LAROXYL 50 mg/2 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAROXYL 50 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydate d’amitriptyline

Quantité correspondant à amitriptyline­base.........­.............­.............­.............­.............­.............­..50 mg

Pour une ampoule de 2 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Laroxyl est indiqué pour le traitement à l’hôpital des épisodesdépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisé) chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement initial

La posologie initiale doit être faible, puis doit être augmentéeprogres­sivement, en consignant soigneusement la réponse clinique et tout signed’intolérance.

LAROXYL 50 mg/2 ml, solution injectable est utilisé chez des patientshospi­talisés en particulier pour le traitement initial des épisodesdépressifs majeurs.

Perfusion intraveineuse

Habituellement, LAROXYL 50 mg/2 ml, solution injectable est ajouté à unesolution pour perfusion. La dose quotidienne se situe en général entre 1 et3 ampoules de 2 ml (ce qui équivaut à 50 à 150 mg de chlorhydrated’a­mitriptyline/jou­r, soit 44,2 à 132,6 mg d’amitriptyli­ne/jour).

Sauf prescription contraire, les adultes recevront leur dose quotidienne dans250 à 500 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pendant 2 à3 heures au moyen d’une perfusion goutte-à-goutte avec contrôle de latension artérielle et de l’ECG.

Utilisation intramusculaire

LAROXYL 50 mg/2 ml, solution injectable peut également être injecté dansun grand muscle (injection i.m.). Sauf prescription contraire, les adultesrecevront une demi-ampoule 2 ampoules (1 à 4 ml de solution injectable, soit25 à 100 mg de chlorhydrate d’amitriptyline par jour) en plusieursinjections uniques contenant une quantité maximale de 25 mg de chlorhydrated’a­mitriptyline.

Augmentation de la dose

Si une augmentation de la dose est nécessaire, elle doit être réaliséepar étapes en 3 à 7 jours.

Il ne faut pas dépasser une dose maximale quotidienne de 150 mgd’amitrip­tyline administrée par injection/per­fusion.

Traitement supplémentaire avec la formulation orale :

Après environ 1 à 2 semaines, une réduction progressive associée à unchangement vers les formulations orales pour la poursuite du traitement peutêtre initiée. Le schéma posologique et la durée du traitement administrépour la formulation orale doivent être suivis à partir de ce moment.

Une réduction de la dose est recommandée chez les patients affaiblis, lespatients atteints de troubles cérébraux ou cardiaques, ainsi que chez ceuxatteints de troubles circulatoires, de troubles respiratoires, chez les patientsdont la fonction rénale est altérée ou atteints d’insuffisance rénale austade avancé.

Réduction de la fonction hépatique

Il est recommandé d’administrer le médicament avec précaution et si,possible, de réaliser un dosage des concentrations sériques dumédicament.

Patients âgés de plus de 65 ans

Les personnes âgées ont souvent besoin d’une dose considérablement plusfaible et montrent souvent une réponse satisfaisante au traitement avec lamoitié de la dose. Les doses supérieures à 100 mg doivent être utiliséesavec précaution.

Population pédiatrique

L’amitriptyline ne doit pas être utilisée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans car sa sécurité et son efficacité n’ont pasété établies (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP2D6 du cytochrome P450

En fonction de la réponse de chaque patient, une dose plus faibled’amitrip­tyline doit être envisagée si un inhibiteur puissant du CYP2D6 (parex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) est associé au traitementpar amitriptyline (voir rubrique 4.5).

Métaboliseurs lents connus du CYP2D6 ou du CYP2C19

Ces patients peuvent avoir des concentrations plasmatiques plus élevéesd’amitrip­tyline et de son métabolite actif, la nortriptyline. Envisager uneréduction de 50 % de la dose initiale recommandée.

LAROXYL 50 mg/2 ml, solution injectable peut être utilisé en perfusiongoutte-à-goutte ou en injection intramusculaire. La solution injectablepréparée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % doit êtreutilisée immédiatement.

La dose de départ doit être faible puis augmentée progressivement, enconsignant soigneusement la réponse clinique ainsi que toute preuved’intolé­rance.

