LARIAM 250 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LARIAM 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deméfloquine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.274,09 mg

(Correspond àméfloquine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......250 mg)

Pour un comprimé sécable de 493,30 mg.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable blanc à blanc cassé gravé LA-RI-AM-CP sur une face,avec barre de cassure en croix sur les deux faces. Le comprimé peut êtredivisé en quatre doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Chimioprophylaxie du paludisme en zone d’incidence élevée de paludismechimi­orésistant.

· Traitement des accès simples de paludisme contracté en particulier enzone de résistance aux amino-4-quinoléïnes (chloroquine).

Remarque : en cas de vomissements itératifs, d'accès compliqués, graves oupernicieux, un traitement antipaludique par voie parentérale estnécessaire.

Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre encompte les recommandations des autorités sanitaires nationales etinternationales concernant l'évolution des chimiorésistances.

4.2. Posologie et mode d'administration

CHIMIOPROPHYLAXIE DU PALUDISME

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 45 kg : la dose de méfloquine baserecommandée en prophylaxie est de 250 mg en une prise par semaine.

Chez l'adulte et l'enfant dont le poids est compris entre 15 et 45 kg (soitpour l'enfant, un âge compris entre environ 3 et 15 ans) : la dose deméfloquine base, recommandée en prophylaxie est de 5 mg/kg en une prise parsemaine.

Soit à titre indicatif, en fonction du poids :

· Chez l'adulte et l'enfant de plus de 45 kg : 1 comprimé à 250 mg unefois par semaine.

· Chez l’adulte et l’enfant entre 45 et 15 kg (soit pour l’enfant,un âge compris entre environ 3 et 15 ans) :

o de 31 à 45 kg : 3/4 de comprimé à 250 mg en une prise parsemaine ;

o de 20 à 30 kg : 1/2 comprimé à 250 mg en une prise parsemaine ;

o de 15 à 19 kg : 1/4 de comprimé à 250 mg une fois par semaine.

En l'absence de données cliniques, il convient d'éviter l'utilisation de laméfloquine en prophylaxie chez les enfants de moins de 15 kg.

Afin de s'assurer que la prise de méfloquine est bien tolérée avant ledépart en zone d'endémie palustre, il est recommandé de prévoir la premièreprise 10 jours avant le départ et la deuxième prise 3 jours avant ledépart. Les prises suivantes se feront toutes les semaines à jour fixe.

Afin de réduire le risque d'accès palustre par reviviscence des formesintrahé­patiques, et du fait de la longue demi vie de la méfloquine, ladernière prise aura lieu au moins 3 semaines après le retour de la zoned'endémie.

TRAITEMENT CURATIF

La dose totale de méfloquine recommandée pour traiter un accès palustreest de 25 mg/kg et doit être administrée en moins de 24 heures.

Afin de réduire le risque de survenue d'effets indésirables et leurintensité, la dose totale sera répartie en 2 à 3 prises pouvant êtreespacées par un intervalle de 6 à 12 heures.

A titre indicatif, le schéma posologique suivant peut être proposé enfonction du patient :

Au-dessus de 60 kg <em>: 6 comprimés à250 mg, </em>

soit : 3 comprimés à 250 mg puis 2 comprimés à 250 mg 6 à 8 heuresplus tard, puis 1 comprimé à 250 mg 6 à 8 heures plus tard.

De 46 kg à 60 kg : 5 comprimés à 250 mg

soit : 3 comprimés à 250 mg puis 2 comprimés à 250 mg 6 à 8 heuresplus tard.

De 31 kg à 45 kg : 3 à 4 comprimés à 250 mg

soit : 2 à 3 comprimés à 250 mg puis 1 comprimé à 250 mg 6 à8 heures plus tard.

De 21 kg à 30 kg : 2 à 3 comprimés à 250 mg répartis en 2 prisesà 12 heures d'intervalle.

