LATANOPROST/TIMOLOL EG 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LATANOPROST/TIMOLOL EG 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate detimolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....6,8 mg

Equivalent à 5 mg de timolol

Latanoprost..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50 mi­crogrammes

Pour 1 ml de solution

Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium200 microgrammes/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, incolore, exempte de toute particule visible, avec un pHcompris entre 5,5 et 6,5 et une osmolalité comprise entre 270 et330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints deglaucome à angle ouvert et d'hypertonie intraoculaire et qui présentent uneréponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandine­sadministrés localement.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s)une fois par jour.

En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement parl'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dansl'œil (les yeux) atteint(s).

La sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents n'ontpas été établies.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation ducollyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à usagelocal, les instillations des différents produits doivent être espacées d'aumoins cinq minutes.

L'occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutespermet de réduire l'absorption systémique. Il en résulte une réduction deseffets indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale.

4.3. Contre-indications

L’association latanoprost/timolol est contre-indiquée chez les patientsprésen­tant :

· Des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d'asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère.

· Une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un blocsino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisièmedegré non contrôlé par un pace-maker, une insuffisance cardiaque confirmée,un choc cardiogénique.

· Une hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un desexcipients du médicament.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, l’association­latanoprost/ti­molol a un passage systémique. Du fait de la présence detimolol, composant bêta-adrénergique, des effets indésirablescar­diovasculaires, pulmonaires et d'autres effets indésirables identiques àceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés parvoie systémique, peuvent se produire. La fréquence des effets indésirablessys­témiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faiblequ'après administration par voie générale. Pour réduire l'absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal, insuffisance cardiaque) et d'hypotension, letraitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et untraitement avec d'autres substances actives doit être envisagé. Chez cespatients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signesd'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu'avec prudence aux patients atteints d'un bloc cardiaque depremier degré.

Après administration de timolol, des effets cardiaques et rarement, desdécès en association avec des insuffisances cardiaques ont étérapportés.

Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique(c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. L’association­latanoprost/ti­molol doit être administrée avec prudence chez les patientssouffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée àsévère et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risquepotentiel.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes d'une hypoglycémie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signesd'hyper­thyroïdie.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

L'effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie systémique.La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement­.L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénérgiques parvoie locale n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réaction anaphylactique sévère à différents allergènes,peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (par ex., timolol, acétazolamide).

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doitêtre informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Des interactions du timolol avec d'autres médicaments peuvent survenir (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de deux bêta-bloquants ou de deux prostaglandinespar voie locale n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, enaugmentant la quantité de pigments bruns dans l'iris. Cette pigmentation aégalement été observée (avec contrôle photographique) chez 16 à 20 % despatients traités pendant un an par l’association latanoprost + timolol ; enparticulier chez les patients ayant l'iris de plusieurs couleurs : vert-marron,jaune-marron ou bleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneuren mélanine des mélanocytes du stroma de l'iris. Généralement, dans les yeuxconcernés, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façonconcentrique vers la périphérie, l'iris pouvant devenir partiellement outotalement, plus brun. Les études cliniques montrent qu'après deux ans detraitement, ces modifications de couleur n'ont été que rarement observéeschez des patients ayant des yeux de couleur uniforme, bleus, gris, verts oumarron.

La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet n'a été associé àaucun symptôme, ni modification pathologique.

Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de lapigmentation brune de l'iris n'a été observée, mais la modification decouleur peut être définitive.

Ni les naevi ni les éphélides de l'iris n'ont été affectés par letraitement.

Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d'autres points dela chambre antérieure n'a été observée. Cependant les patients devront êtreexaminés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique du patient, letraitement pourra être interrompu en cas d'augmentation de la pigmentationi­rienne.

Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de modification de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peutentraîner une hétérochromie définitive.

Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant surl'efficacité du latanoprost dans les glaucomes inflammatoires, néovasculaires,chro­niques à angle fermé ou congénitaux et dans le glaucome à angle ouvertdu pseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.

Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant il n'y a pasactuellement d'expérience documentée dans les crises de glaucome aigu parfermeture de l'angle. Par conséquent, en l'absence de donnéescomplé­mentaires, il est recommandé d'utiliser l’association­latanoprost/ti­molol avec précaution dans ces situations.

