LARGACTIL 25 mg/5 ml, solution injectable en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LARGACTIL 25 mg/5 ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dechlorpromazi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.27,85 mg

Quantité correspondant à chlorpromazine­base.........­.............­.............­.............­.............­...........25 mg

Pour une ampoule de 5 ml.

Excipients à effet notoire : sulfite de sodium (E221), disulfite de sodium(E223).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de courte durée des états d'agitation et d'agressivité au coursdes états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délireschroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoseshallu­cinatoires chroniques).

Préparation à l'anesthésie, anesthésie potentialisée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte

La posologie minimale efficace sera toujours recherchée. Si l'état cliniquedu patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible, puisaugmenté progressivement par paliers.

La posologie est de 25 à 50 mg par injection à renouveler en cas debesoin sans dépasser la dose de 150 mg par jour.

Voie injectable IM ou IV en perfusion.

Voie IM : LARGACTIL 25 mg/5 ml, solution injectable en ampoule doit êtreinjecté en profondeur dans le muscle. La solution étant irritante, lesinjections intramusculaires superficielles doivent être évitées afin deminimiser les réactions locales.

Voie IV : LARGACTIL 25 mg/5 ml, solution injectable en ampoule doit êtreadministré par perfusion afin de minimiser les réactions locales.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· Risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro-prostatiques,

· Antécédent d'agranulocytose,

· En association avec :

o Les dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide),

o Le citalopram,

o L'escitalopram (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tout patient doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine oud'une autre infection impose d'avertir tout de suite le médecin traitant et decontrôler immédiatement l'hémogramme. En cas de modification franche de cedernier (hyperleucocytose, granulopénie), l'administration de ce traitementsera interrompue.

Syndrome malin des neuroleptiques

En cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre letraitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malindécrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs,al­tération de la conscience, rigidité musculaire).

Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation etinstabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie etconstituer, par conséquent, des signes d'appels précoces. Bien que cet effetdes neuroleptiques puisse avoir une origine idiosynchrasique, certains facteursde risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintesorganiques cérébrales.

Allongement de l'intervalle QT

La chlorpromazine prolonge de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Ceteffet connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythmeventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes potentiellemen­tfatals (mort subite), est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'unehypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicamentaugmen­tant l'intervalle QT) (voir rubrique 4.8). Il convient donc lorsque lasituation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration, del'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble durythme :

· Bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· Hypokaliémie,

· Allongement congénital de l'intervalle QT,

· Traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner unebradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, unralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalleQT (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dansle bilan initial des patients devant être traités par un neuroleptique.

Accident vasculaire cérébral

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez despatients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiqu­esatypiques, il a été observé un risque trois fois plus élevé d'accidentvas­culaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telleaugmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autresantip­sychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue.Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantdes facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Patients âgés déments

Le risque de mortalité est augmenté chez les patients âgés atteints depsychose associée à une démence et traités par antipsychotiques.

Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement desantipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicamentscom­parativement au placebo.

A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque demortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à2,6 % dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec lesantipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décèssemblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisancecar­diaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).

Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec lesantipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiquespeut augmenter la mortalité.

La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patientsdans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'estpas claire.

Le traitement doit être arrêté immédiatement et le traitement par unantipsychotique alternatif doit être envisagé dans les situationssui­vantes :

Toxicité hépatique sévère

Une toxicité hépatique sévère, potentiellement fatale, a été rapportéeavec l’utilisation de la chlorpromazine. Les patients ou le personnel soignantdoivent être informés de signaler immédiatement les signes ou les symptômessuivants à un médecin : asthénie, anorexie, nausées, vomissements, douleursabdominales ou ictère. Des examens cliniques et biologiques pour évaluer lafonction hépatique doivent être effectués immédiatement (voirrubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) parfois fatales ont étérapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par desantipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, toutfacteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant letraitement par LARGACTIL et des mesures préventives doivent être mises enœuvre (voir rubrique 4.8).

Éosinophilie :

Une réaction allergique à la chlorpromazine peut se manifester par laprésence d'éosinophilie. Afin de confirmer la présence d'éosinophilie unexamen clinique approfondi ainsi qu’une numération formule sanguine complète(NFS) avec numération différentielle doivent être effectués (voirrubrique 4.8.).

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques :

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et des symptômessysté­miques (DRESS) qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou s’avérerfatale a été rapportée en association avec un traitement par lachlorpromazine.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signeset symptômes, puis être surveillés de près afin de détecterd’éven­tuelles réactions cutanées.

Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, lachlorpromazine doit être interrompue immédiatement et ne pourra pas êtrereprise.

En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas êtreutilisé en cas de maladie de Parkinson.

La survenue d'un iléus paralytique, pouvant être révélé par unedistension et des douleurs abdominales, impose une prise en charge enurgence.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool,la lévodopa, le lithium, les antiparkinsoniens dopaminergiques, lesantiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes, la méthadone,d'autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades depointes (rubrique 4.5).

Ce médicament contient du « sulfite » et peut provoquer des réactionsaller­giques sévères et un bronchospasme.

