LEDERTREXATE 50 mg/2 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEDERTREXATE 50 mg/2 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50,0 mg

Pour 2 mL de solution injectable

1 mL de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Choriocarcinome placentaire.

· Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou aprèsrechute.

· Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.

· Carcinomes vésicaux.

· Carcinomes de bronches à petites cellules.

· Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement :

· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement deconsolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

· Lymphomes malins non hodgkiniens.

· Ostéosarcomes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire.

Doses conventionnelles

o Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours lapremière semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquenced'ad­ministration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

o Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre lescures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souventutilisé en association.

o Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type deleucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avecadministration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse­alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peutêtre utile pour conduire cette thérapeutique.

o Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate estprincipalement utilisé au cours du traitement de consolidation et deprophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 mg/m2:jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

o Ostéosarcome : administration en préopératoire de cures hebdomadairesen perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué6 cycles en postopératoire.

o Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalemen­tutilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonctionde leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, endilution dans 1000 à 1500 mL de solution glucosé isotonique.

Voie intra-rachidienne

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement10 mg/m², sans dépasser 15 mg au total.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire, dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets ; Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter les manipulations des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseaucancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4),

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4),

· Insuffisance respiratoire chronique,

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· En association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o le probénécide,

o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o l’acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques,an­tipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à desdoses supérieures à 20 mg/semaine,

o la phénylbutazone.

· Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients,

· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateursne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou àforte dose.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellemen­tfatales), les indications de cette molécule doivent être particulièremen­tsuivies.

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment enco-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation durapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.

· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affectionspul­monaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la miseau traitement.

· Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir defaçon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparitionde symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à desinvestigations appropriées, pouvant conduire à l'arrêt du traitement sinécessaire.

· De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peutfavoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infectionsoppor­tunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystisca­rinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité defoyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

· Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution encas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'unestomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altérationde la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel etune aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brèvepériode après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse etl'ovogenèse durant la période de son administration – effets qui semblentêtre réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desanomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels surla reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doiventêtre abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pourdes indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirméeavant d’utiliser METHOTREXATE BIODIM. Si des femmes en âge de maturitésexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doitêtre utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voirrubrique 4.6.

Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un „syndromede lyse tumorale“ chez les patients présentant des tumeurs à croissancerapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuercette complication.

Chez les patients présentant un psoriasis et devant être traités parméthotrexate, une attention particulière devra être portée aux lésionscutanées.

Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut êtreresponsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose.Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutaledes enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire etasymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.

Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peutaccroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchementsple­uraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale etun risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant untroisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant letraitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques deméthotrexate.

Une étroite surveillance des patients sous méthotrexate est nécessaire. Lafréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de ladose ou de la fréquence d'administration. Les effets indésirables peuventcependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement. Laplupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectéspréco­cement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou letraitement arrêté et des mesures correctives doivent être prises (voirrubrique 4.9). La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit êtreeffectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluationsoigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risquede récidive de la toxicité. En cas de toxicité au cours d'une cure, les dosesd'acide folinique doivent être augmentées et l'hyperhydratation alcalineinten­sifiée.

L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voiesystémique à fortes doses augmente la durée d'exposition systémique, laconcentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à nepas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique 4.2).

Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable devérifier la numération formule sanguine et le taux des plaquettes, ainsi quel'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisancehé­patique.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquerdes dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et lerythme d'administration. Ces modalités thérapeutiques sont réservées auxservices hospitaliers.

En cas d'aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la cause estune toxicité ou un envahissement tumoral.

L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heuresaprès l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pourréduire les effets toxiques.

L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (≥ 100 mg/m2 et< 1 g/m2) nécessite au minimum une hydratation alcaline orale. L'adjonctiond'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pourréduire les effets toxiques.

L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m2 etau-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide foliniquesous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Dans cesconditions, le dosage plasmatique du méthotrexate est nécessaire.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomesmalins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuventrégresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxiqueap­proprié doit être institué.

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant unedéshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.

Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit êtrepoursuivi seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque d'aplasiemédullaire sévère.

Après administration prolongée (généralement 2 ans ou plus) de faiblesdoses de méthotrexate, une toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) peutsurvenir. Cette toxicité rend nécessaire un suivi régulier par dosage desenzymes hépatiques tous les 2 mois, à réaliser une semaine aprèsadministration du méthotrexate. Cette toxicité a été observée avec une dosecumulée totale d'au moins 1,5 g. La persistance d'anomalies hépatiques et/ouune diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatiquesévère.

Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentationbrutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralementtran­sitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatique ultérieure.

Si les résultats d'une biopsie hépatique montrent des anomalies modérées(grade I, II, IIa de Roenigk), le méthotrexate peut être poursuivi et lepatient surveillé selon les recommandations citées ci-dessus. Le méthotrexatedoit être arrêté chez tout patient présentant des anomalies persistantes destests hépatiques et refusant la biopsie hépatique, et chez tout patient dontla biopsie hépatique montre des anomalies modérées à sévères (grades IIIb,IV de Roenigk).

