LANVIS 40 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LANVIS 40 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Thioguanine…………………………­………………………………………………………………­…40,00 mg Pour un comprimé

Excipients à effet notoire :

Ce produit contient du lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés sécables.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LANVIS 40 mg, comprimé sécable est indiqué dans le traitement desleucémies aiguës myéloïdes et des leucémies aiguës lymphoïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose exacte et la durée du traitement seront fonction de la nature et dela posologie des autres agents cytotoxiques associés à la prise de LANVIS40 mg, comprimé sécable.

Chez l’adulte et au sein de la population pédiatrique, des posologies de60 à 200 mg/m2 de surface corporelle par jour (en une à deux prises) ontété utilisées.

Les posologies les plus couramment utilisées au sein de la populationpédi­atrique sont de 60 à 100 mg/m2 de surface corporelle par jour.

Il n’y a pas de recommandation particulière (voir la rubrique insuffisantrénal ou hépatique).

LANVIS 40 mg, comprimé sécable a été utilisé chez le sujet âgésouffrant de leucémie aiguë à des doses similaires à celles utilisées chezl’adulte.

La posologie sera diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance­rénale ou hépatique.

· Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT(activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convientde réduire la posologie initiale de thioguanine à 50–80% de la posologiestandard, ce qui correspond à la dose habituellement tolérée par cespatients. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponseclinique et de la tolérance hématologique. Il convient d’attendre entre2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie.

· Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT(activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygotemuté/hé­térozygote composite), il convient de préférer un autre traitementnon thiopurinique. Si la thioguanine devait être utilisée chez ces patients,la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard,3 fois par semaine. Il convient d’attendre entre 4 et 6 semaines entrechaque changement de posologie.

Patients avec un déficit en NUDT15

Les patients porteurs d’un ou plusieurs variants du gène NUDT15 sontexposés à un risque important de toxicité hématologie précoce et sévèreavec la thioguanine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent une réductionposo­logique (voir rubrique 4.4). La réduction de la posologie initiale doitêtre envisagée de la même manière que chez les patients ayant un déficit enTPMT. Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en oeuvred’un traitement par la thioguanine, en particulier chez les patientsd’origine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants danscette population. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numérationsanguine est nécessaire.

Chez les patients porteurs d’un variant allélique à l’étathétérozygote pour le gène TPMT et pour le gène NUDT15, il convientd’envisager une réduction plus importante que pour les porteurs d’unvariant allélique pour l’un de ces deux gènes.

Dans tous les cas, la posologie initiale de thioguanine adaptée sur legénotype de TPMT et/ou de NUDT15 doit être réévaluée en fonction de laréponse clinique et de la tolérance hématologique.

Voie orale

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’association avec :

· le vaccin contre la fièvre jaune,

· la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec lesvaccins vivants atténués.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à lathioguanine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La thioguanine est un agent cytotoxique.

L’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit se faire dans lecadre de protocoles thérapeutiques actualisés et par des praticiensexpé­rimentés dans le traitement des leucémies.

La thioguanine peut être utilisée à tous les stades précédant letraitement d’entretien : dans les cycles courts comme l’induction, laconsolidation ou l’intensification.

La vaccination par un vaccin vivant est susceptible de provoquer desinfections chez les individus immunodéprimés. Par conséquent, la vaccinationpar un vaccin vivant n’est pas recommandée. Dans tous les cas, les patientsen rémission ne doivent pas être vaccinés par un vaccin vivant avant au moinstrois mois après la fin de leur traitement par chimiothérapie.

Le traitement par thioguanine provoque une aplasie médullaire se manifestantpar une leuco-neutropénie, une thrombocytopénie, voire une anémie (moinsfréquemment rapportée).L’a­plasie médullaire est aisément réversible sile traitement par la thioguanine est interrompu suffisamment tôt.

