

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le laitmaternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pourle VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez lesnourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles(< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuentprogres­sivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaitésatteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernantl'in­nocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins detrois mois.

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à desfemmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine étaitsimilaire dans le lait maternel et dans le sérum.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mèresinfectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter latransmission du VIH.

Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur lafertilité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez le ratmâle et femelle. Aucune donnée n’est disponible quant à leur effet sur lafertilité chez la femme. Chez l’homme, la zidovudine s’est révélée sanseffet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'est disponible concernant les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement del'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ouen association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de lalamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et del'infection par le VIH sous-jacente, n’ont pu être formellementdé­terminées.

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN résulte de l’association de la lamivudine etde la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associésà chacun des constituants sont donc prévisibles. Aucune toxicitéadditi­onnelle n’a été observée après administration concomitante des deuxproduits.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à unehépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observésaprès administration d’analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graissesous-cutanée qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et desfesses. Les patients traités par LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN doivent êtrefréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateurd'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, letraitement par lamivudine/zi­dovudine ne doit pas être poursuivi (voirrubrique 4.4).

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucosesanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restaurationim­munitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et cesévénements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement(voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Lamivudine :

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement sont classés par systèmes et organes et par fréquence absolue. Lesfréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (³1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés parordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères),throm­bocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : Acidose lactique.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales,di­arrhée.

Rare : Pancréatite, élévation de l’amylasémie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Élévations transitoires des enzymes hépatiques(ASAT, A­LAT).

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Éruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioœdème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre

Zidovudine :

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chezl’adolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie(pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effetssont plus fréquents aux posologies élevées (1 200 à 1 500 mg/j) et chezles patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie(spéci­alement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avanttraitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytesCD4 inférieur à 100/mm3 (voir rubrique 4.4).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujetsayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12sérique à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement sont classés par systèmes et organes et par fréquence absolue. Lesfréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasiemédu­llaire).

Rare : Aplasie érythrocytaire.

Très rare : Anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : Acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : Anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées.

Fréquent : Vertiges.

Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l’acuitéintellec­tuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : Cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée.

Rare : Toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Peu fréquent : Flatulences.

Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût etdyspepsie. Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : Anomalies hépatiques telles qu’hépatomégalie sévère avecstéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Éruption cutanée et prurit.

Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Myalgies.

Peu fréquent : Myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Malaise.

Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essaisen ouvert montrent que l’incidence des nausées et des autres événementsindé­sirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours despremières semaines de traitement par la zidovudine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pourlamivudine/zi­dovudine.

En cas de surdosage, une surveillance médicale doit être initiée pourdétecter tout signe de toxicité et accompagnée d’un traitement adjuvantstandard si nécessaire (voir rubrique 4.8). La lamivudine étant dialysable,une hémodialyse continue peut être réalisée dans le traitement du surdosage,bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialysepéritonéale semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination dela zidovudine, mais facilitent l’élimination du métabolite glucuroconjugu­é.Pour plus de détails, le médecin devra se référer chacun des résumés descaractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux pour le traitement desinfections par le VIH, associations, code ATC : J05AR01.

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs surle VIH. La lamivudine est également active sur le virus de l’hépatiteB (VHB).

Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métaboliséesres­pectivement en lamivudine 5’-triphosphate (TP) et zidovudine 5’-TP,dérivés actifs qui agissent principalement comme agents de terminaison dechaîne au niveau de la transcriptase inverse virale. In vitro, la Lamivudine-TPet la zidovudine-TP présentent une activité inhibitrice sélective sur laréplication des virus VIH-1 et VIH-2. La lamivudine est également active surles souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. In vitro aucun effetantagoniste n’a été observé entre la lamivudine et d’autresantiré­troviraux (agents testés : abacavir, didanosine et névirapine). Invitro aucun effet antagoniste n’a été observé entre la zidovudine etd’autres antirétroviraux (agents testés : abacavir, didanosine etinterféron alpha).

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement de lamodification de l’acide aminé M184V proche du site actif de la transcriptase­inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez lespatients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral­contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réductionde la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité deréplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souchesrésistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-cilorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. Lapertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans untraitement antirétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V,permettrait d’obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablementliée à une altération de la valeur adaptative du virus). La pertinenceclinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les donnéescliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer deconclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTI actifs sur levirus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Parconséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence dela mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autreINTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase­inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteursnu­cléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activitéantiré­trovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavirconserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à lalamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de latranscriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à ladidanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de cesdonnées est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont passtandardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteursmétho­dologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur leslymphocytes du sang périphérique, sur les lymphocytes et monocytes-macrophagesen lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souchesmédullaires.