Les injections mal administrées (voie sous-cutanée, péri-veineuse ouintra-artérielle) doivent être évitées en raison du risque de lésiontissulaire considérable.

La solution injectable doit être utilisée principalement pour le traitementaigu. Après 1 à 2 semaines, les formulations orales doivent être utiliséespour la poursuite du traitement. L’effet antidépresseur se faitgénéralement ressentir au bout de 2 à 4 semaines ; l’action sédative estimmédiate.

Le traitement avec des antidépresseurs est symptomatique et doit donc êtrepoursuivi pendant une durée appropriée, généralement jusqu’à 6 moisaprès le rétablissement afin de prévenir les rechutes.

Pour l’arrêt du traitement, le médicament doit faire l’objet d’unsevrage progressif sur plusieurs semaines.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Infarctus du myocarde récent. Bloc cardiaque, quel qu’en soit le degré,ou troubles du rythme cardiaque et insuffisance coronarienne.

Le traitement concomitant par IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) estcontre-indiqué (voir rubrique 4.5).

L’administration simultanée d’amitriptyline et d’IMAO peut entraînerun syndrome sérotoninergique (association de symptômes, pouvant inclureagitation, confusion, tremblements, myoclonie et hyperthermie).

Comme avec les autres antidépresseurs tricycliques, l’amitriptyline nedoit pas être administrée aux patients recevant des inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMOA). Le traitement par amitriptyline peut être instauré14 jours après l’arrêt d’IMAO non sélectifs et irréversibles et aumoins un jour après l’arrêt du moclobémide réversible. Le traitement parIMAO peut être introduit 14 jours après l’arrêt de l’amitriptyline.

Pathologie hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des arythmies cardiaques et une hypotension sévère sont susceptibles desurvenir à des posologies élevées. Elles peuvent également survenir à laposologie normale chez les patients présentant une maladie cardiaqueprée­xistante.

Allongement de l’intervalle QT

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ont étésignalés depuis la commercialisation. La prudence est recommandée chez lespatients atteints de bradycardie significative, chez ceux en insuffisancecar­diaque non équilibrée ou ceux prenant concomitamment des médicaments quiallongent l’intervalle QT. Les perturbations électrolytiques (hypokaliémie,hy­perkaliémie, hypomagnésémie) sont connues pour augmenter le risquepro-arythmique.

Les anesthésiques administrés concomitamment aux antidépresseur­stri/tétracycli­ques peuvent augmenter le risque d’arythmies etd’hypotension. Si possible, arrêter ce médicament plusieurs jours avant uneintervention chirurgicale ; si une chirurgie en urgence est nécessaire,l’a­nesthésiste doit être informé que le patient prend ce type detraitement.

La plus grande prudence est nécessaire si l’amitriptyline est administréeà des patients atteints d’hyperthyroïdie ou à des patients recevant desmédicaments contre les troubles de la thyroïde car des arythmies cardiaquespeuvent survenir.

Les patients âgés sont particulièrement enclins à l’hypotensionor­thostatique.

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant les affections suivantes : crises convulsives, rétention urinaire,hyper­trophie prostatique, hyperthyroïdie, symptomatologie paranoïaque etpathologie hépatique ou cardiovasculaire avancée, sténose du pylore et iléusparalytique.

Chez les patients atteints de la maladie rare caractérisée par une chambreantérieure étroite et un angle irido-cornéen fermé, des crises de glaucomeaiguës peuvent survenir, en raison de la dilatation de la pupille.

Suicides/idées suicidaires

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'autoagression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persistejusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration cliniquepouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patientsdevront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Unesurveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque,devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début dutraitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'uneaggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médicalsi ces symptômes survenaient.

Chez les personnes bipolaires, un passage à la phase maniaque peut survenir; si le patient entre en phase maniaque, l’amitriptyline doit êtrearrêtée.

