LEELOO 0,1 mg/0,02 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEELOO 0,1 mg/0,02 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........0,1 mg (100 microgrammes)

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,02 mg (20 microgrammes)

Pour chaque comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient également 30,17 mgde lactose (sous forme de monohydrate) et 19,66 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé enrobé rond, biconvexe, blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LEELOO doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à LEELOO encomparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette tousles jours à peu près à la même heure, si besoin avec un peu d'eau. Prendreun comprimé pendant 21 jours consécutifs. Commencer chaque plaquette suivanteaprès une période de 7 jours sans comprimé au cours de laquelle unsaignement se produira normalement. Ce saignement débutera généralement le2ème ou le 3ème jour après la prise du dernier comprimé et n'aura peut-êtrepas fini avant de commencer la plaquette suivante.

Pas de prise antérieure d'un contraceptif hormonal (au cours dudernier mois).

Le premier comprimé doit être pris le 1er jour du cycle normal de la femme(c'est-à-dire le premier jour des règles). Il est possible de commencer laprise entre le 2ème et le 5ème jour mais, pendant le premier cycle,l'utilisation simultanée d'une barrière mécanique sera recommandée pendantles 7 premiers jours de la prise des comprimés.

Relais d'un autre contraceptif hormonal du type combiné (pilule combinée,anneau intravaginal, dispositif transdermique)

La femme doit commencer à prendre LEELOO le jour suivant la périodehabituelle sans comprimé (ou le jour suivant le retrait de l'anneauintra­vaginal ou du dispositif transdermique) ou le jour suivant le derniercomprimé de placebo du contraceptif hormonal précédent.

Relais de produits à base de progestogène (pilule progestative oumini-pilule, injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU)

La femme peut remplacer la pilule progestative n'importe quel jour(remplacement de l'implant ou du dispositif intra-utérin le jour de sonenlèvement ; remplacement du produit injectable lorsque l'injection suivantedoit être faite). Toutefois, l'utilisation simultanée d'un moyen decontraception non hormonal (barrière mécanique) pendant les 7 premiers joursde l'administration de LEELOO est recommandée.

Après un avortement/fausse-couche au 1er trimestre

La femme peut commencer à prendre les comprimés de LEELOO immédiatement.Dans ce cas, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires.

Après un accouchement ou un avortement/fausse-couche au 2e trimestre

Pour les femmes qui allaitent, voir rubrique 4.6.

Il sera recommandé à la femme de commencer la prise des comprimés entre21 et 28 jours après un accouchement ou un avortement au 2e trimestre. Sielle commence plus tard, il lui sera recommandé d'utiliser simultanément unebarrière mécanique pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés. Sielle a déjà eu des rapports sexuels, il faudra s'assurer d'une absence degrossesse avant de commencer à utiliser les COC ou bien elle devra attendre sespremières règles.

Procédure à suivre en cas d'oubli d'un comprimé

LEELOO contient une très faible dose des deux hormones. Par conséquent, lamarge d'efficacité contraceptive est moindre en cas d'oubli d'un comprimé.

Si la femme prend un comprimé avec un retard de moins de 12 heures,l'ef­ficacité contraceptive n'est pas réduite. La femme doit prendre lecomprimé dès qu'elle y pense et les comprimés suivants seront pris commed'habitude.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures,l'ef­ficacité contraceptive ne peut plus être complètement garantie. Laprobabilité de grossesse est d'autant plus élevée que l'oubli est proche dela période habituelle sans comprimés.

Les deux règles de base suivantes s'appliquent en cas d'oubli decomprimés :

1. La prise des comprimés ne peut jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pourobtenir une suppression suffisante de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc à mettre en pratique :

Semaine 1

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même sicela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Elle devraaussi utiliser simultanément une barrière mécanique (par exemple, unpréservatif) pendant les 7 jours suivants. En cas de rapports sexuels au coursdes 7 jours qui précèdent, la possibilité d'une grossesse doit êtreenvisagée. Plus le nombre de comprimés oubliés est élevé et l'oubli prochede la période normale sans comprimés, plus le risque de grossessesera é­levé.