Par ailleurs, une thrombocytopénie est également possible dans lessyndromes d’obstruction sinusoïdale (voir les effets hépatiques).

Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Chez les patients présentant un déficit génétique en TPMT (activitéenzy­matique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activitéindétec­table chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque demyélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, aprèsl’initiation du traitement, est fortement majoré.

Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, parphénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début dutraitement, afin d’identifier ces sujets à très haut risque de toxicitéhémato­logique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3Creprésentent environ 90–95% des variants alléliques retrouvés chez lessujets caucasiens.

Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant undéficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2).Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir lasurvenue de l’ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, unesurveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tousles cas.

Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administrationde médicaments inhibant la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine, ou lasulfasalazine (voir rubrique 4.5).

Déficit en NUDT15

Les patients porteurs d’un ou plusieurs variants du gène NUDT15 sontexposés à un risque important de toxicité hématologique précoce et sévèreet d’alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement parthioguanine.

Ces patients requièrent une réduction de la posologie(voi­rrubrique 4.2).

Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en œuvred’un traitement par la thioguanine, en particulier chez les patientsd’origine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants danscette population. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numérationsanguine est nécessaire.

La fréquence du polymorphisme génétique NUDT15 c.415C>T présente uneimportante variabilité inter-ethnique. Il est retrouvé chez environ 10 % despersonnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % des les Hispaniques, 0,2 % desEuropéens et 0 % des Africains (voir rubrique 5.2).

Après l’administration du traitement d’induction dans les leucémiesaiguës myéloïdes, une aplasie médullaire est fréquemment observée. Il estimportant qu’un traitement et une prise en charge adéquats soient misen place.

Les patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive sontparticulière­ment susceptibles de développer des infections.

Pendant l’administration du traitement d’induction, en particulierlor­squ’une lyse cellulaire rapide se produit, le patient doit bénéficierd’une prise en charge adaptée pour prévenir l’hyperuricémi­e,l’hyperurico­surie et le risque de néphropathie liée à l’hyperuricémi­e(voir rubrique 4.8).

Comme la thioguanine est fortement myélosuppressive, il est nécessaire deréaliser des numérations formules sanguines au cours de l’induction de larémission et de surveiller étroitement les patients pendant leurtraitement.

Le nombre de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser aprèsl’arrêt du traitement, il est nécessaire d’arrêter temporairemen­tl’administra­tion de LANVIS 40 mg, comprimé sécable dès les premiers signesde diminution anormalement importante de ces cellules.

L’utilisation du LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours expose lespatients à un risque élevé de toxicité hépatique se manifestant par desatteintes de l’endothélium vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.8). Parconséquent, l’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long coursn’est pas recommandée. Cette toxicité hépatique a été observée chez uneproportion importante de la population pédiatrique traitée par du LANVIS40 mg, comprimé sécable dans le cadre d’un traitement d’entretien d’uneleucémie aiguë lymphoïde ou lors d’autres utilisations au long cours. Cettetoxicité hépatique est plus fréquente chez les sujets de sexe masculin. Cettetoxicité hépatique se manifeste habituellement par un syndrome clinique demaladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubi­némie, hépatomégalie­sensible, prise de poids liée à une rétention hydrique et ascite) ou par dessignes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varicesœsopha­giennes). Les caractéristiques histopathologiques en rapport avec cettetoxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasieno­dulaire régénératrice, une péliose hépatique et une fibrosepériportale.

En cas de toxicité hépatique avérée, le traitement par la thioguaninedoit être arrêté car les signes cliniques et les symptômes en rapport aveccette toxicité sont réversibles.

Les patients doivent être rigoureusement surveillés pendant le traitementpar des hémogrammes et des contrôles hebdomadaires de la fonction hépatique.Les manifestations précoces de la toxicité hépatique sont des signesd’hyper­tension portale tels qu’une thrombocytopénie disproportionnée parrapport à la neutropénie et une splénomégalie. Des élévations des enzymeshépatiques ont également été rapportées en association avec ce tableau detoxicité hépatique, mais celles-ci n’apparaissent pas systématiquement.

