LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre ensolution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de collyre en solution contient 50 microgrammes de latanoprost et5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).

Excipient à effet notoire

Chaque ml de collyre en solution contient 0,2 mg/ml de chlorure debenzalkonium et 6,3 mg/ml de phosphate (sous forme de tampon).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

La solution est incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints deglaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire et qui présentent uneréponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandine­sadministrés localement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (y compris les sujets âgés)

La posologie recommandée est d’une goutte dans l'œil (les yeux)atteint(s) une fois par jour.

En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement parl'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dansl'œil (les yeux) atteint(s).

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents, l'efficacité et la tolérance n'ont pasété établies.

L’absorption systémique est réduite en cas d’occlusion nasolacrymale oude fermeture des paupières pendant 2 minutes. Ceci peut conduire à uneréduction des effets secondaires systémiques et à une augmentation del’activité locale.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation ducollyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à usagelocal, les instillations des différents produits doivent être espacées d'aumoins cinq minutes.

4.3. Contre-indications

LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ est contre-indiqué chez les patientsprésen­tant :

· Une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un desexcipients listés en rubrique 6.1,

· Des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère,

· Une bradycardie sinusale, une maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire,un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlépar pacemaker, une insuffisance cardiaque déclarée, un choccardiogénique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets systémiques

Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZa un passage systémique. Du fait de la présence de timolol, composantbêta-adrénergique, des effets indésirables cardiovasculaires et pulmonairesiden­tiques à ceux rencontrés avec les bêta-bloquants administrés par voiesystémique, peuvent se produire. La fréquence des effets indésirablessys­témiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faiblequ’après administration par voie générale. Pour réduire l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Troubles cardiaques

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par ex. maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension,le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et untraitement par d'autres substances actives doit être considéré. Chez cespatients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signesd'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Après administration de timolol, des effets cardiaques et rarement, desdécès en association avec des insuffisances cardiaques ont étérapportés.

Troubles vasculaires

Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique(c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Troubles respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants par voie ophtalmique.LA­TANOPROST/TIMO­LOL SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patientssouffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée àsévère et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risquepotentiel.

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes et symptômes d'unehypoglycé­mie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signesd'hyper­thyroïdie.

Maladies cornéennes

Les bêta-bloquants ophthalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Autres bêta-bloquants

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale. Laréponse de ces patients doit être surveillée attentivement.

L'utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiquesn'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactiques

Les patients traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes, peuvent êtreplus réactifs à des administrations répétées de tels ces allergènes et nepas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées dans letraitement des réactions anaphylactiques.

Décollement choroïdien

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (ex : timolol, acétazolamide).

Anesthésie chirurgicale

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doitêtre informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Traitement concomitant

Le timolol peut interagir avec d'autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Autres analogues de prostaglandines

L’utilisation concomitante de deux ou plusieurs prostaglandines, analoguesde prostaglandines, ou dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Modifications de la pigmentation de l’iris

Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, enaugmentant la quantité de pigments bruns dans l'iris. Cette pigmentation aégalement été observée (avec contrôle photographique) chez 16 à 20 % despatients traités pendant un an par LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ, en particulierchez les patients ayant l'iris de plusieurs couleurs : vert-marron, jaune-marronou bleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en mélaninedes mélanocytes du stroma de l'iris. Généralement, dans les yeux concernés,la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique versla périphérie, l'iris pouvant devenir, partiellement ou totalement, plus brun.Les études cliniques avec le latanoprost montrent qu'après deux ans detraitement, ces modifications de couleur n'ont été que rarement observéeschez des patients ayant des yeux de couleur uniforme, bleus, gris, verts oumarrons. La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet n'a été associé àaucun symptôme, ni modification pathologique.

Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de lapigmentation brune de l'iris n'a été observée, mais la modification decouleur peut être définitive.

Ni les naevi ni les éphélides de l'iris n'ont été affectés par letraitement.

Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d'autres points dela chambre antérieure n'a été observée. Cependant les patients devront êtreexaminés régulièrement et, en fonction du contexte clinique du patient, letraitement pourra être interrompu en cas d'augmentation de la pigmentationi­rienne.

Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de modification de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peutentraîner une hétérochromie définitive.

Modifications des paupières et des cils

Une coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut êtreréversible, a été rapportée en association avec l'utilisation delatanoprost.

Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet palpébralde l'œil traité ; ces modifications incluent une augmentation de la longueur,de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils ou de poils, et uneorientation inadéquate des cils. Les modifications des cils sont réversiblesà l'arrêt du traitement.

Glaucome

Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant surl'efficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire, néovasculaire oudans le glaucome chronique à angle fermé, dans le glaucome à angle ouvert dupseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.

Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant il n'y a pasactuellement d'expérience documentée dans les crises de glaucome aigu parfermeture de l'angle. Par conséquent, en l'absence de donnéescomplé­mentaires, il est recommandé d'utiliser LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ avecprécautions dans ces situations.

Kératite herpétique

LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ doit être utilisé avec précaution chez lespatients ayant des antécédents de kératite herpétique et son utilisationdoit être évitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez lespatients ayant des antécédents de kératite herpétique récurrentespé­cifiquement associée aux analogues des prostaglandines.

Œdème maculaire

Des cas d'œdème maculaire, notamment d'œdème maculaire cystoïde, ontété rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissaitprin­cipalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupturecapsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connusd'œdème maculaire. De ce fait, LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ doit être utiliséavec précautions chez ces patients.

LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ contient du chlorure de benzalkonium.

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation­prolongée.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Les patients doivent retirer les lentilles decontact avant d’utiliser ce médicament et attendre au moins 15 minutes avantde les remettre.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée avecLATANOPROST/ TIMOLOL SANDOZ.

Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont étérapportées suite à l'administration ophtalmique concomitante de deux analoguesde prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de deux ou plus de deuxprostaglan­dines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandinen'est pas recommandée.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peutêtre observé lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique debêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquantsbêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), deglycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques, de guanéthidinead­ministrés par voie générale.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple :diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quandLATANOPROS­T/TIMOLOL SANDOZ est administré aux patients recevant déjà unbêta-bloquant par voie orale, et l'utilisation de deux ou plus de deux agentsbêta-bloquants locaux n'est pas recommandée.

Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquantsophtal­miques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façonconcomitante.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes del'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Latanoprost

Il n'y a pas de données relatives à l'utilisation du latanoprost chez lafemme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur lesfonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Hommen'est pas connu.

Timolol

Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation du timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue.

Pour réduire l'absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effets malformatifs maisdémontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiLATANOPROST/TI­MOLOL SANDOZ est administré jusqu’à l'accouchement, lenouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours desa vie.

Par conséquent, LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse (voir rubrique 5.3).

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel'absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Parconséquent, LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé chez lesfemmes qui allaitent.

Ni le latanoprost ni le timolol n’a révélé avoir un impact sur lafertilité masculine ou féminine dans les études animales (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une instillation de collyre peut être suivie de troubles transitoires de lavue. Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, les patients ne doivent pas conduireou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte ausystème oculaire. Lors de la phase d'extension des études pivots avecl’association latanoprost/ti­molol, 16 à 20 % des patients ont développéune augmentation de la pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans unessai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans,33 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne(voir rubrique 4.4). D'autres effets indésirables oculaires sont généralementpas­sagers et surviennent à l'administration de la dose. Pour le timolol, leseffets indésirables les plus graves sont de nature systémique, incluantbrady­cardie, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bronchospasme etréactions allergiques.