Le latanoprost doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantdes antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit êtreévitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patientsayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquemen­tassociée aux analogues des prostaglandines.

Des cas d'œdème maculaire, notamment d'œdème maculaire cystoïde, ontété rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissaitprin­cipalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupturecapsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connusd'œdème maculaire. De ce fait, l’association latanoprost/timolol doit êtreutilisée avec précaution chez ces patients.

L’association latanoprost/timolol contient du chlorure de benzalkonium,cou­ramment utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques. Il aété rapporté que le chlorure de benzalkonium peut causer des kératopathies­ponctuées superficielles et/ou kératopathies ulcératives toxiques ainsiqu'une irritation oculaire et est connu pour teinter les lentilles de contactsouples. Une surveillance étroite est nécessaire lors de l’utilisation­fréquente ou prolongée chez les patients présentant une sécheresse oculaireou une atteinte cornéenne. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé parles lentilles de contact. Celles-ci doivent donc être retirées avantapplication de l’association latanoprost/timolol mais peuvent être remisesaprès 15 minutes (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée avecl’association latanoprost/ti­molol.

Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont étérapportées suite à l'administration ophtalmique concomitante de deux analoguesde prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de deux ou plus de deuxprostaglan­dines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandinen'est pas recommandée.

Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peutêtre observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique debêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquantsbêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosidesdigi­taliques, de parasympathomi­métiques, de guanéthidine administrés parvoie générale.

Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par ex.,diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par ex., quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quandl’association latanoprost/timolol est administrée aux patients recevantdéjà un bêta-bloquant par voie orale, et l'utilisation de deux ou plus dedeux agents bêta-bloquants locaux n'est pas recommandée.

Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquantsophtal­miques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façonconcomitante.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes del'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Latanoprost :

Il n'y a pas de données relatives à l'utilisation du latanoprost chez lafemme enceinte.

Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur les fonctions dereproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'estpas connu.

Timolol :

Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir larubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisdémontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d'un effet bêta-bloquant (par exemple: bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Sil’association latanoprost/timolol est administrée jusqu'à l'accouchement, lenouveau-né devrait être surveillé attentivement pendant les premiers joursde vie.

Par conséquent, l’association latanoprost/timolol ne doit pas êtreutilisée au cours de la grossesse (voir rubrique 5.3).

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel.

Par conséquent, l’association latanoprost/timolol ne doit pas êtreutilisée chez la femme qui allaite.

Chez l’animal, les études n’ont pas montré d’effets du latanoprost oudu timolol sur la fertilité mâle ou femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une instillation de collyre peut être suivie de troubles transitoires de lavue. Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, les patients ne doivent pas conduireou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte ausystème oculaire. Lors de la phase d'extension des études pivots del’association latanoprost/ti­molol, 16 à 20 % des patients ont développéune augmentation de la pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans unessai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans,33 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne(voir rubrique 4.4). D'autres effets indésirables oculaires sont généralementpas­sagers et surviennent à l'administration de la dose. Pour le timolol, leseffets indésirables les plus graves sont de nature systémique, incluantbrady­cardie, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bronchospasme etréactions allergiques.

Comme d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale, letimolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entraîner deseffets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques.L'in­cidence des effets indésirables systémiques après une administratio­nophtalmique est inférieure par rapport à une administration systémique. Leseffets indésirables attendus incluent les effets observés avec la classe desbêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essaiscliniques avec l’association latanoprost/timolol sont listés ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d'apparition,comme suit :

Peu fréquent : céphalées.

Très fréquent : augmentation de la pigmentation de l'iris.

Fréquent : irritation oculaire (notamment picotements, sensation de brûlureet démangeaisons), douleur oculaire.

Peu fréquent : hyperhémie oculaire, conjonctivite, vision trouble,augmen­tation de la sécrétion lacrymale, blépharite, atteinte cornéenne.

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

D'autres effets indésirables liés à l'utilisation de l'un des deuxcomposants de l’association latanoprost/timolol ont été rapportés dans lecadre d'études cliniques, de notifications spontanées ou issus de lalittérature.

Pour le latanoprost :

Kératite herpétique.

Etourdissements.