Comme décrit pour d’autres psychotropes, l’amitriptyline peut modifierles réponses glycémiques et insuliniques, ce qui nécessite un ajustement dutraitement antidiabétique chez les patients atteints de diabète ; en outre, lamaladie dépressive en soi peut avoir un effet sur l’équilibre glycémique dupatient.

Une hyperpyrexie a été signalée avec les antidépresseurs tricycliqueslorsque ceux-ci sont administrés avec des anticholinergiques ou desneuroleptiques, en particulier par temps chaud.

Après une administration prolongée, un arrêt brutal du traitement peutentraîner des symptômes de sevrage, tels que céphalées, malaise, insomnie etirritabilité.

L’amitriptyline doit être utilisée avec précaution chez les patientsrecevant des ISRS (voir rubriques 4.2 et 4.5).

LAROXYL contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune donnée de sécurité à long terme n’est disponible chez lesenfants et les adolescents concernant la croissance, la maturité et ledéveloppement cognitif et comportemental (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO (inhibiteurs non sélectifs et sélectifs de type A (moclobémide) et B(sélégiline)) – risque de « syndrome sérotoninergique » (voirrubrique 4.3).

Agents sympathomimétiques : l’amitriptyline peut potentialiser les effetscardiovas­culaires de l’adrénaline, l’éphédrine, l’isoprénaline, lanoradrénaline, la phényléphrine et la phénylpropanolamine (par ex., contenusdans les anesthésiques locaux et généraux ainsi que dans lesdécongesti­onnants nasaux).

Agents bloquant des neurones adrénergiques : les antidépresseur­stricycliques peuvent contrer les effets antihypertenseurs des antihypertenseursà action centrale tels que guanéthidine, bétanidine, réserpine, clonidine etméthyldopa. Il est recommandé de vérifier tous les traitementsan­tihypertenseurs lors du traitement par antidépresseurs tricycliques.

Agents anticholinergiques : les antidépresseurs tricycliques peuventpotenti­aliser les effets de ces médicaments sur l’œil, le système nerveuxcentral, les intestins et la vessie ; l’utilisation concomitante de cesmédicaments doit être évitée en raison d’un risque accru d’iléusparalytique, d’hyperpyrexi­e, etc.

Les médicaments qui allongent l’intervalle QT, notamment lesantiarythmiques tels que la quinidine, les antihistaminiques astémizole etterfénadine, certains antipsychotiques (notamment pimozide et sertindole),ci­sapride, halofantrine et sotalol, peuvent augmenter le risque d’arythmieven­triculaire lorsqu’ils sont pris avec des antidépresseurs tricycliques.

Ils doivent être utilisés avec prudence lors de l’utilisation­concomitante d’amitriptyline et de méthadone en raison d’un risqued’effets cumulés sur l’intervalle QT et du risque accru d’effetscardi­ovasculaires graves.

La prudence est également recommandée en cas d’administration conjointed’ami­triptyline et de diurétiques induisant une hypokaliémie (par ex.furosémide).

Thioridazine : l’administration conjointe d’amitriptyline et dethioridazine (substrat du CYP2D6) doit être évitée en raison del’inhibition du métabolisme de la thioridazine et, en conséquence, du risqueaccru d’effets secondaires cardiaques

Tramadol : l’utilisation concomitante de tramadol (un substrat du CYP2D6)et d’antidépresseurs tricycliques (ATC), tels que l’amitriptyline, augmentele risque de crises convulsives et de syndrome sérotoninergique. En outre,cette association peut inhiber le métabolisme du tramadol en son métaboliteactif, ce qui augmente ainsi les concentrations de tramadol, pouvantpotenti­ellement entraîner une toxicité due aux opioïdes.

Les antifongiques tels que le fluconazole et la terbinafine augmentent lesconcentrations sériques des tricycliques et la toxicité qui y est associée.Des cas de syncope et de torsades de pointes ont été observés.

Dépresseurs du SNC : l’amitriptyline peut augmenter les effets sédatifsde l’alcool, des barbituriques et d’autres dépresseurs du SNC.

