LENALIDOMIDE ZENTIVA 25 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LENALIDOMIDE ZENTIVA 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lénalidomide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient 332,2 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Corps blanc opaque et tête blanche opaque, d’une longueur d’environ21,7 mm, comportant les mentions « L9NL » et « 25 ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LENALIDOMIDE ZENTIVA est indiqué en monothérapie pour le traitementd'en­tretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patientsadultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.

LENALIDOMIDE ZENTIVA est indiqué en association avec la dexaméthasone, ouavec le bortézomib et la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone(voir rubrique 4.2), pour le traitement du myélome multiple non préalablementtraité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.

LENALIDOMIDE ZENTIVA est indiqué, en association avec la dexaméthasone,pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjàreçu au moins un traitement antérieur.

LENALIDOMIDE ZENTIVA est indiqué en monothérapie pour le traitement despatients adultes présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle dueà un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associéà une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque lesautres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées.

LENALIDOMIDE ZENTIVA est indiqué en monothérapie pour le traitement despatients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ouréfractaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).

LENALIDOMIDE ZENTIVA est indiqué, en association avec le rituximab(anticorps anti-CD20), pour le traitement des patients adultes présentant unlymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a) préalablement traité.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par LENALIDOMIDE ZENTIVA doit être administré sous lasurveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitementsan­ticancéreux.

Dans toutes les indications présentées ci-dessous :

· La posologie est modifiée en fonction des résultats des examenscliniques et des analyses biologiques (voir rubrique 4.4).

· Il est recommandé d’ajuster la posologie pendant le traitement et lorsde la reprise du traitement pour prendre en charge les thrombopénies ouneutropénies de grade 3 ou 4, ou les autres toxicités de grade 3 ou4 jugées comme étant liées au lénalidomide.

· En cas de neutropénie, l’utilisation de facteurs de croissance pour laprise en charge des patients devra être envisagée.

· Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peutprendre la dose manquante. Au-delà de 12 heures après un oubli, la dosemanquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante sera prise à l’heurehabituelle, le lendemain.

Myélome multiple non préalablement traité (MMNPT)

Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone jusqu’àla progression de la maladie chez les patients non éligibles àune greffe

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si lanumération des PNN est < 1,0 × 109/L et/ou si la numération plaquettaireest < 50 × 109/L.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie oraleen une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La doserecommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voieorale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement parle lénalidomide et la dexaméthasone peut être poursuivi jusqu’à laprogression de la maladie ou une intolérance.

· Paliers de réduction de posologie

1 Les réductions de posologie des deux médicaments peuvent être géréesindépen­damment.

· Thrombopénie

a En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15e jourd’un cycle, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu pendantau moins le reste du cycle de 28 jours en cours.

· Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) -Neutropénie

1À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicitéquel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

En cas de toxicité hématologique, le traitement pourra être repris aupalier de dose immédiatement supérieur (jusqu’à la dose initiale) aprèsamélioration de la fonction médullaire (absence de toxicité hématologique­pendant au moins deux cycles consécutifs : PNN ≥ 1,5 × 109/L et plaquettes≥ 100 × 109/L au début d’un nouveau cycle).

Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone suivisd’un traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone jusqu’à laprogression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe

· Traitement initial : lénalidomide en association avec le bortézomib etla dexaméthasone

Le traitement par le lénalidomide en association avec le bortézomib et ladexaméthasone ne doit pas être initié si la numération des PNN est <1,0 × 109 /l et/ou si la numération plaquettaire est < 50 × 109/L.

Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone suivisd’un traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone jusqu’à laprogression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe

· Traitement initial : lénalidomide en association avec le bortézomib etla dexaméthasone

Le traitement par le lénalidomide en association avec le bortézomib et ladexaméthasone ne doit pas être initié si la numération des PNN est <1,0 × 109 /l et/ou si la numération plaquettaire est < 50 × 109/L.

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie oraleen une prise par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours, enassociation avec le bortézomib et la dexaméthasone. Le bortézomib doit êtreadministré en injection sous-cutanée (1,3 mg/m2 de surface corporelle) deuxfois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11 de chaque cycle de 21 jours. Pourdes informations supplémentaires sur la dose, le schéma posologique et lesajustements de la posologie des médicaments administrés avec le lénalidomide,voir la rubrique 5.1 et le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaquemédicament.

Jusqu’à huit cycles de traitement de 21 jours (durée du traitementinitial de 24 semaines) sont recommandés.

· Poursuite du traitement : lénalidomide en association avec ladexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie

Poursuivre le traitement par le lénalidomide 25 mg par voie orale en uneprise par jour les jours 1 à 21 de cycles de 28 jours répétés, enassociation avec la dexaméthasone. Le traitement doit être poursuivijusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicitéinaccep­table.

· Paliers de réduction de posologie

1Les réductions de posologie de chaque médicament peuvent être géréesindépen­damment.

· Thrombopénie

· Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) – neutropénie

1À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicitéquel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivisd’un traitement d’entretien par le lénalidomide chez les patients nonéligibles à une greffe

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si lanumération des PNN est < 1,5 × 109/L et/ou si la numération plaquettaireest < 75 × 109/L.

Posologie recommandée

Les doses initiales recommandées sont de 10 mg de lénalidomide par voieorale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jourspendant 9 cycles au maximum, de 0,18 mg/kg de melphalan par voie orale lesjours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et de 2 mg/kg de prednisone parvoie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ayantterminé 9 cycles ou qui ne peuvent pas terminer le traitement en associationen raison d’une intolérance sont traités par le lénalidomide enmonothérapie comme suit : 10 mg par voie orale en une prise par jour les jours1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de lamaladie.

· Paliers de réduction de la posologie

1 Si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose,ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose delénalidomide.

· Thrombopénie

· Neutropénie

1À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicitéquel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

Lénalidomide en traitement d’entretien chez les patients ayant reçu uneautogreffe de cellules souches (AGCS)

Le traitement d’entretien par le lénalidomide doit être instauré aprèsune bonne récupération hématologique post-AGCS, chez les patients sans signede progression. Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié sila numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est < 1,0 × 109 /L,et/ou si la numération plaquettaire est < 75 × 109 /L

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie oraleen une prise par jour de façon continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de28 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou survenue d’uneintolérance. Après 3 cycles de traitement d’entretien par le lénalidomide,la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour sielle est tolérée.

· Paliers de réduction de la posologie

1Après 3 cycles de lénalidomide en traitement d’entretien, la dose peutêtre augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si le traitementest bien toléré.

· Thrombopénie

· Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) – neutropénie

1 À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seuletoxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissancegra­nulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitementantérieur

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si lanumération des PNN est < 1,0 × 109/L et/ou si la numération plaquettaireest < 75 × 109/L, ou, selon le niveau d’infiltration des plasmocytesdans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est <30 × 109/L.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie oraleen une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour parvoie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prisepar jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours.

Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose dedexaméthasone à utiliser, en tenant compte de la pathologie et du statut de lamaladie du patient.

· Paliers de réduction de la posologie

· Thrombopénie

· Neutropénie

1À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicitéquel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

Syndromes myélodysplasiques (SMD)

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si lanumération des polynucléaires neutrophiles est < 0,5 × 109/L et/ou si lanumération plaquettaire est < 25 × 109/L.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie oraleen une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

Paliers de réduction de la posologie

Thrombopénie

Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) – neutropénie

Arrêt du traitement par le lénalidomide

Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté chez les patients neprésentant pas au moins une réponse érythroïde mineure dans les 4 moissuivant l’instauration du traitement, démontrée par une réduction d’aumoins 50 % des besoins transfusionnels ou, en l’absence de transfusions, parune augmentation de 1 g/dL du taux d’hémoglobine.

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie oraleen une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de28 jours.

Paliers de réduction de la posologie

1Dans les pays où les gélules de 2,5 mg sont disponibles.