De 5 kg** à 20 kg : 1/4 de comprimé à 250 mg/2,5 kg ou 1 comprimé à250 mg/10 kg en répartissant la dose en 2 prises à 12 heuresd’in­tervalle.

Aucune donnée n'est disponible pour l'administration de doses supérieuresà 6 comprimés à 250 mg chez des patients de poids très important.

** En l’absence de donnée chez les nourrissons de moins de 3 mois oupesant moins de 5 kg, il conviendra d’éviter l’utilisation de laméfloquine en traitement curatif dans cette tranche d’âge.

Si, malgré une posologie correcte, le traitement par la méfloquinen'en­traîne pas d'amélioration dans les 48–72 heures et si la persistance dela parasitémie est confirmée, il faut suspecter une résistance du Plasmodiumà la méfloquine et envisager un autre traitement antipaludique.

De même, lorsqu'un accès de paludisme se déclare alors qu'unechimioprop­hylaxie par la méfloquine a été correctement suivie, unerésistance du Plasmodium à la méfloquine doit également être suspectée, ilconviendra alors de choisir un autre antipaludique que la méfloquine pourtraiter l'accès palustre. Concernant l’utilisation de l’halofantrine, voirles rubriques 4.3, 4.4 et 4.5.

Du fait de la mise en évidence d'une résistance croisée de Plasmodiumfal­ciparum entre méfloquine et halofantrine, l'utilisation de l'halofantrinepour traiter un accès palustre à Plasmodium falciparum suspect de résistanceà la méfloquine doit être évitée.

Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre encompte les recommandations des autorités sanitaires nationales etinternationales concernant l'évolution des chimiorésistances.

Pour les personnes partiellement immunisées, par exemple les personnesn’habitant pas dans des régions impaludées, la dose totale standard devraitégalement être utilisée.

Quelle que soit la région de contamination, une association thérapeutiqueà base d’artémisine (ACT) est recommandée comme traitement de référencede P. falciparum malaria. La méfloquine fait partie des moléculesrecom­mandées dans cette association thérapeutique ACT.

La méfloquine a un goût amer et légèrement piquant.

Les comprimés doivent être avalés sans les croquer avec un verre deliquide et de préférence au cours d'un repas.

Chez l'enfant de moins de 6 ans ainsi que chez les personnes ayant destroubles de la déglutition, les comprimés peuvent être écrasés et dissousdans de l'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à d'autres substancesappa­rentées (par exemple, quinine, quinidine) ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· l'utilisation de la méfloquine en traitement prophylactique estcontre-indiquée chez les patients présentant une dépression active, unantécédent de dépression, une anxiété généralisée, une psychose, unetentative de suicide, des idées suicidaires et un comportement de mise endanger de soi-même, une schizophrénie ou d’autres troubles psychiatriques(voir rubrique 4.4).

· l'utilisation de la méfloquine en traitement prophylactique estcontre-indiquée chez les patients présentant un antécédent de convulsionsquelle qu’en soit l’origine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique, une complication dupaludisme avec une hémolyse intravasculaire aiguë responsable d’unehémoglobi­nurie.

· insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· l’utilisation de l’halofantrine est contre-indiquée pendant untraitement prophylactique ou curatif du paludisme avec la méfloquine ou pendantles 15 semaines suivant la dernière dose de méfloquine, en raison d’unrisque d’allongement de l’intervalle QTc potentiellement fatal (voirrubriques 4.4 et 4.5).

· traitement concomitant par de l’acide valproïque et par extension pardu valpromide (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La méfloquine peut entraîner des symptômes psychiatriques tels qu’uneanxiété, une paranoïa, une dépression, des hallucinations ou une psychose.Des symptômes psychiatriques tels que des rêves anormaux / cauchemars, desinsomnies, une anxiété aiguë, une dépression, une agitation ou une confusionmentale, doivent être considérés comme des prodromes d’effets indésirablesplus graves (voir rubrique 4.8, notamment dans la description des effetsindésirables spécifiques). Des cas de suicide, d’idées suicidaires et decomportement de mise en danger de soi-même comme une tentative de suicide ontété rapportés (voir rubrique 4.8).