Modification des cils et du duvet palpébral (augmentation de la longueur, del'épaisseur, de la pigmentation et du nombre), kératite ponctuéesuper­ficielle, œdème péri-orbitaire, iritis/uvéite, œdème maculaire (chezles patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupture capsulairepos­térieure ou chez les patients ayant des facteurs de risque connus d'œdèmemaculaire), sécheresse oculaire, kératite, œdème cornéen et ulcérationcor­néenne, cils mal orientés engendrant parfois une irritation oculaire, kysteirien, photophobie, modifications de la zone péri-orbitaire et de la paupièreengendrant un approfondissement du sillon palpébral.

Aggravation de l'angine de poitrine chez des patients présentant unepathologie angineuse pré-existante, palpitations.

Asthme, aggravation de l'asthme, dyspnée.

Coloration plus foncée des paupières.

Douleur articulaire, douleur musculaire.

Douleurs thoraciques.

Pour le timolol :

Réactions allergiques systémiques notamment angio-œdème, urticaire, rashlocalisé ou généralisé, prurit, réaction anaphylactique.

Hypoglycémie.

Insomnie, dépression, cauchemars, perte de mémoire, hallucinations.

Syncope, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, augmentationdes signes et symptômes de myasthénie grave, étourdissements, paresthésie,cép­halées.

Signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple: brûlure,picotement, démangeaison, larmoiement, rougeur), blépharite, kératite,troubles de la vision et décollement de la choroïde après chirurgie filtrante(voir rubrique 4.4), baisse de la sensibilité cornéenne, sécheresse oculaire,érosion cornéenne, ptosis, diplopie.

Acouphènes.

Bradycardie, douleur thoracique, palpitations, œdème, arythmie,insuf­fisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire, arrêtcardiaque, insuffisance cardiaque.

Hypotension, syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités (pieds etmains).

Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une pathologiebron­chospastique pré-existante), dyspnée, toux.

Dysgueusie, nausées, dyspespie, diarrhée, bouche sèche, douleursabdomi­nales, vomissements.

Alopécie, rash psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, rash cutané.

Myalgie.

Trouble sexuel, baisse de la libido.

Asthénie/fatigue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage de l’association­latanoprost/ti­molol.

Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont:bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque. Si de telssymptômes apparaissaient, le traitement doit être symptomatique et de soutien.Des études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

En dehors d'une irritation oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucunautre effet indésirable oculaire ou systémique n'a été rapporté en cas desurdosage de latanoprost.

En cas d'ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantespeuvent être utiles : traitement par lavage gastrique si nécessaire ettraitement symptomatique.

Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique.Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'aentraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5–10 microgrammes/kg aentraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue,des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modéréset ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de laperfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bêta-bloquants ophtalmiques – timololen association, code ATC : S01ED51.

LATANOPROST/TIMOLOL EG 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solutionassocie deux composants : le latanoprost et le maléate de timolol. Ces deuxcomposants diminuent la pression intraoculaire élevée (PIO) par différentsméca­nismes d'action. L'effet combiné entraîne une diminution supplémentairede la pression intraoculaire comparée à celle obtenue lors de l'administrationde chaque composant seul.

Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2alpha, est un agonistesélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pressionintra­oculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Le principalmécanisme d'action est l'augmentation de l'écoulement par la voieuvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité d'écoulement(di­minution de la résistance à l'écoulement par la voie trabéculaire) aété notée chez l'homme. Le latanoprost n'a pas d'effet significatif sur laproduction de l'humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur lacirculation sanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par lelatanoprost chez le singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire ducristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise enévidence par angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme parle latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segmentpostérieur de l'œil de patients pseudophaques.

Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 etbêta-2 (non-sélectif), n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèquesig­nificatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet de stabilisant demembrane. Le timolol abaisse la pression intraoculaire en diminuant la formationde l'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action précisn'est pas clairement établi mais l'inhibition de l'augmentation de la synthèsed'AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergique endogène estprobable. Il n'a pas été prouvé que le timolol affecte de façonsignificative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéinesplas­matiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le fluxsanguin oculaire local après un traitement chronique.