Thrombopénie

Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) – neutropénie

Lymphome folliculaire (LF)

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si lanumération des PNN est < 1 × 109 /L et/ou si la numération plaquettaireest < 50 × 109 /l, à moins que ces diminutions soient secondaires à unenvahissement médullaire induites par le lymphome.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 20 mg de lénalidomide par voie oraleen une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant12 cycles de traitement au maximum. La dose initiale recommandée de rituximabest de 375 mg/m2 par voie intraveineuse (IV) chaque semaine au cours du cycle 1(jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant lescycles 2 à 5.

· Paliers de réduction de la posologie

Pour les ajustements de la posologie en raison de la toxicité du rituximab,se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

· Thrombopénie

· Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) – neutropénie

1À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicitéquel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire(G-CSF).

LCM ou LF

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie du SLT (allopurinol,ras­buricase ou équivalent selon le protocole utilisé dans l’établissement)et doivent être correctement hydratés (par voie orale) pendant la premièresemaine du premier cycle ou pendant une durée plus longue, en fonction dutableau clinique. Un bilan biochimique doit être réalisé chaque semainependant le premier cycle ou en fonction du tableau clinique afin de détecter lasurvenue d’un SLT.

Le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi (maintien de la dose)chez les patients présentant un SLT biologique ou un SLT clinique de grade 1,ou à l’appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peutêtre poursuivi à une dose réduite d’un palier. Une hydratation intensivepar voie intraveineuse doit être mise en place et doit s’accompagner d’uneprise en charge médicale appropriée selon le protocole de soins del’établissement, jusqu’à la correction des troubles électrolytiques. Untraitement par la rasburicase peut être nécessaire pour réduirel’hype­ruricémie. La décision d’hospitalisation du patient relève del’appréciation du médecin.

Chez les patients présentant un SLT clinique de grades 2 à 4, letraitement par le lénalidomide doit être interrompu et un bilan biochimiquedoit être effectué chaque semaine ou en fonction du tableau clinique. Unehydratation intensive par voie intraveineuse doit être mise en place et doits’accompagner d’une prise en charge médicale appropriée selon le protocolede soins de l’établissement, jusqu’à la correction des troublesélectro­lytiques. Le traitement par la rasburicase et la décisiond’hos­pitalisation relèvent de l’appréciation du médecin. Aprèsrésolution du SLT (grade 0), le traitement par le lénalidomide est repris àla dose immédiatement inférieure, à l’appréciation du médecin (voirrubrique 4.4).

Réaction de poussée tumorale

À l’appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peutêtre poursuivi sans interruption ni modification chez les patients quiprésentent une réaction de poussée tumorale (RPT) de grade 1 ou 2.

À l’appréciation du médecin, un traitement par anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), corticoïdes d’action courte et/ou analgésiqueso­pioïdes peut être administré. Chez les patients présentant une RPT de grade3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu et un traitementpar AINS, corticoïdes et/ou analgésiques opioïdes doit être instauré.Après résolution de la RPT à un grade ≤ 1, reprendre le traitement par lelénalidomide à la même dose jusqu’à la fin du cycle.

Un traitement symptomatique peut être administré conformément auxrecommandations pour le traitement des RPT de grades 1 et 2 (voirrubrique 4.4).

Toutes indications

En cas d’autres toxicités de grade 3 ou 4 jugées comme étant liées aulénalidomide, le traitement doit être interrompu et ne doit être repris à ladose immédiatement inférieure que lorsque la toxicité a atteint un grade ≤2 et selon l’appréciation du médecin.

Il convient d’envisager d’interrompre ou d’arrêter définitivement letraitement par le lénalidomide en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou3. Le traitement par le lénalidomide doit être suspendu en casd’angiœdème, de réaction anaphylactique, d’éruption cutanée de grade 4,d’éruption exfoliatrice ou bulleuse ou de suspicion de syndrome deStevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell ou d’une réaction médicamenteuse­accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), et nedoit pas être repris après la résolution de ces réactions.

Population pédiatrique

Le lénalidomide ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescentsde la naissance à moins de 18 ans en raison de problèmes de sécurité (voirrubrique 5.1).

Sujets âgés

Les données pharmacocinétiques disponibles actuellement sont présentéesà la rubrique 5.2. Lors des études cliniques, le lénalidomide a étéadministré chez des patients atteints de myélomes multiples et âgésjusqu’à 91 ans chez des patients présentant un syndrome myélodysplasiqueet âgés jusqu’à 95 ans et chez des patients présentant un lymphome àcellules du manteau âgés jusqu’à 88 ans (voir rubrique 5.1).

Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez lespatients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chezces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.

· Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe

Les patients présentant un myélome multiple non préalablement traitéâgés de 75 ans et plus doivent être évalués attentivement avantd’envisager le traitement (voir rubrique 4.4).

Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide enassociation avec la dexaméthasone, la dose initiale de dexaméthasone est de20 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients âgésde plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec lemelphalan et la prednisone.

Chez les patients présentant un myélome multiple non préalablement traitéâgés de 75 ans et plus, traités par le lénalidomide, il a été observéune incidence plus élevée d’effets indésirables graves et d’effetsindési­rables ayant entraîné l’arrêt du traitement.

Le traitement par le lénalidomide en association a été moins bien toléréchez les patients présentant un myélome multiple non préalablement traitéâgés de plus de 75 ans que dans la population plus jeune. Chez ces patients,le taux d’arrêts du traitement en raison d’une intolérance (événementsin­désirables de grade 3 ou 4 et événements indésirables graves) a étéplus élevé que chez les patients âgés de moins de 75 ans.

· Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitementantérieur

Le pourcentage de patients atteints d’un myélome multiple âgés de65 ans ou plus était non significativement différent dans les groupeslénali­domide/dexamét­hasone et placebo/dexamét­hasone. Aucune différencen’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termesde sécurité d’emploi et d’efficacité, mais on ne peut exclure une plusgrande prédisposition des sujets âgés.

· Syndromes myélodysplasiques

Chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique traités par lelénalidomide, aucune différence en termes de sécurité et d’efficacitén’a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et lespatients plus jeunes.

· Lymphome à cellules du manteau

Chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau traitéspar le lénalidomide, aucune différence en termes de sécurité etd’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de plus de65 ans et les patients de moins de 65 ans.

· Lymphome folliculaire

Chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire traités par lelénalidomide en association avec le rituximab, le taux global des événementsindé­sirables observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus estcomparable à celui observé chez les patients âgés de moins de 65 ans.Globalement, aucune différence en termes d’efficacité n’a été observéeentre les deux tranches d’âge.

Patients présentant une insuffisance rénale

Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins ; la tolérancedu traitement peut être diminuée chez les patients présentant un degréélevé d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Le choix de la posologie devra être fait avec précaution et il estrecommandé que la fonction rénale soit surveillée.

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patientsatteints d’un myélome multiple, d’un syndrome myélodysplasique, d’unlymphome à cellules du manteau ou d’un lymphome folliculaire et présentantune insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie suivants sontrecommandés en début de traitement et pendant tout le traitement en casd’insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d’insuffisance­rénale terminale.

Il n’existe pas de données d’étude de phase 3 chez les patientsatteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 30 mL/min,néces­sitant une dialyse).

· Myélome multiple

1 La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s’il le tolère.

2 Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.

Syndromes myélodysplasiques

* Paliers de réduction de la posologie recommandés en cours de traitementet lors de la reprise du traitement pour prendre en charge les thrombopénies ouneutropénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou4 jugés en rapport avec le lénalidomide, tels que présentés ci-dessus

Lymphome à cellules du manteau

1La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s’il le tolère.

2Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.

· Lymphome folliculaire

1 La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de2 cycles si le patient tolère le traitement.

2 Chez les patients recevant une dose initiale de 10 mg, en cas dediminution de la dose dans le cadre de la prise en charge d’une neutropénieou d’une thrombopénie de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide, ne pas administrer une doseinférieure à 5 mg un jour sur deux ou 2,5 mg en une prise par jour.

3 Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère oud’insuffisance rénale terminale (IRT) n’étaient pas inclus dansl’étude.