Les patients traités en chimioprophylaxie du paludisme par méfloquinedoivent être informés qu’en cas de survenue de tels effets ou en cas dechangement de leur état mental durant l’utilisation de la méfloquine, ilsdoivent immédiatement arrêter le traitement et consulter un médecin, afin quela méfloquine soit remplacée par un traitement prophylactique alternatif dupaludisme.

Ces effets indésirables peuvent également survenir jusqu’à plusieursmois après l’arrêt du médicament. Chez quelques patients, il est rapportéque des troubles neuropsychiatriques (à type de dépression, vertiges et pertesd’équilibre) peuvent persister plusieurs mois voire plus longtemps, mêmeaprès l’arrêt du médicament.

Afin de réduire le risque de survenue de ces effets indésirables, laméfloquine ne doit pas être utilisée en traitement prophylactique chez despatients présentant ou ayant présenté un trouble psychiatrique (voirrubrique 4.3).

Une augmentation du risque d'apparition de syndrome neuropsychiatri­quesurvenant après guérison d'un accès palustre sévère a été mise enévidence en Asie du Sud Est, chez des patients chez qui le traitementanti­paludique administré par voie parentérale a été relayé parl'administration par voie orale de méfloquine. Il a été décrit des cas deconvulsions, de confusion mentale, de psychose, de tremblements fins desextrémités. L'évolution a été favorable et sans séquelles après 1 à10 jours. En conséquence, et dans la mesure du possible, il est préférabled'éviter l'utilisation de la méfloquine comme traitement de relais par voieorale au décours d'un accès palustre sévère.

Des réactions d’hypersensibilité allant de manifestations cutanéesmodérées à des réactions anaphylactiques peuvent survenir (voir rubriques4.3 et 4­.8).

Les patients doivent être informés qu’en cas de symptômes de troubles durythme ou de palpitations survenant durant un traitement prophylactique avec laméfloquine, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Ces symptômespeuvent, dans de rares cas, précéder des effets indésirables cardiaquesgraves (voir rubrique 4.8).

En raison d’un risque d’allongement de l’intervalle QTc potentiellemen­tfatal, l’halofantrine ne doit pas être utilisée pendant un traitementprop­hylactique ou curatif du paludisme avec la méfloquine ou pendant les15 semaines suivant la dernière dose de méfloquine (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de méfloquine et d’autres substancesappa­rentées (par exemple, quinine, quinidine et chloroquine) peut provoquer desanomalies de l’électrocardi­ogramme.

Etant donné l’augmentation des concentrations plasmatiques etl’allongement de la demi-vie d’élimination de la méfloquine aprèsl’adminis­tration concomitante de kétoconazole, un risque d’allongement del’intervalle QTc est également attendu lorsque le kétoconazole estadministré en association à un traitement prophylactique ou curatif dupaludisme avec la méfloquine ou pendant les 15 semaines suivant la dernièredose de méfloquine (voir rubrique 5.2).

Chez les patients atteints d’épilepsie, la méfloquine peut augmenter lerisque de convulsions. Par conséquent, l'administration de méfloquine enprophylaxie est contre-indiquée chez les sujets présentant des antécédentsde convulsions (voir rubrique 4.3).

L'administration de méfloquine en traitement curatif peut néanmoins êtreenvisagée chez ces sujets en cas de nécessité absolue.

Afin d’éviter la survenue de troubles convulsifs, les interactionsmé­dicamenteuses suivantes (voir rubriques 4.3 et 4.5) devront être prises enconsidération :

· contre-indication avec l’acide valproïque et par extension avec levalpromide

· précaution d’emploi lors de la co-administration avec desanticonvul­sivants inducteurs enzymatiques (voir dans cette même rubrique leparagraphe inhibiteur ou inducteur sur le système enzymatique du cytochromeP450). En cas de co-administration avec un anticonvulsivant inducteurenzy­matique, il est important d’instaurer une surveillance des concentration­splasmatiques du médicament anticonvulsivant et une adaptation posologique sinécessaire.