Semaine 2

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même sicela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Si lescomprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précèdent le compriméoublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires. Toutefois, si cela n'est pas le cas, il sera recommandé à lafemme d'utiliser une autre méthode de contraception pendant 7 jours.

Semaine 3

Le risque d'efficacité réduite est imminent compte tenu de l'approche de lapériode de 7 jours sans comprimés. Toutefois, il est possible d'empêcher laréduction de l'efficacité contraceptive en modulant la prise de comprimés. Ilne sera donc pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires si l'on suit l'une des alternatives ci-dessous, à conditionque tous les comprimés aient été pris correctement pendant les 7 jours quiprécèdent le premier comprimé oublié. Toutefois, si cela n'est pas le cas,il sera recommandé à la femme de suivre la première des deux alternatives etd'utiliser simultanément une autre méthode de contraception pendant les7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, mêmesi cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Ellecommencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris le derniercomprimé de la plaquette courante, c'est-à-dire qu'il n'y aura pasd'interruption entre les plaquettes. L'apparition de métrorragies de privationavant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais des petites pertessanglantes ou des hémorragies utérines secondaires sont possibles les jours deprise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d'arrêter de prendre lescomprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer unepériode sans comprimés de 7 jours, y compris les jours où elle a oublié deprendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquette suivante.

Si plusieurs comprimés ont été oubliés, une méthode de contraceptionnon-hormonale devra être utilisée jusqu'aux métrorragies de privationsuivantes.

Si la femme a oublié des comprimés et n'a pas de métrorragies deprivation, la possibilité d'une grossesse devra être envisagée. Cetteéventualité devra être exclue avant de commencer une nouvelle plaquette.

Précautions en cas de vomissements/di­arrhées

En cas de vomissements ou de diarrhées sévères pendant les 3 à 4 heuressuivant la prise d'un comprimé de LEELOO, il est possible que les substancesactives n'aient pas été entièrement absorbées. Dans ce cas, d'autres moyensde contraception devront être utilisés en complément. Les conseils concernantles comprimés oubliés devront également être suivis. Si la femme ne veut paschanger sa prise de comprimés habituelle, elle devra prendre le ou lescomprimés supplémentaires provenant d'une autre plaquette. En cas de troublesgastro-intestinaux persistants ou récidivants, d'autres moyens de contraceptionnon-hormonaux devront être utilisés.

Comment retarder ou avancer les règles

Pour retarder les règles, la femme doit continuer avec la plaquette deLEELOO suivante, sans période sans comprimés. Le retardement des règles peutcontinuer aussi longtemps que souhaité jusqu'à la fin de la deuxièmeplaquette. Pendant le retardement des règles, la femme peut avoir desmétrorragies de privation ou des petites pertes sanglantes. La priserégulière de LEELOO 0,1 mg/0,02 mg recommencera après la périodehabituelle de 7 jours sans comprimé.

Pour avancer ses règles afin qu'elles apparaissent un jour de la semaineautre que celui auquel la femme est habituée, il peut lui être conseillé deréduire la période sans comprimé par le nombre de jours souhaité. Plusl'arrêt est court, plus le risque est grand de ne pas avoir des métrorragiesde privation et de présenter des petites pertes sanglantes pendant la prise descomprimés de la deuxième plaquette (ce qui est également le cas pour unretardement des règles).

Population pédiatrique

LEELOO ne doit pas être utilisé avant les premières menstruations

Mode d’administration

Voir orale

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas d’apparition d’une des affectionssuivantes pour la première fois pendant la prise d’un contraceptif hormonalcombiné, l’utilisation de contraceptifs oraux doit cesser immédiatement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV).

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA).

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM] ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires ;

§ hypertension artérielle sévère ;

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Affections hépatiques sévères ou antécédents d’affectionshé­patiques sévères, tant que les explorations fonctionnelles hépatiques nese sont pas normalisées (également syndrome de Dubin-Johnson et Rotor).