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en casd'infection en cours chez les patients présentant des syndromesd'im­munodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.

La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Descas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués(rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour uneleucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, uneneurotoxicité peut être observée, sous deux formes: uneleucoencép­halopathie chronique (parésie, démence) et un syndromeneuro­logique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement,con­vulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë,précocement après le traitement ou a long terme sous la forme d'unedétérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuventêtre associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne étaitassociée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoiremen­taprès l'arrêt du traitement.

L'administration intrathécale de méthotrexate peut être à l'origine d'unetoxicité neurologique se présentant sous la forme de trois tableaux cliniques:une arachnoïdite chimique aiguë (céphalées, douleurs dorsales, raideur de lanuque, fièvre, vomissements), une myélopathie sub-aiguë(paraparé­sie/paraplégi­e), et une leucoencéphalo­pathie chronique(con­fusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, crises convulsives,coma). Les signes de neurotoxicité doivent être surveillés aprèsadministration intrathécale de méthotrexate. Cette toxicité du systèmenerveux central peut être progressive voire fatale. L'utilisation combinée deradiothérapie crânienne et de méthotrexate intrathécal augmente le risque desurvenue de leucoencéphalo­pathie.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à uneéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés.Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux, (en particulierune toux sèche non productive) une douleur thoracique,, de la fièvre, unedouleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographiedu thorax, ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitementpar méthotrexate, peuvent être le signe d'une lésion potentiellemen­tdangereuse et faire l'objet d'une interruption du traitement et d'investigati­onsappropriées. Les patients doivent être contrôlés pour ces symptômes lors dechaque visite de suivi. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes lesposologies. Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée. Lespatients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leurconseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition detoux ou de dyspnée persistantes.

De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors del’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indicationsap­parentées. Ces événements peuvent également être associés à unevascularite et à d'autres comorbidités. Des investigations rapides doiventêtre envisagées lorsqu'une hémorragie alvéolaire est suspectée pourconfirmer le diagnostic.

Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratationadéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance dela créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosagesplasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervallesré­guliers.

Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dansles jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ouintrathécale.

Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par laprise de méthotrexate.

Un suivi régulier des patients traités par méthotrexate doit êtreréalisé afin de détecter rapidement des effets indésirables. Avant le débutdu traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire,un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale(estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thoraxdoivent être effectués.

Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctionshépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des dosesrelativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent êtreétroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité duproduit.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

+ Anticoagulants oraux (acenocoumarol, fluindione, phenindione, tioclomarol,war­farine).

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilitéintra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et lachimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter lepatient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôlesde l'INR.

Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune):

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions spécifiques au méthotrexate :

Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition dela sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution deson excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

L'acide acétylsalicylique

Utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou inflammatoires pour desdoses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine: majoration de latoxicité, notamment hématologique du méthotrexate (par diminution de saclairance rénale).

Phénylbutazone

Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes dephénylbutazone, y compris locales: augmentation de la toxicité hématologiquedu méthotrexate (par diminution de la clairance rénale du méthotrexate).

Kétoprofène

Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine,respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'untraitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

Autres AINS

Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine.

Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexatepar inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par lespénicillines.

Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sasécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

Acitrétine

Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate : sil’association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilanhépatique.

Antisécrétoires

Inhibiteurs de la pompe à protons : Avec le méthotrexate aux dosessupérieures à 20 mg par semaine : Risque d’augmentation de la toxicité duméthotrexate par diminution de son élimination.

Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique sinécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Acide acétylsalicylique

Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine, avecl'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires(de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durantles premières semaines de l'association. Surveillance accrue en casd'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez lesujet âgé.

Pour des doses de méthotrexate inférieures à 20 mg par semaine, avecl'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiquesou antiinflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant lespremières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération(même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Autres AINS:

Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine):con­trôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avecaugmentation de la créatininémie: diminution réciproque des clairances desdeux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate.A­daptation posologique si nécessaire pendant l'association et aprèsson arrêt.

Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons

Avec le méthotrexate aux doses inférieures à 20 mg par semaine : Risqued’augmen­tation de la toxicité du méthotrexate par diminution de sonélimination.

Autres médicaments néphrotoxiques : Avec le méthotrexate àfortes doses.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Lesmédicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, certains antiviraux telsque la pentamidine, le foscarnet, les „ciclovirs“, la ciclosporine ou letacrolimus.

Protoxyde d'azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicitéaccrue, par exemple telle qu’une myélosuppression sévère et imprévisibleet une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, et uneneurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possibled’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium,l’uti­lisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doitêtre évitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement parméthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, lesfemmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformationsas­sociées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse aveccertitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un testde grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests degrossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après unemauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproductiondoivent être conseillées sur la prévention et la planification d’unegrossesse.

