LATANOPROST/TIMOLOL TEVA 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LATANOPROST/TIMOLOL TEVA 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre ensolution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Latanoprost..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50 mi­crogrammes

Timolol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....5,00 mg

Sous forme de maléate detimolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......6,80 mg

Pour 1 mL.

Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium 0,2 mg/mL, phosphates6,4 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 5,5 et 6,5 et uneosmolalité comprise entre 270 et 330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints deglaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire et qui présentent uneréponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandine­sadministrés localement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (y compris les personnes âgées)

La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s)une fois par jour.

En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement parl'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dansl'œil (les yeux) atteint(s).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents n’ontpas été établies.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation ducollyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à usagelocal, les instillations des différents produits doivent être espacées d'aumoins cinq minutes.

L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutespermet de réduire l’absorption systémique. Il en résulte une réduction deseffets indésirables systémiques et une augmentation de l’activitélocale.

4.3. Contre-indications

Le latanoprost/timolol est contre-indiqué chez les patientsprésen­tant :

· une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d'asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère ;

· une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un blocsino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisièmedegré non contrôlé par un pace-maker, une insuffisance cardiaque confirmée,un choc cardiogénique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets systémiques

Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, le latanoprost/timolol aun passage systémique. Du fait de la présence de timolol, composantbêta-adrénergique, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires etd’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agentsbloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique, peuvent seproduire.

La fréquence des effets indésirables systémiques après administration parvoie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voiegénérale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2

Troubles cardiaques

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension,le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et untraitement par d'autres médicaments doit être considéré. Chez ces patients,une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signesd'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les béta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Après administration de timolol, des effets cardiaques et rarement, desdécès en association avec des insuffisances cardiaques ont étérapportés.

Troubles vasculaires

Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique(c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Troubles respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

Latanoprost/Timolol TEVA doit être administré avec prudence chez lespatients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légèreà modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risquepotentiel.

Hypoglycémie/Di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes et symptômes d'unehypoglycé­mie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signesd'hyper­thyroïdie.

Maladies cornéennes

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Autres agents bêta-bloquants

L'effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d’administration detimolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie systémique.La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement­.L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiquesn’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactiques

Les patients traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou de réaction anaphylactique sévère à différents allergènes peuvent êtreplus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pasrépondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées dans le traitementdes réactions anaphylactiques.

Décollement choroïdien

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (ex : timolol, acétazolamide).

Anesthésie chirurgicale

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doitêtre informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Traitement concomitant

Des interactions du timolol avec d’autres médicaments ont été décrites(voir rubrique 4.5).

Autres analogues de prostaglandines

L’utilisation concomitante de deux ou plusieurs prostaglandines, analoguesde prostaglandines, ou dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Modifications de la pigmentation de l’iris

Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, enaugmentant la quantité de pigments bruns dans l'iris. Cette pigmentation aégalement été observée (avec contrôle photographique) chez 16 à 20 % despatients traités pendant un an par latanoprost/timolol ; en particulier chezles patients ayant l'iris de plusieurs couleurs : vert-marron, jaune-marron oubleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en mélanine desmélanocytes du stroma de l'iris. Généralement, dans les yeux concernés, lapigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers lapériphérie, l'iris pouvant devenir partiellement ou totalement, plus brun. Lesétudes cliniques montrent qu'après deux ans de traitement, ces modificationsde couleur n'ont été que rarement observées chez des patients ayant des yeuxde couleur uniforme, bleus, gris, verts ou marron.

La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet n'a été associé àaucun symptôme, ni modification pathologique.

Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de lapigmentation brune de l'iris n'a été observée, mais la modification decouleur peut être définitive.

Ni les naevi ni les éphélides de l'iris n'ont été affectés par letraitement.

Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d'autres points dela chambre antérieure n'a été observée. Cependant, les patients devrontêtre examinés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique dupatient, le traitement pourra être interrompu en cas d'augmentation de lapigmentation irienne.

Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de modification de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peutentraîner une hétérochromie définitive.

Modifications des paupières et des cils

Une coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut êtreréversible, a été rapportée en association avec l'utilisation delatanoprost.

Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet palpébralde l'œil traité ; ces modifications incluent une augmentation de la longueur,de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils ou de poils, et uneorientation inadéquate des cils. Les modifications des cils sont réversiblesà l'arrêt du traitement.

Glaucome

Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant surl'efficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire, néovasculaire,chro­nique à angle fermé ou congénital , dans le glaucome à angle ouvert dupseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.

Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant, il n'y a pasactuellement d'expérience documentée dans les crises de glaucome aigu parfermeture de l'angle. Par conséquent, en l'absence de donnéescomplé­mentaires, il est recommandé d'utiliser le latanoprost/timolol avecprécaution dans ces situations.

Kératite herpétique

Le latanoprost doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantdes antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit êtreévitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patientsayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquemen­tassociée à la prise d’analogues des prostaglandines.