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie)est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiquessuc­cessives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210,215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent unerésistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'associationde mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de lathymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée auxautres analogues nucléosidiques, ce qui autorise l’utilisation ultérieure den’importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse approuvé.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieursmédi­caments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le secondimpliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la mêmeposition, entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autresINTI approuvés; ces deux profils de résistance à plusieurs analoguesnuclé­osidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futuresoptions thérapeutiques.

Expérience clinique :

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association dela lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente letaux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution clinique de la maladiemontrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminue de façonsignificative le risque de progression de la maladie et le taux demortalité.

La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans lesthérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétrovirauxde la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont lalamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablementtra­ités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avecune mutation M184V.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à lazidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chezles personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les sujetstraités par lamivudine et zidovudine, co-administrées ou non à d'autrestraitements antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutationM184V, l'apparition des mutations à l'origine de résistances à la zidovudineet la stavudine a également été retardée (TAM : Thymidine AnalogueMutations).

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à l’association­lamivudine/zi­dovudine et la réponse clinique au traitement contenant de lalamivudine et de la zidovudine est encore à l’étude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'estmontrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique parle virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les étudescliniques, se reporter aux informations concernant la prescription dans le RCPcorrespondant). Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seuleune posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicamentsan­tirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientsco-infectés par le VIH et le VHB.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractusgastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité de la lamivudineadmi­nistrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %, et celle de lazidovudine entre 60 et 70 %.

Une étude a comparé la bioéquivalence entre la combinaisonla­mivudine/zido­vudine avec lamivudine 150 mg comprimé et zidovudine 300 mgcomprimé pris simultanément. L’effet de la prise de nourriture sur le tauxet la vitesse d’absorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a étédémontrée entre lamivudine/zi­dovudine et lamivudine 150 mg et zidovudine300 mg administrés en comprimés séparés chez le sujet à jeun.

Suite à l’administration d'une dose unique de lamivudine/zi­dovudine àdes volontaires sains, les valeurs moyennes (CV) de Cmax de la lamivudine et dela zidovudine sont respectivement de 1,6 μg/ml (32 %) et 2,0 μg/ml (40 %),et les valeurs correspondantes de l'aire sous la courbe (ASC) de 6,1 μg.h/ml(20 %) et 2,4 μg.h/ml (29 %). Les valeurs médianes de Tmax mesurées pourla lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 – 2,00)et de 0,50 h (0,25 – 2,00). Le taux d’absorption (ASC∞) de la lamivudineet de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie aprèsadministration de lamivudine/zi­dovudine chez le sujet non à jeun sontsimilaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitessed’absorption (Cmax, Tmax) soit légèrement ralentie. En conséquence,LA­MIVUDINE/ZIDO­VUDINE MYLAN peut être administré en dehors ou au coursdes repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni parconséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration decomprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourrituresemi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les donnéesphysicochi­miques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingèreimmédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volumemoyen apparent de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Auxdoses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire.La liaison de la lamivudine à l’albumine, principale protéine plasmatique,est faible (< 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro). Laliaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Desinteractions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison ne sont pasattendues pour LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE MYLAN.

Un certain nombre d’observations montre que la lamivudine et la zidovudinepénètrent le système nerveux central (SNC) et diffusent dans le liquidecéphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, lerapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudineest respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre le degré exactde la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice cliniquen’est pas connue.

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée parexcrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interaction­smétaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’unmétabolisme hépatique limité (5–10 %) et d’un faible taux de liaisonprotéique.

Le composé 5’-glucuroconjugué de la zidovudine est le principalmétabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autremétabolite de la zidovudine, le 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a étéidentifié après administration par voie intraveineuse.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ0,32 l/h/­kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par lesystème de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisantrénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en casd’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez lespatients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voirrubrique 4.2).

Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminalemoyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme desécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudinesont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère.