La surveillance du traitement par la chlorpromazine doit êtrerenforcée :

· Chez les épileptiques en raison de la possibilité d'abaissement du seuilépileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt dutraitement ;

· Chez le sujet âgé présentant :

o Une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à lasédation et aux effets extrapyramidaux,

o Une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o Une éventuelle hypertrophie prostatique ;

· Chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits ;

· En cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison durisque d'accumulation.

Il est conseillé de maintenir le décubitus au moins une demi-heure aprèsl'injection en raison du risque d'hypotension.

Une surveillance ophtalmologique et hématologique régulière estrecommandée lors des traitements prolongés.

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et la survenue oul'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités pardes phénothiazines (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par antipsychotiques, incluant LARGACTIL, doivent fairel'objet d'une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandationsen vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière auxpatients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et de la thalidomide.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voirmédicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistantde l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Iaet III, certains neuroleptiques.

D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont égalementen cause.

Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seulesles formes administrées par voie intraveineuses sont concernées par cetteinteraction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception àcette règle :

· Des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sontseulement déconseillés avec les autres torsadogènes ;

· Les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sontégalement déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autrestorsadogènes.

+ Citalopram et escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), etautres médicaments tels que arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil,do­lasétron IV, dompéridone, érythromycine IV, levofloxacine, méquitazine,mi­zolastine, prucalopride, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV,torémifène, vandétanib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes(amisul­pride, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol, fluphénazine,pro­périciazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone,pi­potiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(halofan­trine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine,en­tacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, rasagiline,ro­pinirole, rotigotine, sélegiline)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. Encas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patientparkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminuésprogres­sivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Lithium

Syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité avec parfoisaugmentation rapide de la lithémie.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces dechacun des deux médicaments.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Insuline

A fortes posologies (100 mg/jour de chlorpromazine), élévation de laglycémie (diminution de la libération d’insuline). Prévenir le patient etrenforcer l’autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologiede l’insuline pendant le traitement par les neuroleptiques et aprèsson arrêt.

+ Sulfamides hypoglycémiants

A fortes posologies (100 mg/jour de chlorpromazine), élévation de laglycémie (diminution de la libération d’insuline). Prévenir le patient etrenforcer l’autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologiedu neuroleptique pendant le traitement par les neuroleptiques et aprèsson arrêt.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants,certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium,crizotinib, digitaliques, pasiréotide, pilocarpine,an­ticholinestéra­siques).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B parvoie IV).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments atropiniques

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche…

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Antihypertenseurs

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol) et bêta-bloquants utilisés dansl'insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d’un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en chargemédicamen­teuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit êtreinstituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont LARGACTIL) au cours dutroisième trimestre de grossesse, présentent un risque d’événementsin­désirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation.

Les données cliniques avec la chlorpromazine sont rassurantes mais encorelimitées et les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Compte-tenu de ces données, il est préférable, par mesure de prudence,d’éviter d’utiliser le LARGACTIL au cours de la grossesse et il estnécessaire de surveiller étroitement les nouveau-nés en cas de traitement enfin de grossesse.

Les neuroleptiques injectables utilisés dans des situations d’urgencepeuvent provoquer une hypotension maternelle.

En raison du passage de la chlorpromazine dans le lait maternel,l’alla­itement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Une diminution de la fertilité a été observée chez les animaux femellestraités par la chlorpromazine.

Chez les animaux mâles, les données sont insuffisantes pour évaluerl’effet de la chlorpromazine sur la fertilité.

Chez l’Homme, la chlorpromazine interagissant avec les récepteursdopa­minergiques, elle peut provoquer une hyperprolactinémie pouvant êtreassociée à une baisse de la fertilité féminine et/ou masculine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence liés à ce médicament,surtout en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

· Agranulocytose : des contrôles réguliers de la formule sanguine sontrecommandés,

· Leucopénie.

Fréquence indéterminée

· éosinophilie,

· thrombocytopénie

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

· Lupus érythémateux systémique rapportés chez des patients traités parla chlorpromazine. Dans certains cas, une positivité des anticorpsanti­nucléaires peut être observée sans lupus érythémateux clinique.

Fréquent et à doses plus élevées :

· Hyperprolactinémie, aménorrhée.

Fréquence indéterminée et à dose plus élevée :

· Galactorrhée, gynécomastie, impuissance, frigidité.

Très fréquent et à doses plus élevées :

· Prise de poids.

Fréquent et à doses plus élevées :

· Altération de la tolérance au glucose (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée :

· A doses plus élevées : hyperglycémie (voir rubrique 4.4),diabète.

· Hypertriglycé­ridémie, hyponatrémie, sécrétion inappropriéed’hor­mone antidiurétique.

Fréquent et dès les faibles doses :

· Réactions anxieuses.

Fréquence indéterminée :

· Dès les doses faibles : indifférence, variation de l’étatthymique.

· Léthargie

Très fréquent :

· Dès les faibles doses : sédation ou somnolence, plus marquée en débutde traitement.