L’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase est responsablede la conversion de la thioguanine en son métabolite actif, il est doncpossible que les patients déficients en cet enzyme, comme ceux souffrant dusyndrome de Lesch-Nyhan, soient résistants à ce médicament. Une résistanceà l’azathioprine a été démontrée chez deux enfants souffrant du syndromede Lesch-Nyhan, l’azathioprine et la thioguanine ayant un métabolite actifcommun.

Les patients traités par la thioguanine sont plus sensibles au soleil.L’exposition au soleil et aux rayonnements UV doit être limitée et ilconvient de recommander aux patients de porter des vêtements de protection etd’appliquer un écran solaire avec un indice de protection élevé.

Les patients qui présentent une intolérance au lactose doivent êtreinformés que LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient une faible quantité delactose. Ce médicament est contre-indiqué pour les patients qui présententune intolérance au galactose, une déficience en lactase des Lapons ou unemalabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre lesanticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il estdécidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter lafréquence des contrôles de l’INR.

Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l’effet convulsivant de certainsantican­céreux).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la phénytoïne par le cytostatique.

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine,car­mustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente (voir rubrique 4.4). Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’ilexiste (poliomyélite).

Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la phénytoïne par le cytotoxique.

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine,car­mustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Au cours de l’administration concomitante d’autres substancesmyé­lotoxiques ou d’une radiothérapie, le risque d’aplasie médullaireest ac­cru.

Dérivés du 5-ASA

Mésalazine, Olsalazine, Sulfasalazine (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Associations à ne pas prendre en compte

Allopurinol

L’administration concomitante d’allopurinol pour inhiber la formationd’acide urique ne nécessite pas de réduire la posologie de thioguanine commec’est le cas avec la mercaptopurine et l’aziathioprine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison de son mécanisme d'action, la thioguanine administrée pendant lagrossesse peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus.L’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit être évitée autantque possible pendant la grossesse, particulièrement pendant le premiertrimestre. À chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus dutraitement pour la mère par rapport aux risques potentiels encourus parl’embryon et le fœtus.

Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficacedevra être conseillée, si l’un des partenaires est traité par LANVIS40 mg, comprimé sécable.

Aucune étude n’a démontré le passage de la thioguanine ou de sesmétabolites dans le lait maternel.

L’allaitement est néanmoins déconseillé chez les mères traitées parLANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Les signes de tératogénicité de LANVIS 40 mg, comprimé sécable chezl'humain sont équivoques. Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, unecontraception efficace devra être recommandée si l’un des deux partenairesest traité par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

On ne dispose d’aucunes données concernant l’effet de la thioguanine surl’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Les effetspharmaco­logiques du médicament ne permettent pas de prédire un effet négatifsur ces activités.

4.8. Effets indésirables

LANVIS 40 mg, comprimé sécable est généralement utilisé en associationau cours de chimiothérapie. En conséquence, il est difficile de décrire leseffets indésirables imputables à ce seul médicament.

La convention suivante a été utilisée pour la classification de fréquencedes effets indésirables :

Très fréquent (> 1/10 soit > 10 %)

Fréquent (> 1/100 soit > 1 % et < 1/10 soit < 10 %)

Peu fréquent (> 1/1 000 soit > 0.1 % et < 1/100 soit <1 %)

Rare (> 1/10 000 soit > 0.01 % et < 1/1 000 soit <0,1 %)

Très rare (< 1/10 000 soit < 0,01 %).

a voir rubrique description d’une sélection d’événementsin­désirables

Description d’une sélection d’événements indésirables :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La toxicité hématologique de la thioguanine est à type demyélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestantle plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémieet une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullairepoten­tiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologieréduite dès les premiers signes d’hématotoxicité.