· précaution d’emploi avec les médicaments connus pour diminuer le seuilde convulsion représentés notamment par la plupart des antidépresseur­s(imipraminiqu­es, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), lesneuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, lachloroquine, le bupropion, le tramadol ou certains antibiotiques (voirrubrique 4.5).

Des cas de polyneuropathies (basées sur des symptômes neurologiques commeune douleur, une sensation de brûlure, des troubles sensitifs ou une faiblessemuscu­laire, seuls ou associés) ont été rapportés chez des patients recevantde la méfloquine.

Le traitement avec la méfloquine doit être immédiatement interrompu en casde survenue de symptômes de neuropathie, incluant une douleur, une sensation debrûlure, des fourmillements, un engourdissement et/ou une faiblesse musculaire,afin de prévenir le développement d’un trouble irréversible (voirrubrique 4.8).

L'attention est également attirée sur le risque de survenued’étou­rdissements, de vertiges, de pertes de l'équilibre ou d’autrestroubles neuropsychiatriques (voir rubrique 4.8) induits par la méfloquine etpouvant survenir lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation demachines, ainsi qu’au cours d'activités ou de certains sports (exemplepilotage d’avions, alpinisme, plongée..) nécessitant une attention soutenue,une coordination fine des mouvements (voir rubrique 4.7).

Tout patient présentant un trouble visuel doit immédiatement consulter unmédecin car certaines affections (comme des troubles rétiniens ou uneneuropathie optique) peuvent nécessiter l‘arrêt du traitement avec laméfloquine.

Des cas de pneumopathies potentiellement d’origine allergique ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients développant des signes dedyspnée, une toux sèche, généralement associés à une fièvre etpotentiellement des céphalées, pendant le traitement avec la méfloquinedoivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement unmédecin.

Le risque d’hypoglycémie chez des patients atteints d’hyperinsuli­nismecongénital doit être pris en compte.

Durant les études cliniques, le médicament n’a pas été administréau-delà d’un an.

Si le médicament est administré durant une période prolongée, desévaluations périodiques incluant des contrôles de la fonction hépatique etdes examens ophtalmologiques périodiques doivent être réalisées.

Des résistances au médicament selon la situation géographique ont étéobservées pour le Plasmodium falciparum, aussi le médicament de choix pour letraitement prophylactique du paludisme peut être différent d’une région àl’autre. Une résistance de Plasmodium falciparum à la méfloquine a étérapportée, principalement dans les régions d’Asie du Sud-Est, avec desrésistances multiples. Dans certaines régions, une résistance croisée entrela méfloquine et l’halofantrine ainsi qu’entre la méfloquine et la quininea été mise en évidence. Il est nécessaire, lors de la prescriptiond'an­tipaludiques, de prendre en compte les recommandations des autoritéssanitaires nationales concernant l'évolution des chimiorésistances.

Lorsque Plasmodium vivax est seul responsable d'un accès palustre, untraitement par la méfloquine n'est justifié que pour les zones où existentdes souches de Plasmodium vivax résistantes à la chloroquine (telles que parexemple en Papouasie-Nouvelle-Guinée, Irian Jaya en Indonésie, Myanmar etVanuatu).

· Vaccins

Il est recommandé de pratiquer les vaccinations avec des bactéries vivantesatténuées orales au moins 3 jours avant la première dose de méfloquine(voir rubrique 4.5).

· Inhibiteurs et inducteurs du cytochrome CYP3A4

La méfloquine n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur le systèmeenzymatique du cytochrome P450. Par conséquent, il n’est pas attendu demodification du métabolisme des médicaments administrés en association avecla méfloquine.

