LEDERFOLINE 25 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEDERFOLINE 25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Folinate de calcium*

Quantité correspondant à acidefoliniqu­e............­.............­.............­.............­.............­............25,00 mg

Pour un comprimé

*La quantité de folinate de calcium doit être ajustée en fonction du titreen acide folinique de la matière première.

Excipient à effet notoire : lactose. Ce médicament contient 266,999 mg delactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Correction de l'hématotoxicité induite par un traitement partriméthoprime ou salazopyrine.

Remarque : lors d'un traitement par triméthoprime au long cours dans lecadre de la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis Carinii,l'admi­nistration préventive d'acide folinique n'est pas recommandée.

· Prévention et correction de l'hématoxicité induite par un traitementpar pyriméthamine au long cours ou à fortes doses.

· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par letrimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis Cariniimodérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d'immunodéfici­enceacquise

· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués parméthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes

4.2. Posologie et mode d'administration

· Correction de l'hématoxicité induite par un traitement partriméthoprime ou salazopyrine:

Chez l’adulte, la dose quotidienne de 5 mg d'acide folinique (dl) pendantla durée d'administration de l'agent responsable de l'hématotoxicité esthabituellement suffisante.

Chez l’enfant, la posologie est de 5 mg d'acide folinique (dl) tous les2 à 4 jours.

· Prévention et correction de l'hématotoxicité induite par lapyriméthamine au long cours ou à fortes doses : les schémas posologiquesdé­pendent des doses de pyriméthamine administrées.

Chez l’adulte :

· en cas de fortes doses de pyriméthamine, la dose d'acide folinique (dl)à administrer se situe habituellement entre 10 et 25 mg/jour, plus rarement50 mg/jour,

· en cas de faibles doses de pyriméthamine administrées au long cours, ladose d'acide folinique (dl) à administrer se situe entre 30 et 75 mg en dosecumulée hebdomadaire.

Chez l’enfant : la posologie d'acide folinique (dl) est de 5 à 10 mgtous les 2 à 4 jours.

· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par letrimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis Cariniimodérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d'immunodéfici­enceacquise.

L'acide folinique (dl) doit être administré tous les jours au cours d'untraitement par trimétrexate et pendant les 72 heures qui suiventl'admi­nistration de la dernière dose de trimétrexate en quatre doses prises àintervalles égaux (voir tableau ci-dessous).

La durée de traitement recommandée est de 21 jours de trimétrexate et de24 jours d'acide folinique (dl).

Les doses de trimétrexate et d'acide folinique devront être adaptées enfonction de la toxicité hématologique (voir tableau ci-dessous). Ce schémad'adaptation de doses est fondé sur des données empiriques tirées d'essaiscliniques utilisant des doses initiales de 45 mg/m2 par jour de trimétrexateet de 20 mg/m2 4 fois par jour d'acide folinique (dl).

1 Si une toxicité hématologique de Grade 4 se manifeste avant le jour 10,le traitement par trimétrexate devra être interrompu. L'acide folinique (dl)40 mg/m2, 4 fois par jour, devra être administré pendant 72 heuressupplé­mentaires. Si une toxicité de Grade 4 survient au jour 10 ou plustard, l'administration du trimétrexate devra être interrompue pendant96 heures pour que la numération revienne à une valeur normale.

Si la numération revient au Grade 3 dans les 96 heures, le trimétrexatedevra être administré à une dose de 22 mg/m² et le traitement par l'acidefolinique (dl) pourra être maintenu à 40 mg/m² quatre fois par jour.

Si le patient revient à une toxicité de Grade 2, la dose de trimétrexatepourra être augmentée à 45 mg/m² mais la dose d'acide folinique (dl) devraêtre maintenue à 40 mg/m² pendant toute la durée du traitement etadministrée pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.

Si la toxicité de Grade 4 persiste, le traitement par trimétrexate devraêtre interrompu.

· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par leméthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.

Les schémas posologiques dépendant des doses de méthotrexatead­ministrées, des protocoles de perfusion et de la fonction rénale. Lemaintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré et lafonction rénale surveillée.

A titre indicatif :

Doses intermédiaires (soit £ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patientsà fonction rénale normale) : administration de 25 mg/m² d'acide folinique(dl) toutes les 6 heures, et cela pendant une durée minimale de48 heures.

Doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dontla clairance de la créatinine est normale) : le schéma posologiqued'ad­ministration de l'acide folinique est conditionné par la pharmacocinétiquedu méthotrexate à 24 heures et au-delà. Les doses d'acide folinique (dl)peuvent être comprises entre 25 et 50 mg/m² jusqu'à ce que la concentration­plasmatique du méthotrexate soit inférieure à 10–7 M. Pour atteindre ceseuil, en cas de concentration à la 24ème heure supérieure à 10–6 M, ilest nécessaire de poursuivre l'alcalinisation et l'administration de l'acidefolinique au-delà de 72 heures.

Chez les sujets à fonction rénale altérée, et pour des doses deméthotrexate supérieures à 0,5 g/m² : administration de 25 à 50 mg/m²d'acide folinique (dl) toutes les 6 heures jusqu'à disparition duméthotrexate circulant.

Selon les protocoles, cette prévention doit être débutée :

· à la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré pendant24 heures ou plus,

· au plus tard 24 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate,s'il est administré en 3 heures.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence envitamine B12.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs de la synthèse de l'ADNpeuvent entraîner une macrocytose qui ne relève pas d'un traitement par acidefolinique.

Chez les sujets âgés ou les sujets à fonction rénale altérée, lerapport bénéfice/risque de l'administration de méthotrexate doit êtreréévalué régulièrement. Une surveillance de l'élimination du méthotrexatepar les paramètres pharmacocinétiques est indispensable.

Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par leméthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement faire reprendreune hydratation et une administration parentérale d'acide folinique.

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas êtreadministré en même temps sauf dans le cas de protocoles particuliers.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Phénobarbital, phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne),pri­midone

Diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques inducteursenzy­matiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folatesreprésentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques, etadaptation, s'il y a lieu, de la posologie de l'antiépileptique pendant lasupplémentation folique et après son arrêt.

+ 5-Fluorouracile (et par extrapolation tegafur et capécitabine)

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du5-fluorouracile.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

A utiliser avec prudence chez la femme enceinte ou qui allaite, faute dedonnées cliniques exploitables.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

De très rares réactions d’hypersensibilité (urticaire, œdème deQuincke et choc anaphylactoïde ou anaphylactique) ont été rapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’acide folinique est atoxique : aucun surdosage n’a été observé, ycompris lors de l’administration de très fortes doses. En effet, la dosenécessaire à l’organisme est seule utilisée, l’excédent estéliminé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicament détoxifiant dans un traitementcytos­tatique, Code ATC : V03AF03

L'acide folinique est l'état réduit ou tétra-hydrogéné de l'acidefolique. Il constitue le co-facteur de la thymidylate synthétase, enzyme clefde la synthèse de l'ADN.

C'est un antagoniste biochimique des agents antifoliques tels que leméthotrexate (dont il est l'inhibiteur spécifique) mais aussi de lapyriméthamine et dans une moindre mesure de la salazopyrine et dutriméthoprime.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acide folinique est absorbé en quasi-totalité dans le tractusgastro-intestinal, où il est déjà métabolisé en5 méthyl-tétrahydrofolate, métabolite actif. Le foie poursuit ensuite lemétabolisme de l'acide folinique non biotransformé dans la lumièreintestinale et l'effet de premier passage hépatique est estimé à 90 %.

Les concentrations plasmatiques, exprimées en folates totaux, sontéquivalentes entre la voie orale et la voie parentérale, tant que les dosessont faibles. Au-delà de 50 mg d'acide folinique, l'absorption digestivediminue, conséquence d'une saturation du mécanisme de transport actif desfolates : la biodisponibilité absolue est alors d'environ 70 à 75 %.

La concentration plasmatique maximale de 5 méthyl-tétrahydrofolate estobtenue 2 à 3 heures après prise orale. Sa demi-vie d'élimination est de6 à 7 heures et l'excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs5 et 10 formyl-tétrahydrofolates.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pas de données particulières.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, cellulose microcristalline (AVICEL PH 101), carboxyméthyla­midonsodique (PRIMOGEL), amidon de maïs gélifiable (STARCH RX 1500), stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 6, 12, 25 ou 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

2, 6, 12, 25, 28 ou 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 332 616 2 7 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 332 617 9 5 : 6 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 332 618 5 6 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 332 619 1 7 : 25 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 347 971 8 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

· 34009 337 468 1 0 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

· 34009 337 469 8 8 : 6 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

· 34009 337 470 6 0 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

· 34009 337 471 2 1 : 25 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

· 34009 347 554 8 4 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

· 34009 347 553 1 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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