LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre ensolution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Latanoprost..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50 mi­crogrammes

Timolol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5 mg

Sous forme de maléate detimolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......6,80 mg

Pour 1 ml.

Excipients à effet notoire : chlorure de benzalkonium(200 mi­crogrammes/ml), phosphates.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 5,5 et 6,5 et uneosmolalité comprise entre 270 et 330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN est indiqué chez l’adulte (y compris lespersonnes âgées) dans la réduction de la pression intraoculaire (PIO) chezles patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaireet qui présentent une réponse insuffisante aux bêta-bloquants ou auxanalogues de prostaglandines administrés localement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (y compris les personnes âgées)

La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s)une fois par jour.

En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement parl'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dansl'œil (les yeux) atteint(s).

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN n'ont pasété établies chez les enfants et les adolescents.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation ducollyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à usagelocal, les instillations des différents produits doivent être espacées d'aumoins cinq minutes.

L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutespermet de réduire l'absorption systémique. Il en résulte une réduction deseffets indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale.

4.3. Contre-indications

LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN est contre-indiqué chez les patientsprésen­tant :

· des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d'asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère ;

· une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un blocsino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisièmedegré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque confirmée,un choc cardiogénique ;

· une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, LATANOPROST/TI­MOLOLBIOGARAN a un passage systémique. Du fait de la présence de timolol, composantbêta-adrénergique, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires etd’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agentsbloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique, peuvent seproduire.

La fréquence des effets indésirables systémiques après administration parvoie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voiegénérale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal, et insuffisance cardiaque), etd’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusementévalué et un traitement par d'autres médicaments doit être considéré. Chezces patients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher dessignes d'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Après administration de timolol, des effets cardiaques et rarement, desdécès en association avec des insuffisances cardiaques ont étérapportés.

Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique(c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. LATANOPROST/TI­MOLOLBIOGARAN doit être administré avec prudence chez les patients souffrant debronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère etseulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes d'une hypoglycémie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signesd'hyper­thyroïdie.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale. Laréponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation­concomitante de deux agents bloquants bêta‑adrénergiques n’est pasrecommandée (voir la rubrique 4.5).

Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes,peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (ex : timolol, acétazolamide).

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doitêtre informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Des interactions du timolol avec d’autres médicaments ont été décrites(voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de deux ou plusieurs prostaglandines, analoguesde prostaglandines, ou des dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, enaugmentant la quantité de pigments bruns dans l'iris. Cette pigmentation aégalement été observée (avec contrôle photographique) chez 16 à 20 % despatients traités pendant un an par latanoprost/timolol ; en particulier chezles patients ayant l'iris de plusieurs couleurs : vert‑marron, jaune-marron oubleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en mélanine desmélanocytes du stroma de l'iris. Généralement, dans les yeux concernés, lapigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers lapériphérie, l'iris pouvant devenir partiellement ou totalement, plus brun. Lesétudes cliniques montrent qu'après deux ans de traitement, ces modificationsde couleur n'ont été que rarement observées chez des patients ayant des yeuxde couleur uniforme, bleus, gris, verts ou marron.

La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet n'a été associé àaucun symptôme, ni modification pathologique.

Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de lapigmentation brune de l'iris n'a été observée, mais la modification decouleur peut être définitive.

Ni les nævi ni les éphélides de l'iris n'ont été affectés par letraitement.

Aucune accumulation de pigments dans le trabéculum ou en d'autres points dela chambre antérieure n'a été observée. Cependant les patients devront êtreexaminés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique du patient, letraitement pourra être interrompu en cas d'augmentation de la pigmentationi­rienne.

Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de modification de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peutentraîner une hétérochromie définitive.

Une coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut êtreréversible, a été rapporté en association avec l'utilisation delatanoprost.

Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet palpébralde l'œil traité ; ces modifications incluent une augmentation de la longueur,de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils ou de poils, et uneorientation inadéquate des cils. Les modifications des cils sont réversiblesà l'arrêt du traitement.

Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant surl'efficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire, néovasculaire oudans le glaucome chronique à angle fermé, dans le glaucome à angle ouvert dupseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.

Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant il n'y a pasactuellement d'expérience documentée dans les crises de glaucome aigu parfermeture de l'angle. Par conséquent, en l'absence de donnéescomplé­mentaires, il est recommandé d'utiliser LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARANavec précautions dans ces situations.

Le latanoprost doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantdes antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit êtreévitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patientsayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquemen­tassociée aux analogues des prostaglandines.

Des cas d'œdème maculaire, notamment d'œdème maculaire cystoïde, ontété rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissaitprin­cipalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupturecapsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connusd'œdème maculaire. De ce fait, LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN doit êtreutilisé avec précautions chez ces patients.

Ce médicament contient 0,20 mg de chlorure de benzalkonium (unconservateur) par ml de collyre.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avantapplication et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre (voirrubrique 4.2).

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation­prolongée. Ce médicament contient 6,31 mg de phosphates par ml decollyre.