Cependant, des inducteurs (par exemple rifampicine, carbamazépine,phé­nytoïne, éfavirenz) ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 peuventmodifier la pharmacocinétique et le métabolisme de la méfloquine, conduisantà une augmentation ou à une diminution des concentrations plasmatiques deméfloquine. Les conséquences cliniques de ces effets ne sont pas connues maisune surveillance clinique étroite est recommandée.

· Anticoagulants ou antidiabétiques

Les effets de la méfloquine chez les voyageurs prenant en particulier unanticoagulant ou un antidiabétique, doivent être contrôlés avant ledépart.

· Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l’éliminationde la méfloquine peut être retardée, entraînant une augmentation desconcentrations plasmatiques et une augmentation du risque d’effetsindési­rables.

La méfloquine est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

· Insuffisance rénale

En raison de données cliniques limitées, la méfloquine doit êtreadministrée avec prudence chez l'insuffisant rénal. La méfloquine et sesprincipaux métabolites ne sont pas éliminés de façon importante lors d’unehémodialyse.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Valproïque (acide) et, par extrapolation, valpromide

Risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolismede l’acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.

· Halofantrine

L’utilisation de l’halofantrine pendant le traitement prophylactique oucuratif du paludisme avec la méfloquine ou pendant les 15 semaines suivant ladernière dose de méfloquine provoque un allongement significatif del’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.4). Un allongement cliniquementsig­nificatif de l’intervalle QTc n’a pas été observé avec laméfloquine seule.

· Quinine

Pour la quinine administrée par voie IV : risque majoré de survenue decrises épileptiques par addition des effets proconvulsivants. Respecter undélai minimum de 12 heures entre la fin de l'administration IV de quinine etle début de l'administration de méfloquine.

· Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

· Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (notammentanti­arythmiques de classe Ia et III, médicaments hypokaliémiants, certainsneuro­leptiques ou encore certains médicaments administrés par voie injectabletels que le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique

· Autres bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia,bêta-bloquants, antiarythmiques de classe III, certains antagonistes ducalcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinesté­rasiques)

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

· Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (notamment laplupart des antidépresseurs [imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine], les neuroleptiques [phénothiazines etbutyrophénones], la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol oucertains antibiotiques).

Risque accru de convulsions.

· Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 notamment certainsanti-convulsivants

(voir rubrique 4.4 aux paragraphes Troubles convulsifs et Interactionsmé­dicamenteuses particulières).

· Vaccins

Lors de l’administration concomitante de méfloquine et d’un vaccinvivant oral contre la fièvre typhoïde, une diminution de l’immunisation nepeut être exclue. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer lesvaccinations avec des bactéries vivantes atténuées orales au moins 3 joursavant la première dose de méfloquine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un possible effettératogène et foetotoxique.

En clinique :

L’analyse d’un nombre élevé de grossesses exposées n’a révéléaucun effet malformatif ou foetotoxique particulier de la méfloquineadmi­nistrée à titre prophylactique.

Les données en traitement curatif sont moins nombreuses. Des étudescomplémen­taires sont nécessaires pour confirmer l’absence de risque.

En conséquence :

· en raison de la gravité du paludisme en cours de grossesse, on doitfortement décourager une femme enceinte ou souhaitant l'être de voyager enzone d'endémie palustre. L’utilisation de la méfloquine à titreprophylactique peut être envisagée quel que soit l'âge de la grossesse dansle strict respect des indications.

· l’utilisation de la méfloquine à titre curatif est réservé chez lafemme enceinte au traitement des accès simples de paludisme en cas decontre-indication à la quinine ou en cas de résistance du Plasmodiumfal­ciparum à la quinine.

La méfloquine passe dans le lait maternel. En conséquence, par mesure deprécaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme quiallaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention doit être attirée sur les risques d’étourdissements, devertiges, de pertes de l'équilibre ou d’autres troubles neurologiques oupsychiatriques pouvant survenir lors de la conduite de véhicules et del'utilisation de machines, ainsi qu’au cours d’activités ou de certainssports nécessitant une attention soutenue, une coordination fine des mouvements(exemple pilotage d’avions, alpinisme, plongée..).