Comme les autres médicaments ophtalmiques appliqués localement, le timololest absorbé dans la circulation systémique. Cela peut provoquer des effetsindésirables similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants par voieorale. La fréquence des effets indésirables systémiques après administration­locale par voie ophtalmique est plus faible qu’après administration par voiesystémique. Les effets indésirables listés incluent des réactions vues dansla classe des bêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essaiscliniques avec l’association Latanoprost/Timolol sont listés ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d'apparition,comme suit :

· Très fréquents (≥ 1/10),

· Fréquents (≥ 1/100, < 1/10),

· Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100),

· Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000),

· Très rares (< 1/10 000),

· Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

D’autres effets indésirables liés à l’utilisation de l’un des deuxcomposants de LATANOPROST/ TIMOLOL SANDOZ ont été rapportés dans le cadred’études cliniques, de notifications spontanées ou issus de lalittérature.

Pour le latanoprost :

* Potentiellement imputable au conservateur, chlorure de benzalkonium

Pour le timolol :

Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés enassociation avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chezcertains patients atteints de cornées gravement endommagées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune donnée clinique sur le surdosage de LATANOPROST/TI­MOLOLSANDOZ chez l’Homme.

Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque. Si de telssymptômes apparaissaient, le traitement devrait être symptomatique. Desétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire etd'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ousystémique n'a été rapporté.

En cas d'ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantespeuvent être utiles : traitement par lavage gastrique si nécessaire ettraitement symptomatique. Un flacon contient 125 microgrammes de latanoprost.Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique.Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'aentraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5–10 microgrammes/kg aentraîné des nausées, des douleurs abdominales, des sensations vertigineuses,une fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légersà modérés et ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la finde la perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANT OPHTALMIQUE – TIMOLOL, ENASSOCIATION – Code ATC : S01ED51.

LATANOPROST/TIMOLOL SANDOZ associe deux composants : le latanoprost et lemaléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaireélevée (PIO) par différents mécanismes d'action. L'effet combiné entraîneune diminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparée à celleobtenue lors de l'administration de chaque composant seul.

Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2alpha, est un agonistesélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pressionintra­oculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse.

Le principal mécanisme d'action est l'augmentation de l'écoulement par lavoie uvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité d'écoulement(di­minution de la résistance à l'écoulement par la voie trabéculaire) aété notée chez l'homme. Le latanoprost n'a pas d'effet significatif sur laproduction de l'humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur lacirculation sanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par lelatanoprost chez le singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire ducristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise enévidence par angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme parle latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segmentpostérieur de l'œil de patients pseudophaques.

Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 etbêta-2 (non-sélectif), n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèquesig­nificatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet stabilisant demembrane. Le timolol abaisse la pression intraoculaire en diminuant la formationde l'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action précisn'est pas clairement établi mais l'inhibition de l'augmentation de la synthèsed'AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergique endogène estprobable. Il n'a pas été prouvé que le timolol affecte de façonsignificative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéinesplas­matiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le fluxsanguin oculaire local après un traitement chronique.

Effets cliniques

Dans les études de recherche de doses, l’association latanoprost/timolol aentraîné une diminution significativement plus importante de la pressionintra­oculaire moyenne diurne comparée au latanoprost et au timolol administréune fois par jour en monothérapie.

Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d'une durée desix mois, l'effet de l’association latanoprost/timolol sur la pressionintra­oculaire a été comparé à celui d'une monothérapie de latanoprost et detimolol, chez les patients ayant une pression intraoculaire d'au moins 25 mmHg. Après une période de 2 à 4 semaines de traitement par timolol(entraînant une diminution moyenne de la pression intraoculaire de 5 mm Hg parrapport à l'inclusion), des baisses supplémentaires de la pressionintra­oculaire moyenne diurne de 3,1 ; 2,0 et 0,6 mm Hg, ont étérespectivement observées après 6 mois de traitement par l’association­latanoprost/ti­molol, latanoprost et timolol (deux fois par jour). L'effets'est maintenu pendant la phase ouverte d'extension à 6 mois de cesétudes.