· Tumeurs du foie bénignes ou malignes, présentes ou antérieures.

· Tumeurs malignes hormonodépendantes connues ou suspectées (par exemple,tumeurs des organes génitaux ou du sein) si elles sont influencées par leshormones sexuelles.

· Saignement vaginal non diagnostiqué.

· Aménorrhée non diagnostiquée.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante de LEELOO d’autres médicaments contenant del’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvirgleca­previr/pibren­tasvir et sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir estcontre-indiquée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par LEELOO doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de première apparition de l’un de ces troublesou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de LEELOOdoit être discutée entre le médecin et la patiente.

Affections vasculaires

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Ladécision d’utiliser LEELOO doit être prise uniquement après concertationavec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEVassocié à LEELOO, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur cerisque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première annéed’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation durisque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semainesou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 6[1] développeront une TEV sur une périoded’un an.

Le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales cérébrales ourétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LEELOO est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteursde risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risqueest jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voirrubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (p. ex., infectionsres­piratoires).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.,accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LEELOO est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

L’instauration éventuelle d’un traitement anticoagulant doit égalementêtre prise en considération. Un autre moyen de contraception approprié peutêtre envisagé en raison de la tératogénicité du traitement anticoagulant(cou­marines).

Tumeurs

Dans certaines études épidémiologiques, un risque accru de cancer du colde l’utérus chez les utilisatrices au long terme de COC a été rapportémais la mesure dans laquelle cette observation pourrait être influencée par lecomportement sexuel et d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV)n’a pas encore été suffisamment élucidée.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que les femmesprenant des COC présentaient un risque relatif de diagnostic de cancer du seinlégèrement accru (RR = 1,24). Ce risque accru diminue progressivement dans les10 années suivant l’arrêt du COC. Etant donné que le cancer du sein estrare chez les femmes de moins de 40 ans, l’augmentation du nombre de cas decancers du sein diagnostiqués chez des femmes prenant ou ayant pris des COC estfaible par comparaison au risque de cancer du sein au cours de leur vieentière. Ces études ne font pas ressortir de lien de cause à effet. Leschéma d’un risque accru qui a été observé pourrait être dû à undiagnostic de cancer du sein plus précoce chez les femmes prenant des COC, àl’action biologique des COC ou à une combinaison des deux. Les cas de cancerdu sein diagnostiqués chez les utilisatrices des COC ont tendance à êtremoins avancés cliniquement que les cas de cancer du sein diagnostiqués chezles autres.

Toutes les femmes, notamment celles de plus de 35 ans, doivent bénéficierd’examens des seins réguliers pendant la période decontracepti­on orale.

De rares cas de tumeurs bénignes et de cas encore plus rares de tumeursmalignes du foie ont été rapportés chez les utilisatrices des COC. Cestumeurs, dans quelques cas, ont conduit à des accidents hémorragiquesintra-abdominaux menaçant le pronostic vital. La possibilité d’une tumeur dufoie doit être envisagée lorsqu’un diagnostic différentiel est établi encas de survenue d’une douleur importante dans la partie supérieure del’abdomen, d’hépatomégalie ou de signes d’accident hémorragiqueintra-abdominal chez des femmes prenant des COC.

Autres pathologies

Les femmes atteintes d’hypertrigly­céridémie ou avec une prédisposition­héréditaire à cette affection pourraient présenter un risque accru depancréatite quand elles prennent des COC.

Bien qu’une légère élévation de la pression artérielle ait étérapportée chez de nombreuses femmes prenant des COC, les élévationscli­niquement importantes sont rares. Un arrêt immédiat du traitement sejustifie uniquement dans ces cas. On n’a pas établi de relation systématiqueentre les contraceptifs oraux de type combiné et la présence d’unehypertension clinique. Toutefois, si l'utilisation de COC chez des femmeshypertendues s'accompagne de valeurs constamment élevées de la pressionartérielle et d'une augmentation significative des chiffres tensionnels nerépondant pas au traitement anti-hypertension, le traitement devra êtreinterrompu. Le cas échéant, le traitement par COC pourra être repris aprèsrestauration des valeurs normales par le traitement antihypertenseur.

