Résumé des caractéristiques - LATANOPROST/TIMOLOL ARROW 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
LATANOPROST/TIMOLOL ARROW 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre ensolution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution contient 50 microgrammes de latanoprost et 6,8 mg demaléate de timolol, équivalents à 5 mg de timolol.
Excipients à effet notoire : chaque ml de solution contient 0,2 mg dechlorure de benzalkonium et 6,3 mg de phosphate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Collyre en solution.
Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 5,5 et 6,5 et uneosmolalité comprise entre 270 et 330 mOsmol/kg.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Réduction de la pression intra-oculaire (PIO) chez les patients atteints deglaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intra-oculaire et qui présentent uneréponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandinesadministrés localement.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie chez les adultes (y compris le sujet âgé)La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s)une fois par jour.
En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement parl'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dansl'œil (les yeux) atteint(s).
Mode d’administrationLes lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation ducollyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).
En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à usagelocal, les instillations des différents produits doivent être espacées d'aumoins cinq minutes.
L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutespermet de réduire l'absorption systémique. Il en résulte une réduction deseffets indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale.
Population pédiatrique
Chez les enfants et les adolescents, l'efficacité et la tolérance n'ont pasété établies.
4.3. Contre-indications
LATANOPROST/TIMOLOL ARROW est contre-indiqué chez les patientsprésentant :
· des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme bronchique ou antécédents d'asthme bronchique et bronchopneumopathiechronique obstructive sévère ;
· une bradycardie sinusale, une maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire,un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlépar un pacemaker, une insuffisance cardiaque confirmée, un choccardiogénique ;
· une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un desexcipients du médicament mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets systémiquesComme tout agent ophtalmique appliqué localement, LATANOPROST/TIMOLOL ARROWa un passage systémique. Du fait de la présence de timolol, composantbêta-adrénergique, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires etd’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agentsbloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique peuvent seproduire. La fréquence des effets indésirables systémiques aprèsadministration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’aprèsadministration par voie systémique. Pour réduire l’absorption systémique,voir rubrique 4.2.
Troubles cardiaquesChez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladiecoronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension,le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et untraitement par d'autres médicaments doit être considéré. Chez les patientssouffrant de maladies cardiovasculaires, une surveillance doit être effectuéeafin de rechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou des effetsindésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.
Après administration de timolol, des effets cardiaques et, rarement, desdécès en association avec des insuffisances cardiaques ont étérapportés.
Troubles vasculairesLes patients souffrant de troubles/affections sévères de la circulationpériphérique (c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome deRaynaud) doivent être traités avec prudence.
Troubles respiratoiresChez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. LATANOPROST/TIMOLOLARROW doit être administré avec prudence chez les patients souffrant debronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère etseulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie/DiabèteLes bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes d'une hypoglycémie aiguë.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signesd'hyperthyroïdie.
Maladies cornéennesLes bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.
Autres agents bêta-bloquantsL’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration delatanoprost/timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voiesystémique. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement.L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiquesn’est pas recommandée (voir la rubrique 4.5).
Réactions anaphylactiquesLes patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes,peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellementutilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.
Traitement concomitantDes interactions du timolol avec d'autres médicaments ont été décrites(voir rubrique 4.5).
Autres analogues de prostaglandinesL’utilisation concomitante de deux ou plusieurs prostaglandines,d’analogues de prostaglandines ou de dérivés de prostaglandine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).
Décollement choroïdienDes décollements de la choroïde ont été observés lors del'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (p.ex., timolol, acétazolamide) après chirurgie filtrante.
Anesthésie chirurgicaleLes préparations de bêta-bloquants ophtalmiques peuvent bloquer les effetsdes agents ß-agonistes systémiques, par exemple l'adrénaline. L'anesthésistedoit être informé que le patient a utilisé du timolol.
Effets oculairesLe latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, enaugmentant la quantité de pigments bruns dans l'iris. Comme avec le latanoprosten collyre, une augmentation de la pigmentation de l’iris a été observéechez 16 à 20 % des patients traités pendant un an maximum parLATANOPROST/TIMOLOL ARROW ; en particulier chez les patients ayant l'iris deplusieurs couleurs : vert-marron, jaune-marron ou bleu/gris-marron. Elle est dueà une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma del'iris. Généralement, dans les yeux concernés, la pigmentation bruneentourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie,l'iris pouvant devenir partiellement ou totalement, plus brune. Les étudescliniques réalisées avec le latanoprost montrent qu'après deux ans detraitement, ces modifications de couleur n'ont été que rarement observéeschez des patients ayant des yeux de couleur uniforme, bleus, gris, verts oumarron.