Les données existantes suggèrent qu'une administration le soir pourraitêtre plus efficace pour baisser la PIO qu'une administration le matin.Toutefois, pour décider d'une administration le matin ou le soir, il convientde prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leurpossibilité d'adhésion au traitement.

On doit garder à l'esprit qu'en cas d'efficacité insuffisante avecl'association fixe, les résultats d'études montrent que l'utilisation del'association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost1 fois par jour peut être encore efficace.

L'effet de l’association latanoprost/timolol débute dans l'heure qui suitl'adminis­tration, et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures.Lors d'administrations répétées, la diminution de la pression intraoculairese maintient jusqu'à 24 heures après l'instillation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Latanoprost

Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive enelle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par lesestérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bienabsorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dansl'humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée.

Les études cliniques chez l'homme montrent que la concentration maximaledans l'humeur aqueuse, approximativement de 15–30 ng/ml, est atteinte environ2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Après uneadministration locale chez le singe, le latanoprost est distribuéprin­cipalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.

L'acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et unfaible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vieplasmatique courte de 17 minutes.

Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique del'acide de latanoprost est de 45 %. L'acide de latanoprost a une fixation auxprotéines plasmatiques de 87 %.

L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Lemétabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré uneactivité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1,2-dinor et le1,2,3,4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.

Timolol

La concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinteenviron 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de ladose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximalede 1 ng/ml est atteinte 10–20 minutes après administration localequotidienne d'une goutte dans chaque œil (300 microgram­mes/jour). Lademi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largementmétabolisé dans le foie. Les métabolites sont excrétés dans l'urine enmême temps que du timolol inchangé.

Association Latanoprost/Timolol

Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n'aété observée malgré une concentration en acide de latanoprost dans l'humeuraqueuse 1–4 heures après administration de l’association­latanoprost/ti­molol, deux fois supérieure à celle observée enmonothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bienétabli. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n'a été observéchez le lapin traité par voie locale avec l'association fixe ou lors del'administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Desétudes de pharmacologie, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avecchacun des composants n'ont révélé aucun effet toxique chez l'homme. Lelatanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors quece processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d'une foispar jour par le timolol.

Latanoprost

Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle etfemelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chezle rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rataprès administration intraveineuse de doses allant jusqu'à250 microgrammes/kg/jou­r.

Toutefois, le latanoprost induit une toxicité embryo-fœtale, caractériséepar une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements ainsi qu'unediminution du poids fœtal chez le lapin à des doses intraveineuses­supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dosethérapeutique).

Timolol

Le timolol n'entraîne pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle.Aucun pouvoir tératogène n'a été observé chez la souris, le rat etle lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, phosphate monosodique dihydraté (E339), phosphatedisodique anhydre (E339), chlorure de sodium, hydroxyde de sodium ou acidechlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Les études in vitro ont montré une précipitation en cas de mélange d'uncollyre contenant du thiomersal avec du Latanoprost/Ti­molol. Si de telsmédicaments sont utilisés simultanément avec LATANOPROST/TIMOLOL Sandoz, lesgouttes doivent être administrées avec un intervalle d'au moins cinqminutes.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Durée de conservation après 1ère ouverture du flacon : 28 jours.

Conditions de conservation après 1ère ouverture du flacon : à conserver àune température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon dans l'emballageex­térieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). A conserver dansl’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après 1ère ouverture du médicament,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml en flacon compte-gouttes transparent (PEBD) de 5 ml avec bouchon àvis blanc (PEHD). Boîtes de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 12 flacons de2,5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 747 1 6 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 1.

· 34009 221 748 8 4 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 2.

· 34009 222 764 7 2 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 3.

· 34009 582 258 6 4 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 4.

· 34009 582 259 2 5 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 5.

· 34009 582 260 0 7 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 6.

· 34009 582 261 7 5 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 7.

· 34009 582 262 3 6 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 8.

· 34009 582 264 6 5 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 9.

· 34009 582 265 2 6 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 10.

· 34009 582 266 9 4 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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