Il a été rapporté que les affections suivantes peuvent survenir ou se sontaggravées tant pendant la grossesse que pendant l’utilisation des COC, maisil n’y a pas de preuve concluante d’un lien avec l’utilisation des COC :ictère et/ou démangeaisons cholestatiques, calculs biliaires, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée deSydenham, herpes gestationis, perte auditive due à une otosclérose, humeurdépressive.

Les estrogènes exogènes pourraient induire ou exacerber les symptômes del’angioedème héréditaire et acquis.

Les affections hépatiques aigues ou chroniques peuvent nécessiterl’arrêt de l’utilisation du COC jusqu’au retour à la normale desparamètres de la fonction hépatique. La récidive d’un ictère cholestatiqueet/ou de démangeaisons cholestatiques déjà apparus lors d'une grossesse ou del'utilisation précédente d'hormones stéroïdes nécessite l'arrêt dutraitement.

Même si les COC peuvent avoir une action sur l’insulinorésis­tancepériphéri­que et sur la tolérance au glucose, il ne semble pas nécessaire demodifier le traitement antidiabétique chez les patientes prenant descontraceptifs oraux de type combiné faiblement dosés. Les diabétiques doiventcependant être surveillées attentivement lorsqu'elles utilisent des COC,notamment au début du traitement.

Une aggravation d'une dépression endogène, d'une épilepsie, d'une maladiede Crohn et d’une rectocolite hémorragique a été décrite pendantl’utili­sation de COC.

Un chloasma peut se présenter occasionnellement, notamment chez les femmesayant des antécédents médicaux de chloasma pendant la grossesse. Les femmesayant une tendance au chloasma devront éviter les expositions au soleil ou auxrayons ultraviolets lorsqu’elles prennent des COC.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation estdéconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, undéficit total en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose oudu galactose (maladies héréditaires rares). Ce médicament contient égalementdu saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentantune intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise de LEELOO, une recherche complète desantécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit êtreeffectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pressionartérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, enayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises engarde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention despatientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse etartérielle, y compris le risque associé à LEELOO comparé à celui associéaux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risqueconnus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Elévation des ALAT

Au cours des études cliniques chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) avec des médicaments contenantde l’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sansribavirine, une élévation des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) a été observée de manièresignifi­cativement plus fréquente chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonauxcombinés (CHC) Des élévations des taux d'ALAT ont également été observéesavec des médicaments antiviraux contre le VHC contenant du glécaprévir /pibrentasvir et du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprévir (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Efficacité réduite

L’efficacité des COC peut être réduite en cas d’oubli de comprimés,de vomissements, de diarrhées ou de prise concomitante d’autresmédica­ments.

Diminution du contrôle du cycle

Des saignements irréguliers (petites pertes sanglantes ou hémorragiesutérines secondaires) peuvent survenir avec la prise de COC, notamment au coursdes premiers mois. L’évaluation de la survenue de saignements irréguliers nesera donc pertinente qu’après une période d’adaptation d’environ3 cycles. Plus de 50 % des utilisatrices de LEELOO ont rapporté dessaignements irréguliers (petites pertes sanglantes ou hémorragies utérinessecon­daires) pendant les 6 premiers mois d’utilisation.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, des causes non hormonales seront envisagées et des examensdiagnos­tiques adéquats seront pratiqués afin d'éliminer la possibilitéd’une tumeur maligne ou d’une grossesse. Ces examens peuvent inclure uncuretage.

Certaines femmes n’ont pas de saignement menstruel pendant la période sanscomprimés. Si les COC ont été pris conformément aux instructions de larubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Toutefois, si lesCOC n’ont pas été pris conformément aux instructions avant le premiersaignement menstruel absent, ou si deux saignements menstruels sont absents, ilfaudra s’assurer de l’absence d’une grossesse avant de poursuivre la prisedu traitement.