La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet n'a été associé àaucun symptôme, ni modification pathologique.
Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de lapigmentation brune de l'iris n'a été observée, mais la modification decouleur peut être définitive.
Ni les nævi ni les éphélides de l'iris n'ont été affectés par letraitement.
Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d'autres points dela chambre antérieure n'a été observée. Cependant, les patients devrontêtre examinés régulièrement et, en fonction du contexte clinique du patient,le traitement pourra être interrompu en cas d'augmentation de la pigmentationirienne.
Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de modification de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peutentraîner une hétérochromie définitive.
Modifications des paupières et des cilsUne coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut êtreréversible, a été rapportée en association avec l'utilisation delatanoprost.
Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet palpébralde l'œil traité ; ces modifications incluent une augmentation de la longueur,de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils ou de poils, et uneorientation inadéquate des cils. Les modifications des cils sont réversiblesà l'arrêt du traitement.
GlaucomeIl n'y a actuellement aucune expérience documentée portant surl'efficacité du latanoprost dans les glaucomes inflammatoires, néovasculaires,chroniques à angle fermé ou congénitaux, dans le glaucome à angle ouvert dupseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.
Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant, il n'y a pasactuellement d'expérience documentée dans les crises de glaucome aigu parfermeture de l'angle. Par conséquent, en l'absence de donnéescomplémentaires, il est recommandé d'utiliser LATANOPROST/TIMOLOL ARROW avecprécaution dans ces situations.
Kératite herpétiqueLe latanoprost doit être utilisé avec précautions chez les patients ayantdes antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit êtreévitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patientsayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquementassociée aux analogues des prostaglandines.
Œdème maculaireDes cas d'œdème maculaire, notamment d'œdème maculaire cystoïde, ontété rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissaitprincipalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupturecapsulaire postérieure, ou de patients ayant des facteurs de risque connusd'œdème maculaire. De ce fait, LATANOPROST/TIMOLOL ARROW doit être utiliséavec précautions chez ces patients.
Le latanoprost / timolol contient des phosphates et du chlorure debenzalkoniumCe médicament contient 6,3 mg de phosphates et 0,2 mg de chlorure debenzalkonium par millilitre.
Chez les patients souffrant de lésions sévères de la couche transparentesituée à l'avant de l'œil (la cornée), les phosphates peuvent provoquer dansde très rares cas, des taches troubles sur la cornée en raison del'accumulation de calcium pendant le traitement.
Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Ainsi il doit être utilisé avec prudence chez lespatients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagementde la cornée.
Utilisation de lentilles de contactLe chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avantl’utilisation de Latanoprost/Timolol et attendre au moins 15 minutes avant deles remettre.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée avecLATANOPROST/TIMOLOL ARROW.
Des élévations paradoxales de la pression intra-oculaire ont étérapportées suite à l'administration ophtalmique concomitante de deux analoguesde prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de deux (ou plus)prostaglandines, analogues de prostaglandine ou dérivés de prostaglandinen'est pas recommandée.
L'effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quandLATANOPROST/TIMOLOL ARROW est administré aux patients recevant déjà unbêta-bloquant par voie orale et l'utilisation de deux (ou plus) agentsbêta-bloquants locaux n'est pas recommandée.
Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquantsophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façonconcomitante.
Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée,peut être observé lors de l’administration simultanée de solutionophtalmique de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques oraux,d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notammentl’amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, deguanéthidine.
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes del'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple,diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple, quinidine,fluoxétine et paroxétine) et de timolol.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
FertilitéAucun effet du latanoprost ou du timolol sur la fécondité mâle ou femellen’a été observé lors des études animales.
GrossesseLatanoprost :
Il n'y a pas de données relatives à l'utilisation du latanoprost chez lafemme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur lesfonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Hommen'est pas connu.
Timolol :
Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir larubrique 4.2.
Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisdémontrent un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple, bradycardie, hypotension,détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiLATANOPROST/TIMOLOL ARROW est administré jusqu'à l'accouchement, lenouveau-né devra être surveillé attentivement pendant les premiers joursde vie.
Par conséquent, LATANOPROST/TIMOLOL ARROW ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse (voir rubrique 5.3).
AllaitementLes bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol dans des gouttes pour les yeux, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel soit suffisante pourproduire des symptômes cliniques de bêta-blocage chez l'enfant en bas âge.Pour réduire l'absorption systémique, se reporter à la rubrique 4.2.
Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Parconséquent, LATANOPROST/TIMOLOL ARROW ne doit pas être utilisé chez la femmequi allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Une instillation de collyre peut être suivie de troubles transitoires de lavue. Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, les patients ne doivent pas conduireou utiliser de machines.
4.8. Effets indésirables
Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte ausystème oculaire. Lors de la phase d'extension des études pivotslatanoprost/timolol, 16 à 20 % des patients ont développé uneaugmentation de la pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans unessai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans,33 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne(voir rubrique 4.4).
D'autres effets indésirables oculaires sont généralement passagers etsurviennent à l'administration de la dose. Pour le timolol, les effetsindésirables les plus graves sont de nature systémique, incluant bradycardie,arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bronchospasme et réactionsallergiques.
Comme d'autres médicaments ophtalmiques appliqués localement, le timololest absorbé dans la circulation systémique. Cela peut entraîner des effetsindésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques. L'incidencedes effets indésirables systémiques après une administration ophtalmiquetopique est inférieure par rapport à une administration systémique. Leseffets indésirables attendus incluent les effets observés avec la classe desbêta-bloquants ophtalmiques.
Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essaiscliniques avec le latanoprost et le timolol sont listés ci-dessous.
Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d'apparition,comme suit :
très fréquents | (≥1/10) |
fréquents | (≥1/100, <1/10) |
peu fréquents | (≥1/1 000, <1/100) |
rares | (≥1/10 000, <1/1 000) |
très rares | (<1/10 000) |
fréquence indéterminée | (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des donnéesdisponibles) |
Peu fréquent : céphalées.
Affections oculaires :Très fréquent : augmentation de la pigmentation de l'iris.
Fréquent : irritation oculaire (notamment picotements, sensation debrûlure, démangeaisons et sensation de corps étranger), douleur oculaire.
Peu fréquent : hyperhémie oculaire, conjonctivite, vision trouble,augmentation de la sécrétion lacrymale, blépharite, atteinte cornéenne.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.
D'autres effets indésirables liés à l'utilisation de l'un des deuxcomposants du médicament ont été rapportés dans le cadre d'étudescliniques, de notifications spontanées ou issues de la littérature.
Pour le latanoprost :
Infections et infestations :Kératite herpétique.
Affections du système nerveux :Étourdissement.
Affections oculaires :Modification des cils et du duvet palpébral (augmentation de la longueur, del'épaisseur, de la pigmentation et du nombre des cils), érosionsépithéliales ponctuées, œdème péri-orbitaire, iritis/uvéite, œdèmemaculaire, y compris un œdème cystoïde maculaire (chez les patients aphaquesou pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou chez lespatients ayant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire), sécheresseoculaire, kératite, œdème cornéen et ulcération cornéenne, cils malorientés engendrant parfois une irritation oculaire, kyste irien, photophobie,modifications péri-orbitaires et palpébrales donnant lieu à unapprofondissement de la scissure des paupières, œdème palpébral ; réactioncutanée localisée au niveau des paupières ; pseudo-pemphigoïde de laconjonctive oculaire(potentiellement imputable au conservateur, chlorure debenzalkonium) ; coloration plus foncée de la peau palpébrale.
Affections cardiaques :Angor, angor instable, palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :Asthme, aggravation de l'asthme, dyspnée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :Coloration plus foncée des paupières.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :Douleurs articulaires, douleurs musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :Douleurs thoraciques.
Pour le timolol :
Affections du système immunitaire :Réactions allergiques systémiques notamment angio-œdème, urticaire, rashlocalisé ou généralisé, prurit, réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :Hypoglycémie.