Si vous souffrez de dommages sévères de la cornée (couche transparentesituée à l’avant de l’œil) les phosphates peuvent causer, dans de trèsrares cas, des troubles de la vision en raison de l’accumulation de calciumpendant le traitement (nuage).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée aveclatanopros­t/timolol.

Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont étérapportées suite à l'administration ophtalmique concomitante de deux analoguesde prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de deux ou plus de deuxprostaglan­dines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandinen'est pas recommandée.

Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peutêtre observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique debêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquantsbêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosidesdigi­taliques, de parasympathomi­métiques, de guanéthidine administrés parvoie générale.

Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par exemple :diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quandlatanopros­t/timolol est administré aux patients recevant déjà unbêta-bloquant par voie orale, et l'utilisation de deux ou plus de deux agentsbêta-bloquants locaux n'est pas recommandée.

Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquantsophtal­miques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façonconcomitante.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes del'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Latanoprost

Il n'y a pas de données relatives à l'utilisation du latanoprost chez lafemme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur lesfonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Hommen'est pas connu.

Timolol

Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir larubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisdémontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Silatanoprost/ti­molol est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-nédevrait être surveillé attentivement pendant les premiers jours de vie.

Par conséquent, LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse (voir rubrique 5.3).

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel'absorption systémique voir la rubrique 4.2.

Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Parconséquent, LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez lafemme qui allaite.

Ni le latanoprost ni le timolol n’a révélé avoir un impact sur lafertilité masculine ou féminine dans les études animales.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LATANOPROST/TIMOLOL BIOGARAN a une influence mineure sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. En commun avec d'autresprépa­rations oculaires, une instillation de collyre peut être suivie detroubles transitoires de la vue. Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, lespatients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte ausystème oculaire. Lors de la phase d'extension des études pivotslatanopros­t/timolol, 16 à 20 % des patients ont développé uneaugmentation de la pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans unessai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans,33 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne(voir rubrique 4.4).

D'autres effets indésirables oculaires sont généralement passagers etsurviennent à l'administration de la dose. Pour le timolol, les effetsindésirables les plus graves sont de nature systémique, incluant bradycardie,a­rythmie, insuffisance cardiaque congestive, bronchospasme et réactionsaller­giques.

Comme d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale, letimolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entraîner deseffets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques.L'in­cidence des effets indésirables systémiques après une administratio­nophtalmique est inférieure par rapport à une administration systémique. Leseffets indésirables attendus incluent les effets observés avec la classe desbêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essaiscliniques avec latanoprost/timolol sont listés ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d'apparition,comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à – 1/10), peufréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et trèsrare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables observées au cours d’essais portant surlatanopros­t/timolol

D'autres effets indésirables liés à l'utilisation de l'un des deuxcomposants de latanoprost/timolol ont été rapportés dans le cadre d'étudescliniques, de notifications spontanées ou issus de la littérature.

Pour le latanoprost :

Tableau 2 répertoriant les effets indésirables : latanoprost

Pour le timolol :

Tableau 3 répertoriant les effets indésirables : maléate de timolol(insti­llation oculaire)

Quelques rares cas de calcification cornéenne ont été signalés enassociation avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chezcertains patients atteints de cornées gravement endommagées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage delatanoprost/ti­molol.

Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque.

En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire etd'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ousystémique n'a été rapporté.

Si des symptômes de surdosage se produisent, le traitement doit êtresymptomatique et d’appoint.

En cas d'ingestion accidentelle, les informations suivantes peuvent êtreutiles. Des études ont montré que le timolol ne se dialyse pas facilement.Lavage gastrique si nécessaire.

Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique.Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'aentraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5–10 microgrammes/kg aentraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue,des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modéréset ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de laperfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta‑bloquants ophtalmiques –timolol, en association, code ATC : S01ED51.

Latanoprost/timolol associe deux composants : le latanoprost et le maléatede timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire élevée(PIO) par différents mécanismes d'action. L'effet combiné entraîne unediminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparée à celleobtenue lors de l'administration de chaque composant seul.

Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste sélectifdes récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pression intraoculaire enaugmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Le principal mécanisme d'actionest l'augmentation de l'écoulement par la voie uvéo‑sclérale. De plus, uneaugmentation de la facilité d'écoulement (diminution de la résistance àl'écoulement par la voie trabéculaire) a été notée chez l'homme. Lelatanoprost n'a pas d'effet significatif sur la production de l'humeur aqueuse,sur la barrière hémato‑aqueuse ou sur la circulation sanguine intraoculaire.Après un traitement chronique par le latanoprost chez le singe ayant auparavantsubi une chirurgie extracapsulaire du cristallin, aucune lésion des vaisseauxsanguins rétiniens n'a été mise en évidence par angiographie à lafluorescéine. Un traitement à court terme par le latanoprost n'a pas induit defuite de la fluorescéine dans le segment postérieur de l'œil de patientspseudop­haques.

Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 etbêta-2 (non‑sélectif), n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèquesig­nificatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet de stabilisant demembrane. Le timolol abaisse la pression intraoculaire en diminuant la formationde l'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action précisn'est pas clairement établi mais l'inhibition de l'augmentation de la synthèsed'AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta‑adrénergique endogène estprobable. Il n'a pas été prouvé que le timolol affecte de façonsignificative la perméabilité de la barrière hémato‑aqueuse aux protéinesplas­matiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le fluxsanguin oculaire local après un traitement chronique.

Dans les études de recherche de doses, latanoprost/timolol a entraîné unediminution significativement plus importante de la pression intraoculaire­moyenne diurne comparé au latanoprost et au timolol administré une fois parjour en monothérapie.

Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d'une durée desix mois, l'effet de latanoprost/timolol sur la pression intraoculaire a étécomparé à celui d'une monothérapie de latanoprost et de timolol, chez lespatients ayant une pression intraoculaire d'au moins 25 mm Hg. Après unepériode de 2 à 4 semaines de traitement par timolol (entraînant unediminution moyenne de la pression intraoculaire de 5 mm Hg par rapport àl'inclusion), des baisses supplémentaires de la pression intraoculaire moyennediurne de 3,1 ; 2,0 et 0,6 mm Hg, ont été respectivement observées après6 mois de traitement par l’association latanoprost/timolol (deux fois parjour). L'effet s'est maintenu pendant la phase ouverte d'extension à 6 mois deces études.

Les données existantes suggèrent qu'une administration le soir pourraitêtre plus efficace pour baisser la PIO qu'une administration le matin.Toutefois, pour décider d'une administration le matin ou le soir, il convientde prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leurpossibilité d'adhésion au traitement.

On doit garder à l'esprit qu'en cas d'efficacité insuffisante avecl'association fixe, les résultats d'études montrent que l'utilisation del'association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost1 fois par jour peut-être encore efficace.

L'effet de latanoprost/timolol débute dans l'heure qui suitl'adminis­tration, et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures.Lors d'administrations répétées, la diminution de la pression intraoculairese maintient jusqu'à 24 heures après l'instillation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive enelle‑même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par lesestérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bienabsorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dansl'humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée.

Les études cliniques chez l'homme montrent que la concentration maximaledans l'humeur aqueuse, approximativement de 15‑30 ng/ml, est atteinte environ2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Après uneadministration locale chez le singe, le latanoprost est distribuéprin­cipalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.

L'acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et unfaible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi‑vieplasmatique courte de 17 minutes.

Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique del'acide de latanoprost est de 45 %. L'acide de latanoprost a une fixation auxprotéines plasmatiques de 87 %.

L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Lemétabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré uneactivité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2‑dinor etle 1, 2, 3, 4‑tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.

La concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinteenviron 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de ladose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximalede 1 ng/ml est atteinte 10–20 minutes après administration localequotidienne d'une goutte dans chaque œil (300 microgram­mes/jour).

La demi‑vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il estlargement métabolisé dans le foie.

Les métabolites sont excrétés dans l'urine en même temps que du timololinchangé.

Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n'aété observée malgré une concentration en acide de latanoprost dans l'humeuraqueuse 1–4 heures après administration de latanoprost/ti­molol, deux foissupérieure à celle observée en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bienétabli. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n'a été observéchez le lapin traité par voie locale avec l'association fixe ou lors del'administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Desétudes de pharmacologie, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avecchacun des composants n'ont révélé aucun effet toxique chez l'homme. Lelatanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors quece processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d'une foispar jour par timolol.

Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle etfemelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chezle rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rataprès administration intraveineuse de doses allant jusqu'à250 microgrammes/kg/jou­r. Toutefois, le latanoprost induit une toxicitéembry­o‑fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptionstar­dives, des avortements ainsi qu'une diminution du poids fœtal chez le lapinà des doses intraveineuses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jou­r(environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timolol n'entraîne pas d'effetsur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucun pouvoir tératogène n'a étéobservé chez la souris, le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, chlorure de benzalkonium, phosphate monosodiquedi­hydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau purifiée, hydroxyde desodium (pour l’ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l’ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

Les études in vitro ont montré qu’il se produit une précipitation quanddes collyres contenant du thiomersal sont mélangés avec Latanoprost/Ti­molol.En cas d’utilisation concomitante de ces médicaments et deLatanoprost/Ti­molol, les collyres doivent être administrés à 5 minutesd’in­tervalle au moins.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du flacon : le médicament doit être conservémaximum 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation après ouverture du flacon, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon transparent en PEBD avec compte‑gouttes incorporé et un bouchon àvis blanc en PEHD.

Boîtes de 1, 3, 6 flacons de 2.5ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 930 9 3 : 2,5 ml en flacon compte‑gouttes (PEBD), boîtede 1.

· 34009 275 931 5 4 : 2,5 ml en flacon compte‑gouttes (PEBD), boîtede 3.

· 34009 585 680 0 8 : 2,5 ml en flacon compte‑gouttes (PEBD), boîtede 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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