Ces effets sont rapportés plus particulièrement chez les patientsprédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficitgénétique en S-thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) ou en NUDT15, ou uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4) bien qu’ils puissentsurvenir chez des patients sans facteurs de risque retrouvé.

Affections hépatobiliaires

Une toxicité hépatique est fréquemment observée, elle se manifeste pardes lésions de l'endothélium vasculaire, suite à un traitement d'entretien oulors de traitements prolongés par de la thioguanine ; ces conditionsd'u­tilisation sont donc déconseillées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

De plus, cette toxicité hépatique se manifeste par une maladieveino-occlusive (hyperbilirubi­némie, hépatomégalie sensible, prise de poidssuite à une rétention hydrique et à de l'ascite) ou par des signes etsymptômes hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varicesœsopha­giennes). Une augmentation des taux de transaminases hépatiques, dephosphatase alcaline et de gamma-glutamyl-transférase peuvent survenir, ainsiqu'un ictère. Les manifestations histopathologiques associées à cettetoxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasieno­dulaire régénérative, une péliose hépatique et fibrose périportale.

Ces signes et ces symptômes de toxicité hépatique sont réversibles lorsde l'arrêt du traitement par la thioguanine de courte ou de longue durée.

De cas rares de nécrose hépatique ont été rapportés chez des patientstraités par des doses élevées de thioguanine et sous contraceptifs orauxconsommant de l’alcool.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes cliniques

Le principal effet toxique est observé sur la moelle osseuse. La toxicitéhémato­logique est souvent plus importante lors d’un surdosage chroniquequ’en cas d’ingestion unique de LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Prise en charge

Comme il n’existe pas d’antidote spécifique, il sera nécessaire desurveiller étroitement la numération formule sanguine et d’opter pour uneprise en charge adaptée qui pourra, selon le cas, nécessiter une transfusionsan­guine. La suite de la prise en charge doit respecter les indicationscli­niques ou les recommandations du centre antipoison national.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques etimmunomodula­teurs/analogu­es de la purine, code ATC : L01-BB03

La thioguanine est un analogue sulfhydryle de la guanine. Elle se comportecomme un antimétabolite purique. Elle subit une activation en son nucléotide,l’acide thioguanylique. Les métabolites de la thioguanine inhibent lasynthèse purique de novo et les inter-conversions des nucléotides puriques. Lathioguanine est également incorporée dans les acides nucléiques etl’incorporation à l‘ADN (acide désoxyribonuclé­ique) est sans doute àl’origine de son action cytotoxique.

Des résistances croisées existent entre la thioguanine et la mercaptopurine; il est dès lors peu probable que les patients qui présentent une tumeurrésistante à l’une répondent à l’autre.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Des études avec de la thioguanine radioactive montrent que les picsplasmatiques de radioactivité totale sont atteints 8 à 10 heures après uneadministration orale puis décroissent lentement. D’autres études utilisantune technique de dosage par HPLC ont montré que la thioguanine est le composéthiopurine majeur présent au moins pendant les 8 premières heures après uneadministration intraveineuse. Des pics de concentration plasmatique de 61 à118 nmol/ml peuvent être obtenus après une administration intraveineuse dethioguanine à la dose de 1 à 1,2 g/m2 de surface corporelle. Les tauxplasmatiques diminuent selon une courbe bi-exponentielle avec des demi-viesd’élimination de 3 et 5,9 heures respectivement.

Après une administration orale de 100 mg/m2 de thioguanine, les tauxplasmatiques maxima mesurés par HPLC apparaissent entre 2 et 4 heures et vontde 0,03 à 0,94 nmol/ml. Les taux plasmatiques sont diminués par la prisesimultanée de nourriture (ainsi que par les vomissements).

Les textes scientifiques de référence comportent peu de données sur ladistribution de la thioguanine chez l’homme.