Ces troubles peuvent apparaître très tardivement jusqu'à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement, et persister longtemps. Des étourdissements,des vertiges et des pertes de l'équilibre qui ont persisté jusqu’àplusieurs mois voire plus longtemps, même après l’arrêt du traitement, ontété rapportés chez quelques patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance de la méfloquine se caractérise en casd’utilisation en traitement prophylactique par la prédominance d’effetsindési­rables neuropsychiatriques (voir rubrique 4.4). Des effets indésirablespeuvent également survenir même jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt dutraitement.

Les effets indésirables les plus fréquents dans cette indication sont lesnausées, les vomissements et les vertiges. Les nausées et les vomissementssont généralement modérés et ont tendance à diminuer lors de la poursuitedu traitement, même lorsque les concentrations plasmatiques du médicamentaugmen­tent. Des troubles neuropsychiatriques (à type dépression,étou­rdissements, vertiges et pertes d’équilibre) pouvant persister plusieursmois voire plus longtemps, même après l’arrêt du médicament, ont étérapportés chez quelques patients.

Aux doses administrées en cas d’accès palustre, il se peut que lesréactions indésirables dues à la méfloquine soient difficiles à distinguerdes symptômes de la maladie elle-même.

Les effets indésirables rapportés lors de l’expériencepost-commercialisation ainsi que lors d’une étude clinique randomisée, endouble aveugle, incluant 483 patients recevant de la méfloquine sontprésentés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences présentées dans letableau sont basées sur l’étude clinique randomisée, en double aveugle.

a) Occasionnellement, il est rapporté une persistance de ces symptômespendant une longue durée après l’arrêt du traitement par méfloquine.

Troubles du sommeil et rêves anormaux / cauchemars :

Les rêves anormaux et les insomnies sont des effets indésirables trèsfréquents avec la méfloquine. Par conséquent, leur portée devra être priseen compte dans l’évaluation globale des réactions rapportées par lespatients ou des changements de leur état mental avec la méfloquine (voir miseen garde encadrée dans la rubrique 4.4).

Les études in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'hémolyse en casde déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage avec la méfloquine, les symptômes mentionnés à larubrique 4.8 („Effets indésirables“) peuvent être plus prononcés.

Après un surdosage avec la méfloquine, les patients doivent recevoir untraitement symptomatique et faire l’objet d’une surveillance étroite. Iln’existe pas d’antidote spécifique. L’utilisation de charbon actif oralpour limiter l’absorption de méfloquine peut être envisagée dans l’heuresuivant l’ingestion. On peut également avoir recours à un lavage gastrique.L’é­limination de la méfloquine et de ses principaux métabolites estlimitée lors d’une hémodialyse.

La fonction cardiaque (électrocardi­ogramme), la fonction hépatique etl'état neuropsychiatrique doivent être étroitement surveillés pendant aumoins 24 heures et le patient placé, si nécessaire, en soin intensif, enparticulier lors de la survenue de troubles cardiovasculaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparasitaire-Antipaludique de synthèse(4-quinoléïne -méthanol), code ATC : P01BC02.

(P: parasitologie)

La méfloquine exerce une action schizonticide sur les formesintra-érythrocytaires de Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodiummalariae, Plasmodium ovale. Des souches de Plasmodium falciparum résistantes àla méfloquine ont été observées dans certaines régions du Sud-Est asiatique(zones thaïlandaises frontalières avec le Cambodge et le Myanmar) et Afriquede l'Ouest. Une résistance croisée à l'halofantrine a été mise en évidencesur des souches de Plasmodium falciparum résistantes à la méfloquine.