Risque que d’autres médicaments affectent l’amitriptyline

Les antidépresseurs tricycliques (ATC), dont l’amitriptyline fait partie,sont essentiellement métabolisés par les isoenzymes CYP2D6 et CYP2C19 ducytochrome P450 hépatique, qui sont polymorphes dans la population. Les autresisoenzymes impliquées dans le métabolisme de l’amitriptyline sont le CYP3A4,le CYP1A2 et le CYP2C9.

Inhibiteurs du CYP2D6 : l’isoenzyme CYP2D6 peut être inhibée pardifférents médicaments, par ex. les neuroleptiques, les inhibiteurs derecapture de la sérotonine, les bêtabloquants et les antiarythmiques. Lebupropion, la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine sont des exemplesd’inhi­biteurs puissants du CYP2D6. Ces médicaments peuvent ralentir de façonimportante le métabolisme des ATC et entraîner une augmentation significativede leurs concentrations plasmatiques. Envisager de contrôler les concentration­splasmatiques des ATC, dès lors qu’un ATC doit être administré conjointementà un autre médicament connu comme étant un inhibiteur puissant du CYP2D6. Desajustements posologiques de l’amitriptyline peuvent être nécessaires (voirrubrique 4.2).

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante del’amitriptyline et de la duloxétine, un inhibiteur modéré du CYP2D6.

Autres inhibiteurs du cytochrome P450 : la cimétidine, le méthylphénidateet les inhibiteurs des canaux calciques (par ex. diltiazem et vérapamil)peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des antidépresseur­stricycliques et la toxicité que cela implique. Il a été observé que lesantifongiques tels que le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9) et la terbinafine(in­hibiteur du CYP2D6) augmentent les concentrations sériques d’amitriptylineet de nortriptyline.

Les isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2 métabolisent l’amitriptyline dans unemoindre mesure. Toutefois, il a été démontré que la fluvoxamine (puissantinhibiteur du CYP1A2) augmente les concentrations plasmatiques d’amitriptylineet cette association doit être évitée. Des interactions cliniquementsig­nificatives peuvent être attendues avec l’utilisation concomitanted’a­mitriptyline et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que lekétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir.

Les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques inhibent mutuellementleur métabolisme ; cela peut entraîner un seuil de convulsion plus bas et descrises convulsives. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de cesmédicaments.

Inducteurs du cytochrome P450 : les contraceptifs oraux, la rifampicine, laphénytoïne, les barbituriques, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericumper­foratum) peuvent accélérer le métabolisme des antidépresseur­stricycliques, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus bassesd’antidé­presseurs tricycliques et une diminution de la réponse auxantidépresseurs.

En présence d’éthanol, les concentrations plasmatiques libresd’amitrip­tyline et les concentrations de nortriptyline étaientaugmentées.

Valproate de sodium

Le valproate de sodium et le valpromide peuvent entrainer une augmentation dela concentration plasmatique de l’amitriptyline. Une surveillance clinique estdonc recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’amitriptyline, les données cliniques disponibles sont limitées ence qui concerne l’exposition pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’amitriptyline n’est pas recommandée pendant la grossesse, sauf en casde nécessité incontestable et uniquement après un examen rigoureux du rapportbénéfi­ce/risque.

En cas d’utilisation chronique et après une administration au cours desdernières semaines de grossesse, des symptômes de sevrage peuvent apparaîtrechez le nouveau-né. Cela peut comprendre irritabilité, hypertonie,trem­blements, respiration irrégulière, mauvaise prise alimentaire et pleursintenses, et potentiellement des symptômes anticholinergiques (rétentionurinaire, constipation).

L’amitriptyline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel(corres­pondant à une valeur comprise entre 0,6 % et 1 % de la dosematernelle). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Ladécision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement parce médicament ou de ne pas l’utiliser sera prise en tenant compte dubénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitementpour la mère.

L’amitriptyline a diminué le taux de gravidité chez les rates (voirrubrique 5.3).

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de l’amitriptylinesur la fertilité chez les humains.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’amitriptyline est un sédatif.