Après l’administration par perfusion intraveineuse constante de20 mg/m2/h sur 24 heures dans une population pédiatrique atteinte deleucémie aiguë lymphoblastique, la thioguanine se retrouve dans le liquidecéphalo­rachidien (LCR).

In vivo, la thioguanine est rapidement et largement métabolisée dans lefoie et les tissus. Les enzymes responsables du métabolisme de la thioguaninesont les suivantes : hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase(H(G)PRT), qui convertit la thioguanine en thioguanine monophosphate (6-TGMP),laquelle est encore métabolisée par les kinases (protéines) en espècesréactives : les thioguanine nucléotides (6-TGN) ; TPMT, qui convertit lathioguanine en 6-méthylthioguanine (6-MTG, métabolite inactive) ainsi que la6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (métabolite inactive), la xanthine oxydase (XDH ou XO)et l’aldéhyde oxydase (AO), qui convertissent également la thioguanine enmétabolites inactives. La thioguanine est initialement désaminée par laguanine désaminase (GDA) pour former la 6-thioxanthine (6-TX) qui devient unsubstrat pour la formation catalysée par la XDH de l’acide 6-thiourique(6-TUA).

Les patients porteurs des variants alléliques des gènes TPMT et/ou NUDT15tolèrent nettement moins bien les thiopurines et requièrent une réduction dela posologie (voir rubrique 4.2).

Variants du gène TPMT

L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration en 6-TGNdans les globules rouges. Les personnes avec déficit en TPMT développent desconcentrations intracellulaires hautement cytotoxiques en 6-TGN, avec un risquemajeur d’aplasie médullaire.

Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entrel’activité enzymatique TPMT d’un patient et le profil allélique qu’ilpossède. Ainsi les patients homozygotes sauvages (environ 90% des sujetscaucasiens), porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMTélevée. Les patients hétérozygotes (environ 10% des sujets caucasiens),por­teurs d’un variant allélique et d’un allèle sauvage, ont un déficitpartiel en TPMT, avec une activité enzymatique intermédiaire. Enfin, lespatients homozygotes mutés ou hétérozygotes composites (environ 0.6% dessujets), porteurs de deux variants alléliques, ont un déficit complet en TPMT,avec une activité enzymatique très faible ou indétectable.

Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représententenviron 90–95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiensayant un déficit d’activité en TPMT.

Variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’un variant du gène NUDT15 sont exposés à unrisque supérieur de toxicités sévères avec la thioguanine,

Des études récentes révèlent une forte association entre le variantNUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] de NUDT15 (également connu sous le nom deNUDT15 R139C [rs116855232]), considéré comme responsable d’une perte defonction de l’enzyme NUDT15, et la toxicité associée aux thiopurines,no­tamment leucopénie et alopécie avec des doses conventionnelles de traitementpar les thiopurines.

La fréquence du variant NUDT15 c.415C>T varie en fonction de l’origineethnique, à savoir 10 % chez les asiatiques de l’est, 4 % chez leshispaniques, 0,2 % chez les européens et 0 % chez les africains. Les patientsporteurs d’un variant allélique (hétérozygotes), et encore plus ceuxporteurs de deux variants alléliques (homozygotes) présentent un risqueimportant de toxicité associée aux thiopurines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Potentiel mutagène et carcinogène

Du fait de son action sur l’ADN, la thioguanine est mutagène etcarcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, gomme arabique, acidestéarique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant 25 °C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 comprimés en flacon (verre brun) avec bouchon PE/Polypropylène.

Fermeture de sécurité enfant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Il est recommandé de manipuler les comprimés de LANVIS 40 mg, comprimésécable selon les « Directives relatives aux médicaments cytotoxiques »conformément aux recommandations et/ou réglementations locales. S’il estindispensable de couper le comprimé en deux, prendre les précautionsné­cessaires afin de ne pas entrer en contact avec la peau ni d’inhaler desparticules pulvérulentes.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE,

CITYWEST BUSINESS CAMPUS,

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 369 230–0 : 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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