Affections psychiatriques :Dépression, perte de mémoire, insomnie, cauchemars, hallucinations
Affections du système nerveux :Étourdissement, paresthésie, céphalée, ischémie cérébrale, accidentvasculaire cérébral, augmentation des signes et symptômes de myasthéniegrave, syncope.
Affections oculaires :Signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple, brûlure, piqûre,démangeaisons, larmoiement, rougeur), blépharites, notamment kératite, baissede la sensibilité cornéenne, sécheresse oculaire, troubles visuels incluantdes modifications de la réfraction (dues au retrait du traitement myotique danscertains cas), érosion de la cornée, diplopie, ptosis, vision floue etdécollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir 4.4 Mises engarde spéciale et précautions particulières d'emploi).
Affections de l'oreille et du labyrinthe :Acouphènes.
Affections cardiaques :Palpitations, arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, insuffisancecardiaque, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive,douleur thoracique, œdème.
Affections vasculaires :Hypotension, syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une pathologiebronchospastique pré-existante), dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales :Dysgénésie, nausée, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, douleursabdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :Alopécie, rash psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, rash cutané.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :Myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein :Trouble sexuel, baisse de la libido.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :Asthénie/fatigue.
Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été très signalés enassociation avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chezcertains patients atteints de cornées gravement endommagées.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site Internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage de Latanoprost/TimololARROW chez l’Homme.
Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque. Si de telssymptômes apparaissaient, le traitement devra être symptomatique et desoutien. Des études ont montré que le timolol n'est pas facilementdialysable.
En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire etd'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ousystémique n'a été rapporté.
En cas d'ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantespeuvent être utiles : traitement par lavage gastrique si nécessaire ettraitement symptomatique.
Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique.Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'aentraîné aucun symptôme. Par contre, une dose de 5,5–10 microgrammes/kg aentraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue,des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modéréset ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de laperfusion.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Bêta-bloquants ophtalmologiques –Timolol, associations
Code ATC : S01ED51
Mécanisme d’actionLATANOPROST/TIMOLOL ARROW 50 microgrammes/5 mg collyre, associe deuxcomposants : le latanoprost et le maléate de timolol. Ces deux composantsdiminuent la pression intra-oculaire élevée (PIO) par différents mécanismesd'action. L'effet combiné entraîne une diminution supplémentaire de lapression intra-oculaire comparée à celle obtenue lors de l'administration dechaque composant seul.
Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2alpha, est un agonistesélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pressionintra-oculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Le principalmécanisme d'action est l'augmentation de l'écoulement par la voieuvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité d'écoulement(diminution de la résistance à l'écoulement par la voie trabéculaire) aété notée chez l'homme. Le latanoprost n'a pas d'effet significatif sur laproduction de l'humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur lacirculation sanguine intra-oculaire. Après un traitement chronique par lelatanoprost chez le singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire ducristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise enévidence par angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme parle latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segmentpostérieur de l'œil de patients pseudophaques.
Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 etbêta-2 (non sélectif) n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèquesignificatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet stabilisant demembrane. Le timolol abaisse la pression intra-oculaire en diminuant laformation de l'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanismed'action précis n'est pas clairement établi mais l'inhibition del'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique engendrée par la stimulationbêta-adrénergique endogène est probable. Il n'a pas été prouvé que letimolol affecte de façon significative la perméabilité de la barrièrehémato-aqueuse aux protéines plasmatiques. Chez le lapin, le timolol estresté sans effet sur le flux sanguin oculaire local après un traitementchronique
Effets pharmacodynamiquesEffets cliniques
Dans les études de recherche de doses, l’association latanoprost/timolol aentraîné une diminution significativement plus importante de la pressionintra-oculaire moyenne diurne comparée au latanoprost et au timololadministrés une fois par jour en monothérapie.
Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d'une durée desix mois, l'effet de l’association latanoprost/timolol sur la pressionintra-oculaire a été comparé à celui d'une monothérapie de latanoprost etde timolol chez les patients ayant une pression intra-oculaire d'au moins 25 mmHg. Après une période de 2 à 4 semaines de traitement par timolol(entraînant une diminution moyenne de la pression intra-oculaire de 5 mm Hgpar rapport à l'inclusion), des baisses supplémentaires de la pressionintra-oculaire moyenne diurne de 3,1 ; 2,0 et 0,6 mm Hg, ont étérespectivement observées après 6 mois de traitement par latanoprost ettimolol (deux fois par jour). L’effet de diminution de la pressionintra-oculaire de Latanoprost/timolol s'est maintenu pendant la phase ouverted'extension à 6 mois de ces études.