Arrêt de la prise des contraceptifs oraux en vue d’une grossesse

Les femmes qui arrêtent de prendre LEELOO parce qu’elles envisagent unegrossesse doivent être averties qu’un déficit en acide folique peutprovoquer des anomalies in utero du tube neural chez l’enfant et qu’unesupplémen­tation en acide folique est donc recommandée avant et après laconception.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : consulter les informations de prescription des médicamentscon­comitants afin d’identifier les éventuelles interactions.

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance deshormones sexuelles et provoquer des métrorragies de privation et/ou un échecde la contraception.

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours detraitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement enquelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatiquepeut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes recevant un traitement par des médicaments inducteurs des enzymesdoivent utiliser temporairement, en plus du COC, une méthode barrière ou uneautre forme de contraception. La méthode barrière doit s’utiliser pendanttoute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivantson arrêt.

Si l’administration du médicament concomitant persiste au-delà de la finde la prise des comprimés de la plaquette de COC en cours, la plaquettesuivante de COC doit être commencée tout de suite sans respecter la périodesans comprimé habituelle.

Traitement à long terme

Chez les femmes recevant un traitement à long terme par des médicamentsin­ducteurs des enzymes hépatiques, il est recommandé d’utiliser une autreméthode contraceptive non hormonale fiable.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances qui augmentent la clairance des COC (réduction del’efficacité des COC suite à l’induction enzymatique), p. ex. :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone,rifam­picine, médicaments pour traiter l’infection à VIH (ritonavir,né­virapine et éfavirenz) et éventuellement aussi felbamate, griséofulvine,ox­carbazépine, topiramate et produits contenant le remède à base de plantesmillepertuis (Hypericum perforatum).

Substances induisant des effets variables sur la clairance des COC :

En cas d'administration concomitante avec les COC, de nombreuses associationsd’in­hibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques dela transcriptase inverse, y compris les associations contenant des inhibiteursdu VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiquesd’œstrogènes ou de progestatifs. L’effet net de ces modifications peuts’avérer cliniquement significatif dans certains cas.

Les informations de prescription des médicaments concomitants utilisés pourle traitement de l’infection à VIH-VHC doivent donc être consultées afind’identifier les éventuelles interactions et de s’informer desrecommandations s’y rapportant. En cas de doute, les femmes recevant untraitement par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidiquede la transcriptase inverse doivent utiliser une méthode contraceptive­barrière supplémentaire.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

Les inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 tels que les antifongiquesazolés (e.g. itraconazole, voriconazole, fluconazole) et le vérapamil, lesmacrolides (e.g. clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus depamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques del’estrogène, du progestatif ou des deux.

Diminution de l'absorption : les médicaments accélérant la motilitégastro-intestinale (p. ex., métoclopramide) peuvent diminuer l'absorptionhor­monale.

Des doses d’étoricoxib de 60 à 120 mg/jour ont montré une augmentationdes concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol de 1,4 à 1,6 foisrespec­tivement quand la prise se fait de façon concomitante avec uncontraceptif hormonal combiné contenant 35 microgrammes­d’éthinylestra­diol.

Les contraceptifs oraux peuvent interférer avec le métabolisme de certainsautres médicaments. Une augmentation des concentrations plasmatiques deciclosporine a été rapportée lors de la prise concomitante de COC. Il a étédémontré que les COC induisent le métabolisme de la lamotrigine avec pourconséquence des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques delamotrigine.

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatiqueen cas d’administration concomitante avec les COC.

In vitro, l’éthynylestradiol est un inhibiteur réversible de CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur basé sur le mécanisme des CYP3A4/5,CYP2C8 et CYP2J2. Au cours des études cliniques, l’administration d’uncontraceptive hormonal oral contenant de l’éthynylestradiol n’a entrainéaucune augmentation ou une augmentation faible des concentrations plasmatiquesdes substrats du CYP3A4 (e.g. midazolam) tandis que les concentration­splasmatiques des substrats du CYP1A2 ont pu augmenter faiblement (e.g.théophylline) ou modérément (e.g. mélatonine et tizanidine).