Aucune action de la méfloquine n'a été démontrée sur les formeshypnozoïtes intrahépatiques d'aucune espèce de Plasmodium.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La méfloquine se caractérise par une absorption orale importantesupé­rieure à 85 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintesen 6–24 heures (17 heures en moyenne), après l'ingestion d'une dose uniquede méfloquine. Les concentrations plasmatiques exprimées en µg/l sontsimilaires à la dose ingérée en mg (ainsi après ingestion d'une dose de1000 mg, on observera une concentration de 1000 µg/l). En prophylaxie, à ladose hebdomadaire de 250 mg/semaine, des concentrations plasmatiques maximalesde 1000–2000 µg/l ont pu être retrouvées à l'état d'équilibre (après7–10 semaines).

La méfloquine se concentre dans les hématies à des concentrations au moinségales à 2 fois la valeur des taux plasmatiques. La méfloquine se fixe àenviron 98 % aux protéines plasmatiques. Chez les volontaires sains, le volumede distribution est élevé (20 l/kg en moyenne), indiquant une largedistribution tissulaire.

La méfloquine traverse le placenta. Son excrétion dans le lait apparaîtcomme étant minime.

Deux métabolites ont été identifiés dans l'espèce humaine. Le principalméta­bolite, retrouvé dans le plasma et les urines est inactif sur Plasmodiumfal­ciparum. Il s'agit de l'acide 2,8-bis-trifluorométhyl-4-quinolinecarbo­xylique. Dans une étude chez les volontaires sains, ce métabolite estapparu dans le plasma 2–4 heures après une prise orale unique. Sesconcentrations plasmatiques maximales supérieures de 50 % à celles de laméfloquine ont été atteintes au bout de 2 semaines. Par la suite, lesconcentrations plasmatiques du principal métabolite et de la méfloquine ontdécru à une vitesse comparable.

L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (AUC) était 3–5 foisplus importante pour ce principal métabolite que pour la substance mère.L'autre métabolite, un alcool, n'était présent qu'en infime quantité.

La clairance d'élimination, essentiellement hépatique, est faible : enmoyenne de 30 ml/min. La demi-vie moyenne d'élimination varie de 2 à4 semaines (3 semaines en moyenne).

Les études animales, conduites chez le rat, suggèrent que l'éliminationest essentiellement biliaire et fécale. Chez des volontaires sains,l'élimination urinaire de la méfloquine inchangée et celle de son principalmétabolite sont respectivement d'environ 9 % et 4 % de la dose administrée.Les concentrations d'autres métabolites sont trop faibles pour pouvoir êtredosées dans les urines.

Les études in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'hémolyse en casde déficit en G6PD.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique à des doses élevées chez lesrongeurs et les chiens, des observations compatibles avec une phospolipidose ontété faites au niveau de plusieurs organes (foie, tissu lymphatique, œil). Cesobservations sont en accord avec la longue demi-vie et l'accumulation deméfloquine dans les tissus. Chez le singe, aucun effet constant n’aété vu.

La méfloquine traverse le placenta et est tératogène lorsqu'elle estadministrée à doses élevées à des rats et des souris en début degestation. Chez le lapin, des effets embryotoxiques ont été observés dans desconditions comparables. Chez les rats mâles, des modifications irréversiblesde la fertilité ont été observées à doses élevées; ces modifications ontété réversibles à faibles doses quotidiennes (voir rubrique 4.6).

Dans une série de tests in vitro et in vivo, la méfloquine n'était pasmutagène. Elle n'était pas cancérogène dans les études portant surl'administration à vie chez des rats et des souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène, cellulosemicro­cristalline, alginate de calcium et d'ammonium, amidon de maïs, lactosemonohydraté, crospovidone, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6 comprimés sous plaquettes (Aluminium).

8 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

10 comprimés sous plaquettes (Aluminium).

100 comprimés en tube (polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 328 720 3 9 : 6 comprimés sous plaquettes (Aluminium)

· 34009 339 616 8 8 : 8 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC/ Aluminium)

· 34009 328 059 5 2 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium)

· 34009 555 017 1 8 : 100 comprimés en tube (polypropylène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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