Après l’instauration du traitement par le lénalidomide, toutemodification ultérieure de la dose de lénalidomide chez les patientsprésentant une insuffisance rénale doit reposer sur la tolérance autraitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus.

Insuffisance hépatique

L’utilisation du lénalidomide chez le sujet présentant une insuffisancehé­patique n’a pas fait l’objet d’études formelles et aucune adaptationde la posologie particulière ne peut être recommandée.

Voie orale.

Les gélules de LENALIDOMIDE ZENTIVA doivent être prises par voie oraleenviron à la même heure les jours prévus de chaque cycle. Les gélules nedoivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées. Elles doivent êtreavalées entières, de préférence avec de l’eau, au cours ou en dehorsdes repas.

Il est recommandé d’appuyer sur une extrémité seulement de la gélulepour la sortir de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou derupture de la gélule.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Femmes enceintes.

· Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requisespar le programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir rubriques4.4 et 4­.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque le lénalidomide est administré en association avec d’autresmédica­ments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicamentdoit être consulté avant l’instauration du traitement.

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomideest un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves,potenti­ellement létales chez l’enfant à naître. Le lénalidomide induitchez les singes des malformations similaires à celles décrites avec lethalidomide (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendantla grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l’êtrehumain.

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent êtreremplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitudeque la patiente est dans l’impossibilité de procréer.

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge deprocréer, sauf si elle présente au moins l’un des critères suivants :

· âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an(l’aménorrhée faisant suite au traitement d’un cancer ou pendantl’alla­itement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse) ;

· ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé ;

· salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie ;

· génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

Chez la femme en âge de procréer, l’utilisation du lénalidomide estcontre-indiquée à moins que toutes les conditions suivantes soientremplies :

· la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l’enfant ànaître en cas d’exposition au cours de la grossesse ;

· elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sansinterruption, commencée au moins 4 semaines avant le traitement, poursuiviependant toute sa durée et pendant au moins 4 semaines après la fin decelui-ci ;

· même en cas d’aménorrhée, toute femme en âge de procréer doitsuivre toutes les mesures de contraception efficace ;

· elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraceptionef­ficace ;

· elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’unegrossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s’il existe unrisque de grossesse ;

· elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que lelénalidomide lui a été délivré suite à un test de grossessenégatif ;

· elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse aumoins toutes les 4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation­tubaire confirmée ;

· elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précautionnéces­saires pour l’utilisation du lénalidomide.

Pour les hommes traités par le lénalidomide, les donnéespharma­cocinétiques ont montré que le lénalidomide était présent dans lesperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitementet qu’il était indétectable 3 jours après l’arrêt du médicament chezles sujets sains (voir rubrique 5.2). À titre de précaution et en tenantcompte de l’allongement du temps d’élimination dans les populationspar­ticulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale,tous les hommes traités par le lénalidomide doivent :

· comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuelavec une femme enceinte ou en âge de procréer ;

· comprendre qu’il est nécessaire d’utiliser des préservatifs en casde rapport sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréern’utilisant pas une contraception efficace, pendant le traitement et pendantau moins 7 jours après l’interruption et/ou l’arrêt du traitement (mêmesi le patient a subi une vasectomie) ;

· comprendre qu’en cas de survenue d’une grossesse chez leur partenairependant le traitement par LENALIDOMIDE ZENTIVA ou peu après l’arrêt decelui-ci, ils doivent informer immédiatement leur médecin traitant et qu’ilest recommandé d’adresser la partenaire à un médecin spécialiste ouexpérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doits’assurer que :

· la patiente remplit les conditions requises par le programme deprévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque ;

· la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode decontraception efficace pendant au moins 4 semaines avant le début dutraitement, pendant toute la durée de celui-ci et pendant au moins 4 semainesaprès l’arrêt du lénalidomide, même en cas d’interruption du traitement,à moins qu’elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui seraconfirmée de façon mensuelle. Si la patiente n’utilise aucun moyen decontraception efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétentpour être conseillée et afin qu’une contraception adaptée soitinstaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :

· implant contraceptif ;

· dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel ;

· acétate de médroxyprogestérone retard ;

· stérilisation tubaire ;

· rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; lavasectomie doit avoir été confirmée par 2 spermogrammes négatifs ;

· pilule progestative inhibant l’ovulation (c’est-à-diredésogestrel).

En raison du risque accru d’accidents thrombo-emboliques veineux chez lespatients atteints de myélome multiple et traités par le lénalidomide enassociation et, dans une moindre mesure, chez les patients présentant unmyélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules dumanteau, traités par le lénalidomide en monothérapie, l’utilisation depilules contraceptives orales combinées n’est pas recommandée (voirégalement rubrique 4.5). Si la patiente est sous contraceptif oral combiné,elle devra utiliser l’une des autres méthodes contraceptives efficacescitées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à6 semaines après l’arrêt du contraceptif oral œstroprogesta­tif.L’efficaci­té des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas detraitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique 4.5).

Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins aulévonorgestrel sont associés à un risque accru d’infection lors de leurinsertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours auxantibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise enplace, en particulier en cas de neutropénie associée.

L’utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n’est, de manièregénérale, pas recommandée en raison des risques d’infection lors de leurinsertion et des règles abondantes qu’elle peut entraîner, susceptibles demettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou unethrombopénie.

Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doitêtre d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL et pratiqué chez les femmesen âge de procréer, sous la responsabilité d’un médecin comme indiquéci-dessous. Cette obligation s’applique également aux femmes en âge deprocréer pratiquant une abstinence totale et continue. Si possible, le test degrossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le mêmejour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoirlieu dans les 7 jours suivant la prescription.

Avant de commencer le traitement

Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de laconsultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où lelénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficacedepuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pasenceinte au moment où elle débute le traitement par le lénalidomide.

Suivi et arrêt du traitement

Un test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moinstoutes les 4 semaines et au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement,sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doiventêtre faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les3 jours précédents.

Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament àquelqu’un d’autre et de rapporter les gélules non utilisées à leurpharmacien en fin de traitement pour une élimination en toute sécurité.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise delénalidomide et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetablespour manipuler la plaquette ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensentl'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voirrubrique 6.6).

Afin d’aider les patients à éviter toute exposition fœtale aulénalidomide, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fourniraaux professionnels de santé des documents qui renforcent les mises en garderelatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, qui proposent desconseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement etqui fournissent des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Leprescripteur doit informer les patients, hommes et femmes, du risquetératogène attendu et des mesures contraceptives strictes à prendre définiesdans le programme de prévention de la grossesse et leur remettre la brochureappropriée d’information destinée aux patients, la carte-patient et/ou undocument équivalent en fonction du système national de carte-patient utilisé.Un système national de distribution contrôlée a été mis en place encollaboration avec chaque autorité compétente nationale. Le système dedistribution contrôlée inclut l’utilisation d’une carte-patient et/oud’un document équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou desdélivrances et le recueil de données détaillées relatives à l’indicationafin de surveiller étroitement l’utilisation hors AMM sur le territoirenational. Dans l’idéal, le test de grossesse, la prescription et ladélivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance dulénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jourssuivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué souscontrôle médical. La prescription doit être limitée à 4 semaines detraitement au maximum conformément aux schémas posologiques dans lesindications autorisées (voir rubrique 4.2) chez les femmes en âge de procréeret à 12 semaines au maximum chez tous les autres patients.

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patientsrecevant du lénalidomide, particulièrement chez ceux qui présentent desfacteurs de risque connus et au cours des 12 premiers mois de traitementlorsque le lénalidomide est utilisé en association avec la dexaméthasone. Unesurveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs derisque connus – y compris un antécédent de thrombose – et des mesuresdoivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs derisque modifiables (par exemple, le tabagisme, l’hypertension etl’hyperlipi­démie).