L’utilisation concomitante de médicaments contenant de l’ombitasvir/du­paritaprévir/du ritonavir, du dasabuvir, avec ou sans ribavirine,gle­caprevir/pibren­tasvir et du sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir peutaugmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

C’est pourquoi les utilisatrices de LEELOO doivent adopter un autre mode decontraception (par exemple, un contraceptif contenant uniquement un progestatifou une méthode non hormonale) avant de commencer un traitement avec cesmédicaments. LEELOO peut être repris 2 semaines après l’arrêt de cesmédicaments.

Il importe donc de vérifier les interactions potentielles avec LEELOO dansle Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments prescrits defaçon concomitante.

· Analyses biologiques

L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultatsde certaines analyses biologiques, y compris les explorations fonctionnelleshé­patiques, thyroïdiennes, rénales et surrénaliennes, les concentration­splasmatiques des protéines (porteuses) (par exemple, la corticosteroid bindingglobulin (CBG), les fractions lipides/lipopro­téines, les paramètres dumétabolisme glucidique, la coagulation et la fibrinolyse. Ces modificationsres­tent généralement dans les normes du laboratoire.

.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LEELOO est contre-indiqué pendant la grossesse.

Toute grossesse doit être exclue avant l'utilisation de LEELOO. En cas degrossesse pendant la prise de LEELOO, le traitement doit être immédiatementa­rrêté.

Toutefois, les résultats de la majorité des études épidémiologiqu­esn'ont pas montré de risque accru d'anomalie congénitale chez les enfants nésde mères ayant pris des contraceptifs oraux avant leur grossesse ni d'effetstératogènes en cas de prise non intentionnelle de pilules contraceptives audébut de la grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LEELOO (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'allaitement peut être influencé par les pilules contraceptives, étantdonné qu'elles peuvent diminuer la quantité de lait maternel et en modifier lacomposition. L'utilisation des contraceptifs oraux ne sera généralement pasrecommandée tant que l'enfant n'est pas complètement sevré. Des petitesquantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuventêtre excrétées dans le lait et affecter le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LEELOO n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) associés àl’utilisation de LEELOO sont les céphalées (y compris les migraines), lespetites pertes sanglantes et les hémorragies utérines secondaires.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants qui ont été rapportés chez desfemmes utilisant des COC sont commentés à la rubrique 4.4 « Mises en gardespéciales et précautions d'emploi » :

· accidents thrombo-emboliques veineux,

· accidents thrombo-emboliques artériels,

· hypertension,

· tumeurs hépatiques,

· cancer du col de l’utérus

· , ictère cholestatique.

En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendantl’utili­sation de contraceptifs oraux de type combiné. La fréquence de ceseffets indésirables ne peut pas être calculée d’après les rapports.

· inflammation du nerf optique (peut conduire à une perte partielle oucomplète de la vision),

· exacerbation des varices,

· pancréatite en cas d’hypertrigly­céridémie co-existantesévère,

· pathologie de la vésicule biliaire, y compris lithiase (les contraceptifsoraux de type combiné peuvent provoquer l’apparition d’une pathologie de lavésicule biliaire ou aggraver une pathologie pré-existante de la vésiculebiliaire),

· syndrome hémolytique et urémique,

· herpès gestationnel,

· otosclérose,

· exacerbation d’un lupus érythémateux disséminé,

· exacerbation d’une porphyrie,

· exacerbation d’une chorée de Sydenham,

· exacerbation d’une dépression,

· exacerbation de maladies intestinales inflammatoires chroniques (maladiede Crohn ou rectocolite hémorragique).