· A doses plus élevées :

o Dyskinésies précoces,

o Syndrome extrapyramidal :

§ Akinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement auxantiparkin­soniens anticholinergiques,

§ Hyperkinéto-hypertonique, excitomoteur,

o Akathisie.

· Dyskinésies tardives, survenant lors de cures prolongées. Cesdyskinésies tardives surviennent parfois à l’arrêt du neuroleptique etdisparaissent lors de sa réintroduction ou à l’augmentation de laposologie.

Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuventprovoquer une aggravation.

Fréquent : convulsions, hypertonie.

Fréquence indéterminée :

· Torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus,

· Akinésie,

· Hyperkinésie,

· Syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée et dès les faibles doses :

· Troubles de l’accommodation liés à l’effet anticholinergique de lachlorpromazine.

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

· Dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l’œil, dus àl’accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.

Fréquent et dose-dépendants :

· Allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée :

· Dose dépendant : torsades de pointes.

· Arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardieven­triculaire.

Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d’origine cardiaque ainsi quedes cas de mort subite inexpliquée ont été rapportés chez des patientstraités par la chlorpromazine, souvent en association avec d’autresneuro­leptiques (voir rubrique 4.4).

Très fréquent et dès les faibles doses :

· Hypotension orthostatique.

Fréquence indéterminée :

· Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d’emboliepulmonaire parfois fatale, ainsi que des thromboses veineuses profondes ontété rapportés avec les antipsychotiques (voir rubrique 4.4).

Très fréquent et dès les faibles doses :

· Sécheresse de la bouche, constipation (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée :

· Dès les faibles doses : iléus paralytique liés à l’effetanticho­linergique de la chlorpromazine (voir rubrique 4.4).

· Colites ischémiques, occlusion intestinale, nécrose gastro-intestinale(parfois fatale), colite nécrosante (parfois fatale), perforation intestinale(parfois fatale).

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

· Lésion hépatique et ictère cholestatique : des cas de lésionshépatiques de type hépatocellulaire ou cholestatique ou d’atteintes du foiepotentiellement fatale ont été rapportées chez les patients traités par lachlorpromazine (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée :

· Non dose-dépendants : réactions cutanées allergiques,pho­tosensibilisa­tion.

· Angiœdème, urticaire.

Fréquence indéterminée et dès les faibles doses :

· Rétention urinaire liée à l’effet anticholinergique de lachlorpromazine.

Fréquence indéterminée :

· Syndrome de sevrage néonatal (voir rubrique 4.6).

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

· Priapisme.

Fréquence indéterminée et à doses plus élevées :

· Dysrégulation thermique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Syndrome parkinsonien gravissime, coma, convulsions.

Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue(risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'àrétablis­sement du patient (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPSYCHOTIQUE, code ATC : N05AA01

Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétésanti­dopaminergiqu­es auxquelles sont imputés :

· L'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,

· Les effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies,hy­perprolactiné­mie).

Dans le cas de la chlorpromazine, cette activité anti-dopaminergique estd'importance moyenne : l'activité antipsychotique est nette ; les effetsextrapy­ramidaux sont nets mais modérés.

La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (àl'origine d'une sédation, en général recherchée en clinique),adré­nolytiques et anticholinergiques marquées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La chlorpromazine est rapidement absorbée. Le délai d'obtention du tauxsérique maximal est de 15 à 30 minutes après injection intramusculaire. Lesconcentrations plasmatiques de chlorpromazine présentent une très fortevariabilité inter-individuelle.

La chlorpromazine diffuse largement dans les tissus. Elle est fortement liéeaux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

Elle traverse la barrière hémato-encéphalique, diffuse à travers leplacenta et est excrétée dans le lait maternel.

La chlorpromazine est très fortement métabolisée au niveau du foie :formation de métabolites soit actifs (dérivés hydroxylés, déméthylés,ano­xydes), soit inactifs (sulfoconjugués).

Ceux -ci peuvent subir un cycle entéro-hépatique.

La chlorpromazine est éliminée essentiellement par voie urinaire etbiliaire.

La demi-vie plasmatique de la chlorpromazine est d'environ 30 heures ; cellede ses métabolites est beaucoup plus longue (4 semaines ou plus).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études chez l'animal après administration par voie orale, ont montréune toxicité sur le développement embryo-foetal (fœtotoxicité dosedépendante chez l'embryon : augmentation du nombre de résorptions et de mortfœtale). Chez la souris, il a été observée une incidence accrue demalformations, et uniquement à des doses induisant une mortalitémater­nelle.

Une diminution de la fertilité a été observée chez le rat femelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Disulfite de sodium, sulfite de sodium, chlorure de sodium, citrate desodium, acide ascorbique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en ampoule (verre).

Boîte de 5, 10 ou 50 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 327 224 2 6 : 5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

· 34009 305 709 3 7 : 5 ml en ampoule (verre), boîte de 10 – noncommercialisé.

· 34009 550 067 0 1 : 5 ml en ampoule (verre), boîte de 50 – noncommercialisé.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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