Les données existantes suggèrent qu'une administration le soir pourraitêtre plus efficace pour baisser la PIO qu'une administration le matin.Toutefois, pour décider d'une administration le matin ou le soir, il convientde prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leurpossibilité d'adhésion au traitement.
On doit garder à l'esprit qu'en cas d'efficacité insuffisante avecl'association fixe, les résultats d'études montrent que l'utilisation del'association non fixe de timolol deux fois par jour et de latanoprost 1 foispar jour peut-être encore efficace.
L'effet de LATANOPROST/TIMOLOL ARROW 50 microgrammes/5 mg, collyre ensolution débute dans l'heure qui suit l'administration et un effet maximal estobservé au bout de 6 à 8 heures. Lors d'administrations répétées, ladiminution de la pression intra-oculaire se maintient jusqu'à 24 heures aprèsl'instillation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
LatanoprostLe latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive enelle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par lesestérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bienabsorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dansl'humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée. Lesétudes cliniques chez l'Homme montrent que la concentration maximale dansl'humeur aqueuse, approximativement de 15–30 ng/ml, est atteinte environ2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Après uneadministration locale chez le singe, le latanoprost est distribuéprincipalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.
L'acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et unfaible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vieplasmatique courte de 17 minutes.
Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique del'acide de latanoprost est de 45 %. L'acide de latanoprost a une fixation auxprotéines plasmatiques de 87 %.
L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Lemétabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré uneactivité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2-dinor et le1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.
TimololLa concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinteenviron 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de ladose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximalede 1 ng/ml est atteinte 10–20 minutes après administration localequotidienne d'une goutte dans chaque œil (300 microgrammes/jour). Lademi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largementmétabolisé dans le foie. Les métabolites sont excrétés dans l'urine enmême temps que du timolol inchangé
Latanoprost/TimololAucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n'aété observée malgré une concentration en acide de latanoprost dans l'humeuraqueuse 1–4 heures après administration de latanoprost/timolol, deux foissupérieure à celle observée en monothérapie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bienétabli. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n'a été observéchez le lapin traité par voie locale avec l'association fixe ou lors del'administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Desétudes de pharmacologie, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avecchacun des composants n'ont révélé aucun effet toxique chez l'Homme. Lelatanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors quece processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d'une foispar jour par timolol.
Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle etfemelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chezle rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rataprès administration intraveineuse de doses allant jusqu'à250 microgrammes/kg/jour. Toutefois, le latanoprost induit une toxicitéembryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptionstardives, des avortements ainsi qu'une diminution du poids fœtal chez le lapinà des doses intraveineuses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour(environ 100 fois la dose clinique). Le timolol n'entraîne pas d'effet sur lafertilité du rat mâle ou femelle. Aucun pouvoir tératogène n'a étéobservé chez la souris, le rat et le lapin.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, chlorure de benzalkonium, phosphate monosodiquedihydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau purifiée, hydroxyde desodium (pour l’ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l’ajustementdu pH).
6.2. Incompatibilités
Les études in vitro ont montré qu’il se produit une précipitation quanddes collyres contenant du thiomersal sont mélangés avec Latanoprost/Timolol.En cas d’utilisation concomitante de ces médicaments et deLatanoprost/Timolol, les collyres doivent être administrés à 5 minutesd’intervalle au moins.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Après première ouverture du flacon : le médicament doit être conservémaximum 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation après ouverture du flacon, voirrubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon transparent en PEBD avec compte-gouttes incorporé transparent en PEBDet un bouchon à vis blanc en PEHD.
Boîtes de 1, 3, 6 flacons de 2.5ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas de précautions particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ARROW GENERIQUES S.A.S.
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 223 162–0 ou 34009 223 162 0 8 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes(PEBD), boîte de 1.
· 223 163–7 ou 34009 223 163 7 6 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes(PEBD), boîte de 3.
· 582 619–9 ou 34009 582 619 9 2 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes(PEBD), boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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