· chloasma

·

La fréquence des cancers du sein diagnostiqués est légèrement augmentéechez les utilisatrices de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes demoins de 40 ans le nombre de cas supplémentaires est faible par rapport aurisque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l’utilisationde COC n’est pas établie. Pour plus d’informations se reporter auxrubriques 4.3 et les estrogènes exogènes pourraient induire ou exacerber lessymptômes de de l’angioedème héréditaire et acquis

Interactions

Des métrorragies de privation et/ou un échec de la contraception peuventêtre la conséquence d’interactions entre d’autres médicaments (inducteursen­zymatiques) et les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a été rapporté aucun effet grave lié à un surdosage. Lessymptômes pouvant survenir en rapport avec un surdosage chez l’adulte etl’enfant peuvent être les suivants : nausées, vomissements, tensionmammaire, somnolence, douleur abdominale, somnolence/fatigue, saignement vaginalchez les femmes et jeunes filles. Des saignements de privation peuventégalement survenir chez les filles avant leurs premières menstruations, sielles prennent accidentellement ce médicament. Il n’existe aucun antidotespécifique et le traitement sera symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et œstrogènes, enassociation fixe, code ATC : G03AA07.

Les comprimés enrobés de LEELOO sont une association de substances activesindiquées pour la contraception orale (COC) et contiennent del'éthinyles­tradiol (EE) et du lévonorgestrel.

L'éthinylestradiol est un puissant œstrogène synthétique oral. Commel'œstradiol naturel, l'éthinylestradiol a une action proliférative sur lestissus épithéliaux des organes génitaux féminins.

Il stimule la production de glaire cervicale, réduit sa viscosité etaugmente son caractère filant. L'éthinylestradiol renforce la croissance descanaux galactophores et inhibe la lactation. Il stimule la rétention deliquides extracellulaires. L'éthinylestradiol interfère également sur lesparamètres du métabolisme glucidique et lipidique, l'hémostase, le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et les protéines de liaison sanguines.

Le lévonorgestrel est la configuration dextrogyre biologiquement active dunorgestrel et a par conséquent un très fort potentiel gestagène.

L'effet progestatif le plus spécifique est la transformation sécrétrice del'endomètre. Le lévonorgestrel inhibe en outre la sécrétion degonadotropines dans le lobe antérieur de l'hypophyse. La dose anti-ovulatoireest de 0,06 mg par jour.

En dehors de son efficacité gestagène, le lévonorgestrel a également despropriétés anti-œstrogéniques relativement puissantes et androgènesfaibles. La composante anti-œstrogénique se manifeste par une diminutionsig­nificative du caractère filant de la glaire cervicale et la disparition desa cristallisation en feuilles de fougères.

Comparable à la progestérone, le lévonorgestrel a un effetthermogène.

Des études cliniques ont été réalisées chez un total de 2 498 femmesâgées de 18 à 40 ans. L'indice de Pearl calculé sur la base de ces étudesétait d'environ 0,69 (intervalle de confiance à 95 % : 0,30 – 1,36) sur untotal de 15 026 cycles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement etquasi-complètement absorbé. Les concentrations sériques maximales delévonorgestrel sont d'environ 2,3 ng/ml et sont atteintes au bout d'environ1,3 heure. La biodisponibilité est proche de 100 %.

Dans le sérum, le lévonorgestrel se lie à l'albumine et à la protéineSHBG (protéine porteuse des hormones stéroïdes sexuelles). Seules 1,1 % desconcentrations sériques totales de la substance active sont présentes sousforme libre. Environ 65 % sont liées spécifiquement à la SHBG et environ35 % non spécifiquement à l'albumine. L'augmentation de la protéine SHBGinduite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative dulévonorgestrel en différentes fractions protéiques. L'induction de laprotéine de liaison conduit à une augmentation de la fraction liée à la SHBGet à une diminution de la fraction liée à l'albumine. Le volume dedistribution apparent du lévonorgestrel après l'administration d'une doseunique est de 129 l.