Les patients à qui l’on a prescrit des psychotropes peuvent s’attendreà une certaine diminution de l’attention et de la concentration généraleset doivent être mis en garde quant à leur capacité à conduire des véhiculesou à utiliser des machines. Ces effets indésirables peuvent êtrepotentialisés par la prise concomitante d’alcool.

4.8. Effets indésirables

L’amitriptyline peut provoquer des effets secondaires similaires à ceuxassociés aux autres antidépresseurs tricycliques. Certains des effetssecondaires indiqués ci-dessous, par ex. céphalées, tremblements, troubles del’attention, constipation et diminution de la libido, peuvent également êtredes symptômes de dépression et s’atténuent généralement lorsque l’étatdépressif s’améliore.

Dans la liste ci-dessous, la convention suivante est utilisée :

classe de système d’organes MedDRA / terme préconisé ;

Très fréquent (> 1/10) ;

Fréquent (> 1/100, < 1/10) ;

Peu fréquent (>1/1 000, < 1/100) ;

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

*Des cas de pensées ou de comportements suicidaires ont été signaléspendant le traitement ou juste après l’arrêt du traitement par amitriptyline(voir rubrique 4.4).

Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patientsâgés de plus de 50 ans, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des ISRS et des ATC. Le mécanisme qui sous-tend ce risqueest inconnu.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Symptômes anticholinergiques : Mydriase, tachycardie, rétention urinaire,sécheresse des muqueuses, diminution de la motilité intestinale. Convulsions.Fièvre. Apparition soudaine de dépression du SNC. Diminution du degré deconscience, évoluant en coma. Dépression respiratoire.

Symptômes cardiaques : Arythmies (tachyarythmies ventriculaires, torsades depointe, fibrillation ventriculaire). De façon caractéristique, l’ECG montreun allongement de l’intervalle PR, un élargissement du complexe QRS, unallongement de l’intervalle QT, un aplatissement ou une inversion de l’ondeT, une dépression du segment ST, et différents degrés de bloc cardiaque,évoluant vers l’arrêt cardiaque. L’élargissement du complexe QRS estgénéralement bien corrélé à la sévérité de la toxicité suite à dessurdosages aigus. Insuffisance cardiaque, hypotension, choc cardiogénique­.Acidose métabolique, hypokaliémie, hyponatrémie. Dans le cadre de lasurveillance post-commercialisation et dans la littérature, des cas derévélation de syndrome de Brugada non connu antérieurement et des tracés ECGévocateurs d’un syndrome de Brugada ont été rapportés lors de surdosagesen amitriptyline.

Les effets d’un surdosage seront potentialisés par l’ingestionsi­multanée d’alcool et d’autres psychotropes. Il existe une grandevariabilité entre les individus en ce qui concerne la réponse ausurdosage.

Un surdosage d’amitriptyline peut avoir de graves conséquences chezl’enfant. Les enfants sont particulièrement sensibles au coma, à unecardiotoxicité, à une dépression respiratoire, à des crises convulsives, àune hyponatrémie, à la léthargie, à une tachycardie sinusale, à lasomnolence, à des nausées, à des vomissements et à une hyperglycémie.

Au réveil, confusion, agitation, hallucinations et ataxie sont égalementpossibles.

Traitement

1. Hospitalisation (en soins intensifs) si nécessaire. Le traitement estsymptomatique associé à des soins de soutien.

2. Évaluer et traiter un éventuel arrêt cardio-respiratoire. Poser unaccès veineux. Mettre en place une surveillance rigoureuse même dans les cassans complication apparente.

3. Dresser le tableau clinique. Vérifier l’urée et lesélectrolytes – rechercher une hypokaliémie et contrôler la productionurinaire. Vérifier les gaz du sang artériel – recherche une acidose.Pratiquer un électrocardio­gramme – recherche un QRS >0,16 secondes

4. Ne pas administrer de flumazénil pour contrer la toxicité desbenzodiazépines en cas de surdosages mixtes.

5. La libération des voies aériennes est maintenue par intubation, sinécessaire. Une assistance respiratoire est recommandée afin de prévenir unpossible arrêt respiratoire. Monitoring de la fonction cardiaque par ECG encontinu pendant 3 à 5 jours. Le traitement des troubles suivants seradéterminé au cas par cas :

· Intervalles QRS élargis, insuffisance cardiaque et arythmiesventri­culaires ;

· Collapsus circulatoire ;

· Hypotension ;

· Hyperthermie ;

· Convulsions ;

· Acidose métabolique.