Événements thrombo-emboliques artériels et veineux

Chez les patients atteints de myélome multiple, l’utilisation concomitantedu lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru dethrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et emboliepulmonaire). Le risque de thrombo-embolie veineuse a été observé dans unemoindre mesure avec le lénalidomide en association avec le melphalan et laprednisone.

Chez les patients présentant un myélome multiple, un syndromemyélo­dysplasique ou un lymphome à cellules du manteau, le traitement par lelénalidomide en monothérapie est associé à un risque plus faible dethrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et emboliepulmonaire) que chez les patients atteints d’un myélome multiple traités parle lénalidomide en association (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients atteints d’un myélome multiple, l’utilisation­concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risqueaccru de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du myocarde etaccident vasculaire cérébral) qui a été observé dans une moindre mesureavec le lénalidomide administré en association avec le melphalan et laprednisone. Le risque de thrombo-embolie artérielle est plus faible chez lespatients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide enmonothérapie que chez les patients traités par le lénalidomide enassociation.

Par conséquent, une surveillance étroite s’impose chez les patientsprésentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent dethrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimumtous les facteurs de risque modifiables (par exemple, le tabagisme,l’hy­pertension et l’hyperlipidémie). L’administration concomitanted’é­rythropoïétine ou des antécédents d’événements thrombo-emboliquespeuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez cespatients. Par conséquent, l’érythropoïétine et les autres médicamentspouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonauxsubsti­tutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patientsatteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et ladexaméthasone. Un taux d’hémoglobine supérieur à 12 g/dL doit conduire àl’arrêt de l’érythropoïétine.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs auxsignes et symptômes de thrombo-embolie. Il doit être recommandé aux patientsde consulter un médecin en cas de survenue de symptômes telsqu’essouffle­ment, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. Laprescription d’antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, enparticulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombosesupplé­mentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiqu­esantithrombo­tiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs derisque sous-jacents propres à chaque patient.

En cas d’événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doitêtre interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise enœuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitement anticoagulant et toutecomplication éventuelle de l’événement thrombo-embolique écartée, letraitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d’origine, enfonction de l’évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doitpoursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitementpar le lénalidomide.

Hypertension pulmonaire

Des cas d'hypertension pulmonaire, parfois d’issue fatale, ont étérapportés chez des patients traités par lénalidomide. Les signes etsymptômes de maladie cardiopulmonaire sous-jacente doivent être évaluésavant l’instauration du traitement et pendant le traitement par lelénalidomide.

Neutropénie et thrombopénie

Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide sont laneutropénie et la thrombopénie. Un hémogramme complet, avec formuleleucocy­taire, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite, doit êtreréalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premièressemaines de traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois poursurveiller l’apparition de cytopénies. Chez les patients présentant unlymphome à cellules du manteau, les contrôles doivent être réalisés toutesles deux semaines pendant les cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle.Chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire, les contrôles doiventêtre réalisés une fois par semaine pendant les trois premières semaines ducycle 1 (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2 à 4, puisau début de chaque cycle suivant. Une interruption du traitement et/ou uneréduction de la dose peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l’utilisation defacteurs de croissance. Les patients doivent être informés de la nécessitéde signaler rapidement tout épisode fébrile.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs auxsignes et symptômes évocateurs d’une hémorragie, y compris les pétéchieset épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitantsus­ceptible d’induire des saignements (voir rubrique 4.8 Troubleshé­morragiques).

· Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib etla dexaméthasone

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le braslénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) quedans le bras comparateur Rd (2,7% versus 5,9 %) de l’étude SWOG SO777. Lafréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été comparable dans lebras RVd et dans le bras Rd (0,0 % versus 0,4%). Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile ; uneinterruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent êtrenécessaires (voir rubrique 4.2).

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dansle bras RVd que dans le bras comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).

L’administration concomitante de lénalidomide avec d’autresmyélo­suppresseurs doit être entreprise avec précaution.

· Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant lelénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS

Les effets indésirables observés dans l’étude CALGB 100104 inclua­ientles événements rapportés après un traitement par melphalan à forte dose etune AGCS (MFD/AGCS), ainsi que les événements survenus au cours de la périodede traitement d’entretien. Une deuxième analyse a permis d’identifier lesévénements survenus après le début du traitement d’entretien. Dansl’étude IFM 2005–02, les effets indésirables ne concernaient que lapériode de traitement d’entretien.

Globalement, la fréquence des neutropénies de grade 4 a été plusélevée dans les bras lénalidomide en traitement d’entretien que dans lesbras placebo en traitement d’entretien dans les 2 études évaluant lelénalidomide en traitement d’entretien chez des patients atteints d’unmyélome multiple non préalablement traité ayant reçu une AGCS (32,1 %versus 26,7 % [16,1 % versus 1,8 % après le début du traitementd’en­tretien] dans l’étude CALGB 100104 et 16,4 % versus 0,7 % dansl’étude IFM 2005–02). Des effets indésirables de type neutropénie apparussous traitement entraînant l’arrêt du lénalidomide ont été rapportéschez 2,2 % des patients dans l’étude CALGB 100104 et 2,4 % des patientsdans l’étude IFM 2005–02. Dans les deux études, des neutropéniesfé­briles de grade 4 ont été rapportées avec des fréquences similaires dansles bras lénalidomide en traitement d’entretien et placebo en traitementd’en­tretien (0,4 % versus 0,5 % [0,4 % versus 0,5 % après le début dutraitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 0,3 % versus 0 %dans l’étude IFM 2005–02, respectivement). Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile, uneinterruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent êtrenécessaires (voir rubrique 4.2).

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dansles bras lénalidomide en traitement d’entretien que dans les bras placebodans les études évaluant le lénalidomide en traitement d’entretien chez despatients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité ayantreçu une AGCS (37,5 % versus 30,3 % [17,9 % versus 4,1 % après le débutdu traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 13,0 % versus2,9 % dans l’étude IFM 2005–02, respectivement). Il est conseillé auxpatients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômesévocateurs d’un saignement, y compris les pétéchies et l’épistaxis,no­tamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptibled’in­duire des saignements (voir rubrique 4.8, Troubles hémorragiques).

· Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasoneà faible dose

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans les braslénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose que dans lebras comparateur (8,5 % chez les patients traités parlénalidomi­de/dexaméthaso­ne dans les bras Rd [traitement continu] et Rd18[traitement pendant 18 cycles de 4 semaines] contre 15 % dans le brasmelphalan/de­xaméthasone/lé­nalidomide, voir rubrique 4.8). La fréquencedes épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 a été similaire à celleobservée dans le bras comparateur (0,6 % chez les patients traités parlénalidomi­de/dexaméthaso­ne dans les bras Rd et Rd18 contre 0,7 % dans lebras melphalan/pred­nisone/thalido­mide, voir rubrique 4.8).

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus faible dansles bras Rd et Rd18 que dans le bras comparateur (8,1 % contre 11,1 %respecti­vement).

· Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et laprednisone

Dans les études cliniques menées chez les patients atteints d’un myélomemultiple non préalablement traité, l’association du lénalidomide avec lemelphalan et la prednisone est associée à une fréquence accrue deneutropénies de grade 4 (34,1 % dans les bras melphalan, prednisone etlénalidomide suivis du lénalidomide [MPR+R] et melphalan, prednisone etlénalidomide suivis du placebo [MPR+p] contre 7,8 % dans le bras MPp+p ; voirrubrique 4.8). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont étéobservés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+pcontre 0,0 % chez les patients traités par MPp+p ; voir rubrique 4.8).

L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez lespatients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité estassociée à une fréquence accrue de thrombopénies de grade 3 et 4 (40,4 %chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patientstraités par MPp+p ; voir rubrique 4.8).

· Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitementantérieur

L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patientsatteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur estassociée à une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 % despatients traités par lénalidomide/de­xaméthasone contre 0,6 % des patientstraités par placebo/dexamét­hasone ; voir rubrique 4.8). Des épisodesneutro­péniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 %des patients traités par lénalidomide/de­xaméthasone contre 0,0 % despatients traités par placebo/dexamét­hasone ; voir rubrique 4.8).