Le métabolisme se produit essentiellement par réduction du groupeΔ4–3-oxo et hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, puis parconjugaison. La plupart des métabolites circulant dans le sang sont dessulfates de 3α, 5β-tétrahydro-lévonorgestrel, alors que l'élimination sefait principalement sous forme de glucuroconjugués. Une partie dulévonorgestrel original circule également sous forme de 17β-sulfate. Il y ad'importantes variations inter-individuelles dans les valeurs de la clairanceméta­bolique, ce qui pourrait expliquer en partie les différences importantesentre utilisatrices observées dans les concentrations de lévonorgestrel.

Les concentrations sériques du lévonorgestrel diminuent en deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Lelévonorgestrel et ses métabolites sont principalement éliminés dans lesurines (40 à 68 %), 16 % à 48 % environ étant éliminés dans lesselles.

Lors de l'administration continue de LEELOO, les concentrations sériques dulévonorgestrel sont pratiquement triplées et atteignent l'état d'équilibreau cours de la deuxième moitié du cycle de traitement. Les paramètresphar­macocinétiques du lévonorgestrel sont influencés par les concentration­ssériques de SHBG, qui sont multipliées par environ 1,5 à 1,6 pendantl'ad­ministration d'œstradiol. Par conséquent, à l'équilibre, la clairancesérique et le volume de distribution sont légèrement réduits (0,7 ml/min/kget environ 100 l).

Après administration orale, l'éthinylestradiol est rapidement etcomplètement absorbé. Les concentrations sériques maximales d'environ50 pg/ml sont atteintes au bout de 1 à 2 heures après l'administration ducomprimé. Pendant l'absorption et le premier passage hépatique,l'ét­hinylestradiol est presque totalement métabolisé, ce qui lui confère unebiodisponibilité orale moyenne d'environ 45 % (extrêmes des variationsindi­viduelles : 20 – 65 %).

L'éthinylestradiol est essentiellement lié aux protéines plasmatiques(en­viron 98 %) mais non spécifiquement à l'albumine, et induit uneaugmentation des concentrations sanguines de SHBG. Le volume de distributionap­parent de l'éthinylestradiol est de 2,8 – 8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit une conjugaison présystémique au niveau de lamuqueuse de l'intestin grêle et du foie. La principale voie de métabolisationde l'éthinylestradiol est l'hydroxylation aromatique, dans laquelle lesprincipaux métabolites sont hydroxylés et méthylés. Ils peuvent êtredétectés sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronides etsulfates dans le sérum. L'éthinylestradiol est soumis à une circulationen­térohépatique.

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases,avec des demi-vies d'environ 1 heure et 10 – 20 heures, respectivement.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Lesmétabolites sont éliminés dans les urines et la bile (ratio 4/6).

Lors de l'utilisation continue de LEELOO, les concentrations sériquesd'éthi­nylestradiol sont environ multipliées par deux. Si on prend enconsidération l'administration quotidienne et la demi-vie variable de la phaseterminale de la clairance sérique, les conditions à l'équilibre sontatteintes au bout d'environ 1 semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques pour l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel ontrévélé les effets œstrogéniques et progestagéniques attendus.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctionsde reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Ilconvient toutefois de se rappeler que les hormones stéroïdes sexuelles peuventfavoriser la croissance de certains tissus hormonodépendants et de certainestumeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, povidoneK25, talc.

Enrobage :

Carbonate de calcium, cire de carnauba, macrogol 6000, povidone K 90,saccharo­se, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés enrobés sont présentés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC) de 21 comprimés et insérés dans un emballagecarton.

Présentations :1 × 21, 3 × 21, 6 × 21, 13 × 21 et 50 × 21comprimés avec calendrier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 792 6 3 : 21 comprimés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PVDC).Boîte de 1.

· 34009 384 793 2 4 : 21 comprimés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PVDC).Boîte de 3.

· 34009 572 559 3 0 : 21 comprimés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PVDC).Boîte de 6.

· 34009 574 293 0 0 : 21 comprimés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PVDC).Boîte de 13.

· 34009 572 560 1 2 : 21 comprimés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PVDC).Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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