6. L’agitation et les convulsions peuvent être traitées pardiazépam.

7. Les patients qui présentent des signes de toxicité doivent rester sousobservation pendant au moins 12 heures.

8. Contrôle des signes de rhabdomiolyse si le patient a été inconscientpendant un long moment.

9. Puisque le surdosage est souvent volontaire, les patients pourraientessayer de se suicider d’une autre façon durant la phase de rétablissement.Des cas de décès par surdosage volontaire ou accidentel ont été observésavec cette classe de médicament

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDEPRESSEUR / INHIBITEUR NON SELECTIF DELA RECAPTURE DE LA MONOAMINE (antidépresseur tricyclique), code ATC :N06AA09

L’amitriptyline est un antidépresseur tricyclique et un analgésique. Ellea des propriétés anticholinergiques et sédatives importantes. Elle empêchela recapture, et entraîne donc inactivation de la noradrénaline et de lasérotonine dans les terminaisons nerveuses. La prévention de la recapture deces neurotransmetteurs monoaminergiques potentialise leur action dans lecerveau. Cela semble être associé à une activité antidépressive.

Les antidépresseurs tricycliques possèdent une affinité avec lesrécepteurs muscariniques et histaminiques H1 à différents degrés.

L’efficacité et la sécurité de l’amitriptyline (sous forme de solutioninjectable) ont été démontrées pour l’indication épisode dépressifmajeur.

Les effets antidépresseurs et analgésiques se font généralement sentir aubout de 2 à 4 semaines ; l’action sédative est immédiate.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Parce que l’effet de métabolisme de premier passage hépatique est évitéaprès une injection intraveineuse, le médicament atteint des concentration­splasmatiques maximales très rapidement et complètement, suivies par un déclinbiphasique rapide, ce qui reflète la génération d’un équilibre dedistribution entre les compartiments tissulaires, périphériques etcentraux.

Le volume de distribution apparent (Vd)β estimé après administratio­nintraveineuse est de 1 221 ± 2 80 l ; plage 769–1 702 l (16 ±3 l/kg).

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %.

L’amitriptyline et son principal métabolite, la nortriptyline, traversentla barrière placentaire.

Chez les femmes qui allaitent, l’amitriptyline et la nortriptyline sontexcrétées dans le lait maternel en faibles quantités. Le ratio concentrationdans le lait/concentration plasmatique chez les femmes est d’environ 1:1.L’exposition quotidienne estimée du nouveau-né (amitriptyline +nortriptyline) est en moyenne de 2 % des doses d’amitriptyline reçues par lamère en fonction du poids (en mg/kg) (voir rubrique 4.6).

In vitro le métabolisme de l’amitriptyline se fait principalement pardéméthylation (CYP2C19, CYP3A4) et hydroxylation (CYP2D6) suivies d’uneglucurono-conjugaison. Les autres enzymes impliquées sont CYP1A2 et CYP2C9. Lemétabolisme est soumis à des polymorphismes génétiques. Le principalmétabolite actif est l’amine secondaire nortriptyline.

La nortriptyline est un inhibiteur plus puissant que la noradrénaline de larecapture de sérotonine, tandis que l’amitriptyline inhibe autant larecapture de la noradrénaline que de la sérotonine. D’autres métabolitestels que la cis- et la trans-10-hydroxyamitrip­tyline et a cis- et latrans-10-hydroxynortrip­tyline ont le même profil que la nortriptyline, maissont considérablement moins puissants. La déméthylnortrip­tyline et leN-oxyde d’amitriptyline sont les seuls présents dans le plasma en quantitésinfimes ; le dernier étant quasiment inactif. Tous les métabolites sont moinsanticholi­nergiques que l’amitriptyline et la nortriptyline. Dans le plasma, laquantité totale de 10-hydroxynortrip­tyline domine, mais la plupart desmétabolites sont conjugués.