L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patientsatteints de myélome multiple est associée à une incidence accrue desthrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chezles patients traités par lénalidomide/de­xaméthasone contre 2,3 % et 0,0 %chez les patients traités par placebo/dexamét­hasone ; voirrubrique 4.8).

· Syndromes myélodysplasiques

Chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique, le traitementpar le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie etthrombopénie de grade 3 et 4 par rapport aux patients recevant du placebo(voir rubrique 4.8).

· Lymphome à cellules du manteau

Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, letraitement par le lénalidomide est associé à une fréquence accrue deneutropénie de grades 3 et 4 par rapport aux patients du bras contrôle (voirrubrique 4.8).

· Lymphome folliculaire

L’association du lénalidomide et du rituximab chez les patients atteintsde lymphome folliculaire est associée à une incidence plus élevée deneutropénies de grade 3 ou 4 par rapport aux patients du brasplacebo/ri­tuximab. Des neutropénies fébriles et des thrombopénies de grade3 ou 4 ont été observées plus fréquemment dans le braslénalidomi­de/rituximab (voir rubrique 4.8).

Affections thyroïdiennes

Des cas d’hypothyroïdie et des cas d’hyperthyroïdie ont étérapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la fonctionthyroïdi­enne est recommandé avant l’instauration du traitement. Un contrôlede la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement etrégulièrement ensuite.

Neuropathie périphérique

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connupour entraîner des neuropathies périphériques sévères. Il n’a pas étéobservé d’augmentation de la fréquence des neuropathies périphériques lorsde l’administration du lénalidomide en association avec la dexaméthasone ouavec le melphalan et la prednisone, en monothérapie ou lors del’administration au long cours de lénalidomide dans le traitement du myélomemultiple non préalablement traité.

Une fréquence plus élevée de neuropathies périphériques est observéeavec l’association de lénalidomide et de bortézomib intraveineux etdexaméthasone chez les patients présentant un myélome multiple. La fréquenceétait plus faible lorsque le bortézomib était administré par voiesous-cutanée. Pour des informations supplémentaires, voir la rubrique 4.8 etle Résumé des Caractéristiques du Produit du bortézomib.

Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale

Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications detype syndrome de lyse tumorale (SLT) peuvent survenir. Des cas de SLT et deréaction de poussée tumorale (RPT), parfois d’issue fatale, ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des risques de SLT etde RPT sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Letraitement par le lénalidomide doit être instauré avec prudence chez cespatients. Ils doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, enparticulier pendant le premier cycle ou après une augmentation de la dose, etles précautions appropriées doivent être prises.

· Lymphome à cellules du manteau

Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter uneRPT sont recommandées. Les patients ayant un score MIPI (Mantle CellInternational Prognostic Index) élevé lors du diagnostic ou une chargetumorale élevée (au moins une lésion mesurant ≥ 7 cm dans le plus granddiamètre) avant l’initiation du traitement peuvent présenter un risque deRPT. La réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de lamaladie (MP – maladie en progression). Dans les études MCL-002 et MCL-001,les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient untraitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques opioïdes. La décisiond’instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise aprèsune évaluation clinique attentive de chaque patient (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Lymphome folliculaire

Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter uneRPT sont recommandées. La réaction de poussée tumorale peut simuler uneprogression de la maladie. Les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, desAINS et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d’instaurer des mesuresthérape­utiques pour la RPT doit être prise après une évaluation cliniqueattentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter unSLT sont recommandées. Les patients doivent être correctement hydratés etdoivent recevoir une prophylaxie du SLT en plus du bilan biochimiqueheb­domadaire pendant le premier cycle ou plus longtemps, en fonction du tableauclinique (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Charge tumorale

· Lymphome à cellules du manteau

Le lénalidomide n’est pas recommandé dans le traitement des patientsayant une charge tumorale élevée si d’autres options thérapeutiques sontdisponibles.

Décès prématurés

Dans l’étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentationap­parente des décès prématurés (au cours des 20 premières semaines). Lespatients ayant une charge tumorale élevée avant l’initiation du traitementpré­sentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurésont été rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres correspondants sur 52 semainesétaient de 32/81 patients (40 %) et 6/28 patients (21 %) (voirrubrique 5.1).

Événements indésirables

Dans l’étude MCL-002, pendant le premier cycle de traitement, letraitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une chargetumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du brascontrôle. La survenue d’événements indésirables était la principaleraison d’arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les patients ayant unecharge tumorale élevée (7/11, 64 %).

Les patients ayant une charge tumorale élevée doivent donc êtresurveillés étroitement pour détecter l’apparition d’effets indésirables(voir rubrique 4.8), y compris des signes de réaction de poussée tumorale(RPT). Se reporter à la rubrique 4.2 pour les ajustements de la posologie encas de RPT. Une charge tumorale élevée était définie comme la présenced’au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d’au moins3 lésions mesurant ≥ 3 cm.

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-œdème, de réactionanaphy­lactique, et de réactions cutanées sévères comme le syndrome deStevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réactionmédica­menteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques(syn­drome DRESS), ont été rapportés chez des patients traités par lelénalidomide (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés dessignes et symptômes de ces réactions par leur médecin et avertis de lanécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent cessymptômes. Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté en casd’angio-œdème, de réaction anaphylactique, d’éruption exfoliatrice oubulleuse ou en cas de suspicion de SJS, de NET ou de syndrome DRESS et ne doitpas être repris après la résolution de ces réactions. En cas d’autresformes de réaction cutanée, une interruption ou l’arrêt du traitement parle lénalidomide en fonction de la sévérité de la réaction doivent êtreenvisagés. Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant untraitement antérieur par le thalidomide doivent être surveillés étroitementcar la possibilité d’une réaction croisée entre le lénalidomide et lethalidomide a été rapportée dans la littérature. Les patients ayant desantécédents d’éruption sévère associée au traitement par le thalidomidene doivent pas recevoir le lénalidomide.

Cancers secondaires au traitement

Dans les études cliniques menées chez des patients recevant l’association­lénalidomide/de­xaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leurmyélome, une augmentation de l’incidence de cancers secondaires (CS) a étéobservée chez les patients sous lénalidomide/de­xaméthasone (3,98 pour100 patients-années) par rapport aux témoins (1,38 pour100 patients-années). Les CS non invasifs sont essentiellement desépithéliomas basocellulaire ou spinocellulaire. La majorité des CS invasifsétaient des tumeurs solides.

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélomemultiple non préalablement traité non éligibles à une greffe, une incidence4,9 fois plus élevée de CS hématologiques (cas de LAM) a été observéechez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan etla prednisone jusqu’à la progression de la maladie (1,75 pour100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan enassociation avec la prednisone (0,36 pour 100 patients-années).

Une incidence 2,12 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a étéobservée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec lemelphalan et la prednisone pendant 9 cycles (1,57 pour 100 patients-années)par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone(0,74 pour 100 patients-années).

Chez les patients recevant le lénalidomide en association avec ladexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie ou pendant 18 mois,l’incidence de CS hématologiques (0,16 pour 100 patients-années) n’a pasété plus élevée que chez les patients traités par le thalidomide enassociation avec le melphalan et la prednisone (0,79 pour100 patients-années).

Une incidence 1,3 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a étéobservée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec ladexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie ou pendant 18 mois(1,58 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant lethalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (1,19 pour100 patients-années).

Chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablementtraité recevant le lénalidomide en association avec le bortézomib et ladexaméthasone, l’incidence de CS hématologiques était de 0,00 à0,16 pour 100 patients-années et celle des tumeurs solides secondaires étaitde 0,21 à 1,04 pour 100 patients-années.

Le risque accru de cancers secondaires associé au lénalidomide estégalement observé dans le cas du MMNPT après une greffe de cellules souches.Bien que ce risque ne soit pas encore totalement caractérisé, il doit êtrepris en compte lorsqu’un traitement par LENALIDOMIDE ZENTIVA est envisagé etutilisé dans ce contexte.