Œdème maculaire

Des cas d'œdème maculaire, notamment d'œdème maculaire cystoïde, ontété rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissaitprin­cipalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupturecapsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connusd'œdème maculaire. De ce fait, le latanoprost/timolol doit être utilisé avecprécaution chez ces patients.

Excipients

Chlorure de benzalkonium

Latanoprost/Timolol TEVA contient du chlorure de benzalkonium, courammentutilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avantapplication et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre (voirrubrique 4.2).

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation­prolongée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée avecLATANOPROS­T/TIMOLOL TEVA.

Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont étérapportées suite à l'administration ophtalmique concomitante de deux analoguesde prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de deux ou plus de deuxprostaglan­dines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandinen'est pas recommandée.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie marquée,peut être observé lors de l’administration simultanée de solutionophtalmique de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques,d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notammentl’a­miodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques et deguanéthidine administrés par voie orale.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple :diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand lelatanoprost/ti­molol est administré aux patients recevant déjà unbêta-bloquant par voie orale, et l'utilisation de deux ou plus de deux agentsbêta-bloquants locaux n'est pas recommandée.

Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les béta-bloquantsophtal­miques et l’adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façonconcomitante.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes del'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Latanoprost :

Il n'y a pas de données relatives à l'utilisation du latanoprost chez lafemme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur lesfonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Hommen'est pas connu.

Timolol :

Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation du timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue. Pour réduire l’absorption systémique, voir larubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisdémontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiLATANOPROST/TI­MOLOL TEVA est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-nédoit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.

Par conséquent, LATANOPROST/TIMOLOL TEVA ne doit pas être utilisé au coursde la grossesse (voir rubrique 5.3).

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel'absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Parconséquent, LATANOPROST/TIMOLOL TEVA ne doit pas être utilisé chez la femmequi allaite.

Ni le latanoprost ni le timolol n’a révélé avoir un impact sur lafertilité masculine ou féminine dans les études animales (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LATANOPROST/TIMOLOL TEVA a une influence mineure sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. En commun avec d'autresprépa­rations oculaires, une instillation de collyre peut être suivie detroubles transitoires de la vue. Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, lespatients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte ausystème oculaire. Lors de la phase d'extension des études pivotslatanopros­t/timolol, 16 à 20 % des patients ont développé uneaugmentation de la pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans unessai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans,33 % des patients ont développé une pigmentation irienne (voir rubrique 4.4).D'autres effets indésirables oculaires sont généralement passagers etsurviennent à l'administration de la dose.

Pour le timolol, les effets indésirables les plus graves sont de naturesystémique, incluant bradycardie, arythmie, insuffisance cardiaque congestive,bron­chospasme et réactions allergiques.

Comme d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale, letimolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entrainer deseffets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques.L’in­cidence des effets indésirables systémiques après une administratio­nophtalmique est inférieure par rapport à une administration systémique. Leseffets indésirables listés incluent les effets observés avec la classe desbêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essaiscliniques avec le latanoprost et le timolol sont listés ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d’apparition,comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ettrès rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours d’essais portant sur lelatanoprost/ti­molol

D’autres effets indésirables liés à l’utilisation de l’un des deuxcomposants du latanoprost/timolol ont été rapportés dans le cadre d’étudescliniques, de notifications spontanées ou issus de la littérature.

Pour le latanoprost :

Pour le timolol :

Phosphates

Des cas de calcification de la cornée ont été très rarement rapportéslors de l’utilisation de collyres contenant du phosphate chez des patientsprésentant des altérations significatives de la cornée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage delatanoprost/ti­molol.

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque.

En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire etd'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ousystémique n’a été rapporté.

Traitement

Si des symptômes de surdosage se produisent, le traitement doit êtresymptomatique et de soutien.

En cas d’ingestion accidentelle, les informations suivantes peuvent êtreutiles :

Des études ont montré que le timolol ne se dialyse pas facilement.

Lavage gastrique si nécessaire.

Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique.Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'aentraîné aucun symptôme. Par contre, une dose de 5,5–10 microgrammes/kg aentraîné des nausées, des douleurs abdominales, des sensations vertigineuses,une fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces événements étaientlégers et modérés et ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivantla fin de la perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquant ophtalmique – timolol, enassociation, code ATC : S01ED51.

LATANOPROST/TIMOLOL TEVA 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solutionassocie deux composants : le latanoprost et le maléate de timolol. Ces deuxcomposants diminuent la pression intraoculaire élevée (PIO) par différentsméca­nismes d'action. L'effet combiné entraîne une diminution supplémentairede la pression intraoculaire comparée à celle obtenue lors de l'administrationde chaque composant seul.

Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2alpha, est un agonistesélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pressionintra­oculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Le principalmécanisme d'action est l'augmentation de l'écoulement par la voieuvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité d'écoulement(di­minution de la résistance à l'écoulement par la voie trabéculaire) aété notée chez l'homme. Le latanoprost n'a pas d'effet significatif sur laproduction de l'humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur lacirculation sanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par lelatanoprost chez le singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire ducristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise enévidence par angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme parle latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segmentpostérieur de l'œil de patients pseudophaques.

Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 etbêta-2 (non-sélectif), n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèquesig­nificatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet stabilisant demembrane. Le timolol abaisse la pression intraoculaire en diminuant la formationde l'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action précisn'est pas clairement établi mais l'inhibition de l'augmentation de la synthèsed'AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergique endogène estprobable. Il n'a pas été prouvé que le timolol affecte de façonsignificative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéinesplas­matiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le fluxsanguin oculaire local après un traitement chronique.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études de recherche de doses, le latanoprost/timolol a entraînéune diminution significativement plus importante de la pression intraoculaire­moyenne diurne comparé au latanoprost et au timolol administré une fois parjour en monothérapie.

Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d'une durée desix mois, l'effet du latanoprost/timolol sur la pression intraoculaire a étécomparé à celui d'une monothérapie de latanoprost et de timolol, chez lespatients ayant une pression intraoculaire d'au moins 25 mmHg. Après unepériode de 2 à 4 semaines de traitement par timolol (entraînant unediminution moyenne de la pression intraoculaire de 5 mmHg par rapport àl'inclusion), des baisses supplémentaires de la pression intraoculaire moyennediurne de 3,1 ; 2,0 et 0,6 mmHg, ont été respectivement observées après6 mois de traitement par latanoprost/ti­molol, latanoprost et timolol (deuxfois par jour). L'effet s'est maintenu pendant la phase ouverte d'extension à6 mois de ces études.

Les données existantes suggèrent qu'une administration le soir pourraitêtre plus efficace pour baisser la PIO qu'une administration le matin.Toutefois, pour décider d'une administration le matin ou le soir, il convientde prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leurpossibilité d'adhésion au traitement.

On doit garder à l'esprit qu'en cas d'efficacité insuffisante avecl'association fixe, les résultats d'études montrent que l'utilisation del'association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost unefois par jour peut être encore efficace.

L'effet du latanoprost/timolol débute dans l'heure qui suitl'adminis­tration, et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures.Lors d'administrations répétées, la diminution de la pression intraoculairese maintient jusqu'à 24 heures après l'instillation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Latanoprost

Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive enelle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par lesestérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bienabsorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dansl'humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée.

Les études cliniques chez l'homme montrent que la concentration maximaledans l'humeur aqueuse, approximativement de 15–30 ng/mL, est atteinte environ2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Après uneadministration locale chez le singe, le latanoprost est distribuéprin­cipalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.

L'acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 L/h/kg et unfaible volume de distribution de 0,16 L/kg, résultant en une demi-vieplasmatique courte de 17 minutes.

Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique del'acide de latanoprost est de 45 %. L'acide de latanoprost a une fixation auxprotéines plasmatiques de 87 %.

L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Lemétabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré uneactivité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1,2-dinor et le1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.

Timolol

La concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinteenviron 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de ladose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximalede 1 ng/mL est atteinte 10–20 minutes après administration localequotidienne d'une goutte dans chaque œil (300 microgram­mes/jour).

La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largementmétabolisé dans le foie.

Les métabolites sont excrétés dans l'urine en même temps que du timololinchangé.

Latanoprost/timolol

Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n'aété observée malgré une concentration en acide de latanoprost dans l'humeuraqueuse 1–4 heures après administration de latanoprost/ti­molol, deux foissupérieure à celle observée en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bienétabli. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n'a été observéchez le lapin traité par voie locale avec l'association fixe ou lors del'administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Desétudes de pharmacologie, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avecchacun des composants n'ont révélé aucun effet toxique chez l'Homme. Lelatanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors quece processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d'une foispar jour par timolol.

Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle etfemelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chezle rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rataprès administration intraveineuse de doses allant jusqu'à250 microgrammes/kg/jou­r. Toutefois, le latanoprost induit une toxicitéembryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptionstar­dives, des avortements ainsi qu'une diminution du poids fœtal chez le lapinà des doses intraveineuses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jou­r(environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timolol n'entraîne pas d'effetsur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucun pouvoir tératogène n'a étéobservé chez la souris, le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, chlorure de benzalkonium, phosphate monosodiquedi­hydraté, phosphate disodique dodécahydraté, acide chlorhydrique (pourl’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Les études in vitro ont montré une précipitation en cas de mélangecontenant du thiomersal avec LATANOPROST/TIMOLOL TEVA. Si de tels médicamentssont utilisés simultanément avec LATANOPROST/TIMOLOL TEVA, les gouttes doiventêtre administrées avec un intervalle d’au moins cinq minutes.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture : 28 jours – A conserver à une températurene dépassant pas 25 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons transparents en PEBD avec compte-gouttes en PEBD transparent etbouchon à vis blanc en PEHD.

Présentations :

1 × 2,5 mL, 3 × 2,5 mL, 6 × 2,5 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 164 3 7 : 2,5 mL en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 1.

· 34009 223 166 6 6 : 2,5 mL en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 3.

· 34009 582 620 7 4 : 2,5 mL en flacon compte-gouttes (PEBD), boîtede 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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