Chez les enfants âgés de plus de 5–6 mois, le profil pharmacocinétiquede la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte. La zidovudineest bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologieétudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre60–74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Cssmax étaient de 4,45 μM(1,19 μg/ml) après administration d'une dose de 120 mg de zidovudine (ensolution)/m2 de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/ml) à laposologie de 180 mg/m2 de surface corporelle.

Des doses de 180 mg/m2 administrées quatre fois par jour chez l'enfantpermettent d'obtenir une exposition systémique similaire (ASC24h : 40,0 μM.hou 10,7 μg.h/ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jourchez l'adulte (40,7 μM.h ou 10,9 μg.h/ml).

Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, lesparamètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont étéévalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m2trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de180 mg/m2 deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC et Cmaxjournalières) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jourétaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totalejournalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff etal., 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les patientspédia­triques est comparable à celle observée chez les adultes. Cependant, labiodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55–65 % chezles patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairancesystémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avecl'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de celles chezl'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudinechez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permettra d'atteindre une valeurmoyenne d'ASC0–12 allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Desrésultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'expositionpeut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Desdonnées complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour lemoment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moinsefficace dans cette tranche d'âge.

Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sontsimilaires à ceux des femmes non enceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux effets cliniquement significatifs, observés aprèsadministration de l’association de la lamivudine et de la zidovudine ont été: anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans lestests bactériologiques, mais, comme d'autres analogues nucléosidiques, ontmontré une inhibition de la réplication cellulaire de l’ADN dans des testsde cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test dulymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettantd'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures aux tauxplasmatiques cliniques. Un effet clastogène a été observé avec la zidovudinelors du test du micronucléus chez la souris, après administration orale dedoses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiques a étéégalement observé au niveau des lymphocytes du sang périphérique de patientsatteints de SIDA et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADNnucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmesenceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par leVIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-fœtale. La zidovudineest également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon desnouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude degénotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé lazidovudine seule à l'association zidovudine-lamivudine, avec une expositioncom­parable à celle utilisée chez l’Homme. Chez les fœtus exposés in uteroà l'association, cette étude a démontré une incorporation des analoguesnuclé­osidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsiqu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport àceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de cesrésultats n’est pas connue.

Le potentiel carcinogène de l’association lamivudine-zidovudine n’a pasété testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez lerat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentielcarci­nogène n’a été mis en évidence.

Dans les études de carcinogénicité réalisées chez la souris et le rataprès administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginalesd'ap­parition tardive ont été observées. Une étude de carcinogénicité intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selonlaquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, àlong terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevéesde zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à lazidovudine n’a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deuxespèces.

Deux études supplémentaires de carcinogénicité transplacentaire ont étéréalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par l’US NationalCancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximalestolérées à des souris gravides du 12e au 18e jour de gestation. Un an aprèsla naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires,hé­patiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposésà la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant lanaissance, au jour 10 de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginalesd'ap­parition tardive ont été observées avec une incidence et une périoded'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogénicité oralestandard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d’une activitécancérigène transplacentaire de la zidovudine.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces donnéessuggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur lerisque carcinogène chez l’Homme.

Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que lalamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaireprécoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faibleet comparable à celle obtenue chez l’Homme. Ceci n’a pas été observéchez le rat, même après une exposition systémique très élevée. Des effetssimilaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, maisuniquement après une exposition systémique très élevée. Aucun signe detératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animalavec la lamivudine. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiqueschez des rats pendant la période d’organogenèse a montré une augmentationde la fréquence des malformations. Aucune preuve de l’augmentation de lafréquence d’anomalies fœtales n’a été observée aux doses plusfaibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Cellulose microcristalline (E460), Silice colloïdale anhydre (E551),Carboxy­méthylamidon sodique, Stéarate de magnésium (E572)

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Propylène glycol (E1520).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

Après première ouverture : 60 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

60 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVdC-PVC/aluminium)

60 comprimés en flacons (HDPE) munis d’un bouchon à vis (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 222 640 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes(PVdC-PVC/aluminium)

· 34009 222 641 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes(PVdC-PVC/aluminium)

· 34009 222 642 9 5 : 60 comprimés en flacons (PEHD) muni d’un bouchonà vis (PP)

· 34009 582 472 8 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVdC-PVC/aluminium)

· 34009 582 473 4 7 : 200 comprimés sous plaquettes(PVdC-PVC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

Retour en haut de la page