L’incidence des cancers hématologiques, notamment les LAM, les SDM et leshémopathies malignes lymphoïdes B (dont le lymphome de Hodgkin), était de1,31 pour 100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 0,58 pour100 patients-années pour les bras placebo (1,02 pour 100 patients-annéespour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide après uneAGCS). L’incidence des tumeurs solides secondaires était de 1,36 pour100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 1,05 pour100 patients-années pour les bras placebo (1,26 pour 100 patients-annéespour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide aprèsune AGCS).

Le risque de survenue d’un cancer secondaire hématologique doit être prisen compte avant d’instaurer le traitement par le lénalidomide en associationavec le melphalan ou immédiatement après le melphalan à forte dose et uneautogreffe de cellules souches. Les médecins doivent évaluer soigneusement lespatients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituellesde dépistage des cancers pour surveiller le développement de CS et instaurerun traitement s’il est indiqué.

Progression en leucémie aiguë myéloblastique dans les SMD à risquefaible ou intermédiaire-1

· Caryotype

La présence d’anomalies cytogénétiques complexes au bilan initial estassociée à une progression en LAM chez les patients dépendantstran­sfusionnels et porteurs d’une anomalie del 5q. Dans une analyse combinéede deux études cliniques du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiquesà risque faible ou intermédiaire 1, le risque estimé cumulé à 2 ans deprogression en LAM était le plus élevé chez les patients porteursd’anomalies cytogénétiques complexes (38,6 %). Le taux estimé à 2 ans deprogression en LAM chez les patients porteurs d’une anomalie del 5q isoléeétait de 13,8 % comparé à 17,3 % chez les patients porteurs de ladélétion 5q et d’une autre anomalie cytogénétique.

Par conséquent, le rapport bénéfice/risque du lénalidomide lorsque le SMDest associé à la délétion 5q et à des anomalies cytogénétiques complexesest inconnu.

· Statut TP53

Une mutation du gène TP53 est présente chez 20 à 25 % des patientsprésentant un SMD del 5q à faible risque et elle est associée à un risqueplus élevé de progression en leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Dans uneanalyse post hoc d’une étude clinique du lénalidomide dans les syndromesmyélo­dysplasiques à risque faible ou intermédiaire 1 (MDS-004), le tauxestimé à 2 ans de progression en LAM était de 27,5 % chez les patientsIHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038)(seuil du test de 1 % de forte coloration nucléaire, en utilisant l’analyseimmu­nohistochimique de la protéine p53 comme marqueur de substitution du statutmutationnel de TP53) (voir rubrique 4.8).

Progression en d’autres cancers dans le lymphome à cellules dumanteau

Dans le lymphome à cellules du manteau, la LAM, les hémopathies maligneslymphoïdes B et les cancers cutanées non mélanocytaires sont des risquesidentifiés.

Cancers secondaires au traitement dans le lymphome folliculaire

Dans une étude clinique portant sur les lymphomes non hogkiniens indolents(LNHi) en rechute ou réfractaire dans laquelle des patients atteints d’unlymphome folliculaire ont été inclus, aucun risque accru de CS n’a étéobservé dans le bras lénalidomide/ri­tuximab par rapport au brasplacebo/ri­tuximab. Les taux de CS hématologiques de type LAM étaient de0,29 pour 100 patients-années versus 0,29 pour 100 patients-années chezles patients recevant le placebo/rituximab. L’incidence des tumeurs solidessecondaires (à l’exclusion des cancers cutanés non mélanomateux) et des CShématologiques était de 0,87 pour 100 patients-années dans le braslénalidomi­de/rituximab versus 1,17 pour 100 patients-années chez lespatients recevant le placebo/rituximab, avec un suivi médian de 30,59 mois (de0,6 à 50,9 mois).

Il existe un risque identifié de cancer cutané non mélanomateux, notammentde type épithélioma spinocellulaire ou basocellulaire.

Les médecins doivent surveiller la survenue de CS chez les patients. Ilconvient de prendre en considération à la fois le bénéfice potentiel dulénalidomide et le risque de CS lorsqu’un traitement par le lénalidomide estenvisagé.

Affections hépatiques

Une insuffisance hépatique, parfois d’issue fatale, a été rapportéechez des patients traités par le lénalidomide en association : des casd’insuffisance hépatique aiguë, d’hépatite toxique, d’hépatitecyto­lytique, d’hépatite cholestatique et d’hépatite mixtecytolyti­que/cholestati­que ont été rapportés. Les mécanismes de cettehépatotoxicité sévère d’origine médicamenteuse restent inconnus, mêmesi, dans certains cas, une hépatopathie virale préexistante, des enzymeshépatiques élevées préalablement à la mise en œuvre du traitement etpeut-être un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteursde risque.

Des anomalies des paramètres hépatiques ont fréquemment été rapportées.Ces anomalies étaient généralement asymptomatiques et réversibles aprèsl’interruption du traitement. Une fois les paramètres revenus aux valeursinitiales, la reprise du traitement à une dose plus faible peut êtreenvisagée.

Le lénalidomide est éliminé par voie rénale. Il est important d’adapterla posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale afin derester en deçà des taux plasmatiques susceptibles de majorerl’héma­totoxicité ou l’hépatotoxicité. Il est recommandé de surveillerla fonction hépatique, en particulier en cas d’antécédents ou de présenced’une infection hépatique d’origine virale ou lorsque le lénalidomide estassocié à des médicaments connus pour induire une toxicité hépatique.

Infection avec ou sans neutropénie

Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer desinfections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plusélevée d’infections avec le lénalidomide en association avec ladexaméthasone qu’avec le MPT chez les patients atteints de myélome multiplenon préalablement traité non éligibles à une greffe, de même qu’avec untraitement d’entretien par lénalidomide par rapport au placebo chez lespatients atteints de myélome multiple non préalablement traité qui ont reçuune AGCS. Des infections de grade ≥ 3 sont survenues dans le contexte d’uneneutropénie chez moins d’un tiers des patients. Les patients présentant desfacteurs de risque d’infection doivent être surveillés étroitement. Tousles patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin sansattendre au premier signe d’infection (par exemple toux, fièvre, etc.), cequi permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.

Réactivation virale

Des cas de réactivation virale ont été rapportés chez des patientstraités par le lénalidomide, dont des cas graves de réactivation du virus dela varicelle et du zona ou du virus de l’hépatite B (VHB).

Certains cas de réactivation virale ont eu une issue fatale.

Dans certains des cas, la réactivation du virus de la varicelle et du zona aentraîné un zona disséminé, une méningite zostérienne ou un zonaophtalmique nécessitant l’interruption temporaire ou l’arrêt définitif dutraitement par le lénalidomide et l’instauration d’un traitement antiviraladéquat.

De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés chezdes patients recevant le lénalidomide qui avaient des antécédentsd’in­fection par le VHB. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisancehé­patique aiguë et conduit à l’arrêt du traitement par le lénalidomide età l’instauration d’un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doitêtre déterminée avant l’instauration du traitement par le lénalidomide.Chez les patients présentant un résultat positif au test de dépistage del’infection par le VHB, une consultation chez un médecin spécialisé dans letraitement de l’hépatite B est recommandée.

La prudence s’impose en cas d’administration du lénalidomide chez despatients ayant des antécédents d’infection par le VHB, y compris lespatients positifs pour les anticorps anti-Hbc mais négatifs pour l’AgHbs. Cespatients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée dutraitement afin de détecter des signes et symptômes d’infection active parle VHB.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP), dontcertains d’issue fatale, ont été rapportés avec le lénalidomide. Ces casde LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs années après avoircommencé un traitement par le lénalidomide. Ces cas ont été généralementrap­portés chez les patients prenant simultanément de la dexaméthasone ouaprès un traitement antérieur avec d’autres chimiothérapi­esimmunosuppres­sives. Les médecins doivent surveiller les patients à intervallesré­guliers et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez lespatients présentant de nouveaux signes ou symptômes cognitifs oucomportementaux ou des symptômes neurologiques ou une aggravation de ces signesou symptômes. Il conviendra de conseiller aux patients d’informer leurconjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquerdes symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

Le diagnostic d’une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, uneimagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virusJC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne parpolymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test dedépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter uneLEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellemen­tjustifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.

Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu’à ceque la LEMP soit exclue. Si la LEMP est confirmée, le lénalidomide doit êtrearrêté définitivement.

· Patients atteints de myélome multiple non préalablement tra­ité

La proportion d’événements indésirables (de grade 3 ou 4, événementsindé­sirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez lespatients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS(International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≥2 ou une ClCr < 60 mL/min lorsque le lénalidomide était administré enassociation. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide enassociation doit être évaluée attentivement en tenant compte de l’âge, lestade ISS III, l’indice de performance ECOG ≥ 2 ou la ClCr < 60 mL/min(voir rubriques 4.2 et 4.8).

Cataracte

Des cas de cataracte ont été rapportés à une fréquence plus élevéechez les patients recevant le lénalidomide en association avec ladexaméthasone, en particulier en cas de traitement au long cours. Descontrôles de l’acuité visuelle à intervalles réguliers sontrecommandés.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître lesrisques de thrombose, comme les traitements hormonaux de substitution, doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélomesmultiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée concernant lescontraceptifs oraux. Le lénalidomide n’est pas un inducteur enzymatique. Lorsd’une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le lénalidomide, auxdiverses concentrations testées, n’a pas eu d’effet inducteur sur lesenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucuneinduction entraînant une réduction d’efficacité des médicaments, notammentdes contraceptifs hormonaux, n’est attendue en cas d’administration delénalidomide seul. La dexaméthasone est néanmoins connue pour être uninducteur faible à modéré du CYP3A4 et risque probablement d’affecterd’autres enzymes ainsi que des protéines de transport. Il ne peut être excluque l’efficacité des contraceptifs oraux se trouve réduite lors dutraitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour évitertoute grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomiden’a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques d’une doseunique de warfarine R et S. L’administration concomitante d’une dose uniquede 25 mg de warfarine n’a eu aucun effet sur les caractéristiqu­espharmacociné­tiques du lénalidomide. On ignore toutefois s’il existe desinteractions dans le cadre d’une utilisation clinique (en association avec ladexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur enzymatique faible àmodéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillanceétroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant letraitement.

L’administration concomitante de lénalidomide 10 mg en une prise par joura accru l’exposition plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de14 % avec un IC (intervalle de confiance) à 90 % [0,52–28,2 %]. On ignoresi les effets seraient différents en pratique clinique (doses du lénalidomideplus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est doncconseillé de surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitementpar le lénalidomide.

Il existe un risque accru de rhabdomyolyse lorsque les statines sontadministrées avec le lénalidomide, qui peut être simplement additif. Unesurveillance clinique et biologique renforcée est nécessaire, en particulierpendant les premières semaines de traitement.

L’administration concomitante de doses uniques ou répétées dedexaméthasone (40 mg en une prise par jour) n’a pas eu d’effetcliniquement pertinent sur la pharmacocinétique à doses répétées dulénalidomide (25 mg en une prise par jour).

In vitro, le lénalidomide est un substrat faible de la P-gp mais pas uninhibiteur de la P-gp. L’administration concomitante de doses répétées dequinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp (600 mg deux fois par jour) ou detemsirolimus, un inhibiteur/substrat modéré de la P-gp (25 mg) n’a pas eud’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide(25 mg). L’administration concomitante de lénalidomide ne modifie pas lapharmacocinétique du temsirolimus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Du fait de son potentiel tératogène, le lénalidomide doit être prescritdans le cadre d’un programme de prévention de la grossesse (voir rubrique4.4), à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dansl’impossibilité de procréer.

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode decontraception efficace. En cas de survenue d’une grossesse chez une femmetraitée par le lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la patientedoit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté entératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d’une grossessechez la partenaire d’un homme traité par le lénalidomide, il est recommandéd’a­dresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté entératologie pour évaluation et conseil.

Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentration­sextrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 joursaprès l’arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique 5.2). Àtitre de précaution, et en tenant compte de l’allongement du tempsd’élimination dans les populations particulières telles que les patientsprésentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par lelénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée dutraitement, y compris en cas d’interruption des prises, et pendant 1 semaineà l’issue du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge deprocréer et n’utilise pas de méthode contraceptive.

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomideest un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves,potenti­ellement létales chez l’enfant à naître après exposition pendant lagrossesse.

Le lénalidomide induit, chez les singes, des malformations similaires àcelles décrites avec le thalidomide (voir rubrique 5.3). Par conséquent, uneffet tératogène du lénalidomide est attendu et l’utilisation dulénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel.L’alla­itement doit donc être interrompu pendant le traitement par lelénalidomide.

Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allantjusqu’à 500 mg/kg (environ 200 à 500 fois respectivement les doseshumaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface corporelle) n’ont pasentraîné d’effets indésirables sur la fertilité, ni de toxicitéparentale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lénalidomide a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue,sensations vertigineuses, somnolence, vertige et vision trouble ont étésignalés lors de l’utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules oul’utilisation de machines devront donc se faire avec précaution.

4.8. Effets indésirables

Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant lelénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS

Une approche conservatrice a été adoptée pour déterminer les effetsindésirables survenus au cours de l’étude CALGB 100104. Les effetsindésirables décrits dans le tableau 1 incluaient les événements rapportésaprès un traitement par MFD/AGCS, ainsi que les événements survenus au coursde la période de traitement d’entretien. Une deuxième analyse ayantidentifié les événements survenus après le début du traitementd’en­tretien suggère que les fréquences décrites dans le tableau 1 peuventêtre plus élevées que celles observées pendant la période de traitementd’en­tretien. Dans l’étude IFM 2005–02, les effets indésirables neconcernaient que la période de traitement d’entretien.

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avecle lénalidomide en traitement d’entretien qu’avec le placebo ontété :

· pneumonie (10,6 % ; terme combiné) dans l’étude IFM 2005–02 ;

· infection pulmonaire (9,4 % [9,4 % après le début du traitementd’en­tretien]) dans l’étude CALGB 100104.

Dans l’étude IFM 2005–02, les effets indésirables observés plusfréquemment avec le lénalidomide en traitement d’entretien qu’avec leplacebo ont été :

· neutropénie (60,8 %), bronchite (47,4 %), diarrhée (38,9 %),rhinop­haryngite (34,8 %), spasmes musculaires (33,4 %), leucopénie (31,7 %),asthénie (29,7 %), toux (27,3 %), thrombopénie (23,5 %), gastro-entérite(22,5 %) et pyrexie (20,5 %).

Dans l’étude CALGB 100104, les effets indésirables observés plusfréquemment avec le lénalidomide en traitement d’entretien qu’avec leplacebo ont été :

· neutropénie (79,0 % [71,9 % après le début du traitementd’en­tretien]), thrombopénie (72,3 % [61,6 %]), diarrhée (54,5 %[46,4 %]), rash (31,7 % [25,0 %]), infection des voies respiratoires­supérieures (26,8 % [26,8 %]), fatigue (22,8 % [17,9 %]), leucopénie(22,8 % [18,8 %]) et anémie (21,0 % [13,8 %]).

Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à unegreffe recevant le lénalidomide en association avec le bortézomib et ladexaméthasone

Dans l’étude SWOG S0777, les effets indésirables graves observés plusfréquemment (≥ 5 %) avec le lénalidomide en association avec le bortézomibintra­veineux et la dexaméthasone qu’avec le lénalidomide en association avecla dexaméthasone ont été :

· hypotension (6,5 %), infection pulmonaire (5,7 %), déshydratation(5,0 %).