La demi-vie d’élimination du plasma après une administration i.v. de40 à 60 mg de chlorhydrate d’amitriptyline était de 10,1 à 27,8 h etaprès une administration de 15 mg, de 15,5 à 19 h. Chez les personnesâgées, la demi-vie est prolongée.

La clairance systémique moyenne (Cls) est de 51,5 ± 13,8 l/h, plage25,6 à 71,8 l/h.

La demi-vie d’élimination (t½ β) de l’amitriptyline aprèsadministration orale est d’environ 25 heures (24,65 ± 6,31 heures ; plage16,49 à 40,36 heures). La clairance systémique moyenne (Cls) est de39,24 ± 10,18 l/h, plage 24,53 à 53,73 l/h.

L’excrétion se fait principalement via l’urine. L’élimination rénalede l’amitriptyline sous forme inchangée est insignifiante (environ 2 %).

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’amitriptyline+ nortriptyline sont atteintes en une semaine pour la majorité des patients, età l’état d’équilibre la concentration plasmatique comprend des quantitésplus ou moins égales d’amitriptyline et de nortriptyline sur 24 heuresaprès le traitement à la posologie conventionnelle de 3 compriméspar jou­r.

Patients âgés

Des demi-vies plus longues, dues à un métabolisme réduit, ont étéobservées chez les patients âgés.

Fonction hépatique réduite

L’altération de la fonction hépatique peut réduire l’extractionhé­patique, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus élevées etl’administration chez ces patients doit se faire avec prudence (voirrubrique 4.2).

Altération de la fonction rénale

L’insuffisance rénale n’a pas d’influence sur la cinétique.

Polymorphisme

Le métabolisme est soumis aux polymorphismes génétiques (CYP2D6 etCYP2C19) (voir rubrique 4.2).

Relation pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Les concentrations plasmatiques d’amitriptyline et de nortriptyline varientfortement selon les individus et aucune corrélation simple avec la réponsethérape­utique n’a été établie.

La concentration plasmatique thérapeutique dans la dépression majeure estd’environ 80 à 200 ng/ml (≈ 280 à 700 nmol/l) (pour amitriptyline +nortriptyline). Des concentrations supérieures à 300 à 400 ng/ml sontassociées à un risque accru de troubles de la conduction cardiaque, notammentcomplexe QRS allongé ou bloc auriculo-ventriculaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’amitriptyline a inhibé les canaux ioniques, qui sont responsables de larepolarisation cardiaque (canaux hERG), aux valeurs supérieures de la plagemicromolaire des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Par conséquent,l’a­mitriptyline peut augmenter le risque d’arythmie cardiaque (voirrubrique 4.4).

Le potentiel génotoxique de l’amitriptyline a été étudié dansdifférentes études in vitro et in vivo. Bien que ces études aient révélédes résultats partiellement contradictoires, on ne peut exclure un potentield’in­duction d’aberrations chromosomiques. Aucune étude de carcinogénicitéà long terme n’a été menée.

Dans les études sur la reproduction, aucun effet tératogène n’a étéobservé chez la souris, le rat ou le lapin qui ont reçu l’amitriptyline parvoie orale à des doses de 2– à 40 mg/kg/jour (jusqu’à 13 fois la dosed’amitriptyline maximum recommandée chez l’homme de 150 mg/jour, soit3 mg/kg/jour pour un patient de 50 kg). Toutefois, les données publiées dansla littérature ont suggéré un risque de malformations et de retards dansl’ossification de la souris, du hamster, du rat et du lapin à 9 à 33 foisla dose maximum recommandée. Un lien avec un effet sur la fertilité chez lerat, à savoir un taux de gravidité réduit, est possible. La raison de ceteffet sur la fertilité est inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en ampoule (verre). Boîte de 12 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEOFARMA S.R.L.

VIA F.LLI CERVI, 8

27010 VALLE SALIMBENE (PV)

Italie

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 3400930572948

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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