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de faussescouches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faibledose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches àla suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser unecontraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant aumoins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes nedoivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 moisaprès l'interruption du traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'unegrossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois aprèsl'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifsdu méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devrontégalement être effectuées afin de confirmer le développement normal dufœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voirrubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains;des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitalesont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, dusystème nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à unrisque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine etde malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contreapproxi­mativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indicationson­cologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexateétait arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate nedoit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitementdoit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceintependant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente durisque potentiel pour le fœtus.

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicitéchez l’enfant allaité. L'allaitement est contre-indiqué et doit êtrearrêté avant le traitement (voir rubrique 4.3).

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuerla fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexatepouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et uneaménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversiblesaprès l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il estrecommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible uncentre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et leshommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du spermeavant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à deplus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables »tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listésci-après par système organe.

La fréquence est définie comme : très fréquent ≥ 10 %; fréquent ≥1 % et < 10 %; peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %; rare ≥ 0,01 % et< 0,01 % et très rare < 0,01 %.

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sontgénéralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent desstomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleursabdomi­nales. Des malaises, une fatigue, une diminution de la résistance auxinfections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt dutraitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale.

· Peu fréquent : anémie, inhibition de l'hématopoïèse,throm­bocytopénie.

· Très rare : aplasie médullaire, syndrome lymphoprolifératif.

· Fréquence indéterminée : adénopathies, pancytopénie,ne­utropénie.

· Très rare : réactions anaphylactoïdes.

· Rare : troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

· Peu fréquent : convulsions, encéphalopathi­e/leucoencépha­lopathie,cépha­lées, hémiparésie.

· Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluantdysarthrie et aphasie.

· Très rare : paresthésie/hy­poesthésie.

· Rare : vision floue, troubles de la vision, généralement associés àdes signes de neurotoxicité.

· Très rare : conjonctivite, perte de la vue transitoire.

· Rare : hypotension.

· Très rare : épanchement péricardique, péricardite.

· Rare : évènements thromboemboliques (incluant thrombophlébi­te,thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

· Très rare : vascularite.

· Peu fréquent : pneumopathies interstitielles parfois fatales.

· Très rare : broncho-pneumopathie chronique obstructive.

· Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

· Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux,gin­givite, méléna.

· Très rare : hématémèse.

· Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

· Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

· Peu fréquent : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndromede Lyell.

· Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux,no­dulose, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit,ulcération cutanée, urticaire, érythème acral.

· Très rare : furonculose, télangiectasies.

· Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/derma­titeexfoliati­ve.

· Rare : arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

· Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire ausyndrome lymphoprolifé­ratif).

· Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.

· Rare : dysurie.

· Très rare : urémie, cystite, hématurie.

· Rare : troubles menstruels.

· Très rare : diminution de l'ovogenèse/sper­matogenèse, impuissance,sté­rilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertes vaginales.

Fréquence indéterminée : œdème.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ounon) ont été rapportés après administration parentérale ouintrathécale.

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut resterasympto­matique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observéssont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crisesépileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décèsont été également rapportés.

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste enl'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet,l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cettemolécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonctiondes taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la duréeoptimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratati­onalcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation duméthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieuacide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de lemaintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montréd'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse àhaut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance duméthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soinsintensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calciumpar voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquidecéphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.

ANTIMETABOLITES-ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE

(L: Antinéoplasique et immunomodulateur)

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit commeantiméta­bolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteurcom­pétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase. Cette enzyme permet deréduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cetteétape est nécessaire à la synthèse d'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d'ADN entraîne l'inhibition dela prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, soneffet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trenteminutes.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage de méthotrexate dans lesang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre dedeux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules: cette pénétrations'ef­fectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide5-méthyltétrahy­drofolique, ou son précurseur l'acide5-formyltétrahy­drofolique – acide folinique, sont des inhibiteurscom­pétitifs de ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellulesnéopla­siques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé endérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis enévidence un métabolite circulant du méthotrexate, le7-hydroxyméthotre­xate. Celui-ci se retrouve aussi après les injectionsintra­veineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique; cependant il joue unrôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métaboliteest l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse labarrière hémato-méningée.

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminésdans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 %sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotre­xate. Le reste est éliminé parla bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentration­ssériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale estmoins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate,même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérationschro­mosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelleosseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devradéfinir une balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avantd'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, enparticulier chez l'enfant et le jeune adulte.

On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certainsanti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque dedéveloppement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études decancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont paspermis de tirer des conclusions.

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/oudes anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant lagrossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de cesrisques chez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans larubrique 4.2

6.3. Durée de conservation

Avant dilution: 30 mois

Après dilution: à utiliser extemporanément.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansson emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 mL de solution injectable en flacon bouteille en verre incolore detype I.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NEURAXPHARM FRANCE

84 RUE DE GRENELLE

75007 PARIS

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 315 014–8 0 : 2 mL en flacon (verre), boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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