Effets cliniques

Dans les études de recherche de doses, l’association latanoprost/timolol aentraîné une diminution significativement plus importante de la pressionintra­oculaire moyenne diurne comparé au latanoprost et au timolol administréune fois par jour en monothérapie. Dans deux études cliniques contrôlées, endouble insu et d'une durée de six mois, l'effet de l’association­latanoprost/ti­molol sur la pression intraoculaire a été comparé à celuid'une monothérapie de latanoprost et de timolol, chez les patients ayant unepression intraoculaire d'au moins 25 mmHg. Après une période de 2 à4 semaines de traitement par timolol (entraînant une diminution moyenne de lapression intraoculaire de 5 mmHg par rapport à l'inclusion), des baissessupplé­mentaires de la pression intraoculaire moyenne diurne de 3,1; 2,0 et0,6 mmHg, ont été respectivement observées après 6 mois de traitement parl’association latanoprost/ti­molol, (deux fois par jour). L'effet s'estmaintenu pendant la phase ouverte d'extension à 6 mois de ces études.

Les données existantes suggèrent qu'une administration le soir pourraitêtre plus efficace pour baisser la PIO qu'une administration le matin.Toutefois, pour décider d'une administration le matin ou le soir, il convientde prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leurpossibilité d'adhésion au traitement.

On doit garder à l'esprit qu'en cas d'efficacité insuffisante avecl'association fixe, les résultats d'études montrent que l'utilisation del'association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost1 fois par jour peut être encore efficace.

L'effet de l’association latanoprost/timolol débute dans l'heure qui suitl'adminis­tration, et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures.Lors d'administrations répétées, la diminution de la pression intraoculairese maintient jusqu'à 24 heures après l'instillation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive enelle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par lesestérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bienabsorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dansl'humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée. Lesétudes cliniques chez l'homme montrent que la concentration maximale dansl'humeur aqueuse, approximativement de 15–30 ng/ml, est atteinte environ2 heures après une administration locale de latanoprost seul.

Après une administration locale chez le singe, le latanoprost est distribuéprin­cipalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.

L'acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et unfaible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vieplasmatique courte de 17 minutes. Après une administration oculaire, labiodisponibilité systémique de l'acide de latanoprost est de 45 %. L'acide delatanoprost a une fixation aux protéines plasmatiques de 87 %.

L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Lemétabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré uneactivité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2-dinor et le1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.

La concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinteenviron 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de ladose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximalede 1 ng/ml est atteinte 10–20 minutes après administration localequotidienne d'une goutte dans chaque œil (300 microgram­mes/jour). Lademi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largementmétabolisé dans le foie. Les métabolites sont excrétés dans l'urine enmême temps que du timolol inchangé.

Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n'aété observée malgré une concentration en acide de latanoprost dans l'humeuraqueuse 1–4 heures après administration de l’association­latanoprost/ti­molol, deux fois supérieure à celle observée enmonothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bienétabli. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n'a été observéchez le lapin traité par voie locale avec l'association fixe ou lors del'administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Desétudes de pharmacologie, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avecchacun des composants n'ont révélé aucun effet toxique chez l'Homme. Lelatanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors quece processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d'une foispar jour par timolol.

Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle etfemelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chezle rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rataprès administration intraveineuse de doses allant jusqu'à250 microgrammes/kg/jou­r. Toutefois, le latanoprost induit une toxicitéembryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptionstar­dives, des avortements ainsi qu'une diminution du poids fœtal chez le lapinà des doses intraveineuses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jou­r(environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timolol n'entraîne pas d'effetsur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucun pouvoir tératogène n'a étéobservé chez la souris, le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, chlorure de benzalkonium, phosphate monosodiquedi­hydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau purifiée, hydroxyde desodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

Les études in vitro ont montré une précipitation en cas de mélange d'uncollyre contenant du thiomersal avec l’association latanoprost/ti­molol. Side tels médicaments sont utilisés simultanément avec l’association­latanoprost/ti­molol, les gouttes doivent être administrées avec unintervalle d'au moins cinq minutes.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du flacon : le médicament doit être conservémaximum 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation après ouverture du flacon, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon transparent en PEBD avec compte-gouttes incorporé et un bouchon àvis blanc en PEHD.

Boîte de 1, 3, 6 flacons de 2,5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 167 2 7 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 1.

· 34009 223 168 9 5 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 3.

· 34009 582 621 3 5 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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