Les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide enassociation avec le bortézomib et la dexaméthasone qu’avec le lénalidomideen association avec la dexaméthasone ont 29 été :

· fatigue (73,7 %), neuropathie périphérique (71,8 %), thrombopénie(57,6 %), constipation

(56,1 %), hypocalcémie (50,0 %).

Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasoneà faible dose

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avecl’association lénalidomide + dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18)qu’avec l’association melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) ontété :

· pneumonie (9,8 %) ;

· insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3 %).

Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18que dans le bras MPT ont été : diarrhée (45,5 %), fatigue (32,8 %),dorsalgies (32,0 %), asthénie (28,2 %), insomnie (27,6 %), rash (24,3 %),diminution de l’appétit (23,1 %), toux (22,7 %), pyrexie (21,4 %) etspasmes musculaires (20,5 %).

Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et laprednisone

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avecl’association melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomideen traitement d’entretien (MPR+R) ou melphalan, prednisone et lénalidomidesuivie du placebo (MPR+p) qu’avec l’association melphalan, prednisone etplacebo suivie du placebo (MPp+p) ont été :

· neutropénie fébrile (6,0 %) ;

· anémie (5,3 %).

Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ouMPR+p que dans le bras MPp+p ont été : neutropénie (83,3 %), anémie(70,7 %), thrombopénie (70,0 %), leucopénie (38,8 %), constipation(34,0 %), diarrhée (33,3 %), rash (28,9 %), pyrexie (27,0 %), œdèmepériphérique (25,0 %), toux (24,0 %), diminution de l’appétit (23,7 %)et asthénie (22,0 %).

Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitementantérieur

Lors de deux essais de phase 3 contrôlés par placebo, 353 patientsat­teints de myélome multiple ont été traités par l’association­lénalidomide/de­xaméthasone tandis que 351 ont reçu l’association­placebo/dexamét­hasone.

Les effets indésirables les plus graves observés plus fréquemment avecl’association lénalidomide/de­xaméthasone qu’avec l’association­placebo/dexamét­hasone ont été :

· des accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire) (voir rubrique 4.4) ;

· des neutropénies de grade 4 (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques combinés menés dans le myélome multiple(MM-009 et MM-010), les effets indésirables observés plus fréquemment avecle lénalidomide + dexaméthasone qu’avec le placebo + dexaméthasone ontété : fatigue (43,9 %), neutropénie (42,2 %), constipation (40,5 %),diarrhée (38,5 %), crampes musculaires (33,4 %), anémie (31,4 %),throm­bopénie (21,5 %) et rash (21,2 %).

Syndromes myélodysplasiques

Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentantun syndrome myélodysplasique est issu des données de 286 patients au totalayant participé à une étude de phase 2 et à une étude de phase 3 (voir larubrique 5.1). Dans l’étude de phase 2, 148 patients ont reçu lelénalidomide. Dans l’étude de phase 3, 69 patients ont été traités parle lénalidomide à 5 mg, 69 patients par le lénalidomide à 10 mg et67 patients ont reçu du placebo dans la phase en double aveugle del’étude.

La majorité des effets indésirables ont tendance à survenir au cours des16 premières semaines de traitement par le lénalidomide.

Les effets indésirables graves ont été :

· des accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire) (voir rubrique 4.4),

· des neutropénies de grade 3 ou 4, neutropénies fébriles etthrombopénies de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude de phase 3, les effets indésirables observés le plusfréquemment dans les groupes traités par le lénalidomide par rapport augroupe contrôle ont été : la neutropénie (76,8 %), la thrombopénie(46,4 %), la diarrhée (34,8 %), la constipation (19,6 %), les nausées(19,6 %), le prurit (25,4 %), l’éruption cutanée (18,1 %), la fatigue(18,1 %) et les spasmes musculaires (16,7 %).

Lymphome à cellules du manteau

Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentantun lymphome à cellules du manteau est issu des données de 254 patients ayantparticipé à l’étude de phase 2 randomisée contrôlée MCL-002 (voirrubrique 5.1).

De plus, les effets indésirables rapportés dans l’étude de confirmationMCL-001 ont été inclus dans le tableau 3.

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec unedifférence d’au moins 2 %) dans le bras traité par le lénalidomide quedans le bras contrôle dans l’étude MCL-002 ont été :

· neutropénie (3,6 %)

· embolie pulmonaire (3,6 %)

· diarrhée (3,6 %)

Les effets indésirables les plus fréquents survenus plus fréquemment dansle bras traité par le lénalidomide que dans le bras contrôle dans l’étudeMCL-002 ont été : neutropénie (50,9 %), anémie (28,7 %), diarrhée(22,8 %), fatigue (21,0 %), constipation (17,4 %), pyrexie (16,8 %) etéruption cutanée (y compris dermatite allergique) (16,2 %). Dans l’étudeMCL-002, il a été globalement observé une augmentation apparente des décèsprématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant unecharge tumorale élevée avant l’initiation du traitement présentent unrisque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont étérapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients(7 %) du bras contrôle. Les chiffres correspondants sur 52 semaines étaientde 32/81 patients (39,5 %) et 6/28 patients (21 %) (voir rubrique 5.1).

Pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez11/81 patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomideversus 1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue d’événementsin­désirables était la principale raison d’arrêt du traitement pendant lecycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %).

Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d’au moinsune lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d’au moins 3 lésions mesurant≥ 3 cm.

Lymphome folliculaire

Le profil de sécurité global du lénalidomide en association avec lerituximab chez les patients présentant un lymphome folliculaire, préalablementtraité est issu des données de 294 patients ayant participé à l’étude dephase 3 randomisée contrôlée NHL-007. De plus, les effets indésirablesrap­portés dans l’étude de confirmation NHL-008 ont été inclus dans letableau 5.

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec unedifférence d’au moins 1%) dans le bras traité par lelénalidomide/ri­tuximab que dans le bras placebo/rituximab dans l’étudeNHL-007 ont été :

· neutropénie fébrile (2,7 %), embolie pulmonaire (2,7 %), pneumonie(2,7 %)

Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le bras traité parle lénalidomide/ri­tuximab que dans le bras placebo/rituximab dans l’étudeNHL-007 (avec une fréquence plus élevée d’au moins 2 %) ont été :

· neutropénie (58,2 %), diarrhée (30,8 %), leucopénie (28,8 %),consti­pation (21,9 %), toux (21,9 %) et fatigue (21,9 %).

Les effets indésirables observés chez les patients traités par lelénalidomide sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes etfréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sontdéfinies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables ont été inclus dans la catégorie appropriée dansle tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observéedans l’une des études cliniques principales.

Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie dans le myélomemultiple

Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menéeschez des patients atteints de myélome multiple non préalablement traitérecevant le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS. Lesdonnées n’ont pas été corrigées en fonction de la durée de traitementplus longue dans les bras de traitement par le lénalidomide poursuivijusqu’à progression de la maladie par rapport aux bras placebo dans lesétudes pivots menées dans le myélome multiple (voir rubrique 5.1).

Tableau 1. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chezles patients atteints de myélome multiple recevant le lénalidomide entraitement d’entretien

1 Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniquesmenées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablementtraité ayant reçu une AGCS.

2 Le terme combiné « pneumonie » inclut les TP suivants :bronchopneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie à Pneumocystis jiroveci,pneumonie, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à Legionella, pneumonie àmycoplasme, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à streptocoque, pneumonievirale, affection pulmonaire, pneumopathie.

3 S’applique uniquement aux effets indésirables graves.

4 Le terme combiné « sepsis » inclut les TP suivants : sepsis bactérien,sepsis à pneumocoque, choc septique, sepsis à staphylocoque.

5 Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.

6 Le terme combiné « neuropathie périphérique » inclut les termespréférentiels (TP) suivants : neuropathie périphérique, neuropathiepé­riphérique sensitive, polyneuropathie.

7 Le terme combiné « thrombose veineuse profonde » inclut les TP suivants: thrombose veineuse profonde, thrombose, thrombose veineuse.

Résumé tabulé pour le traitement en association dans le myélomemultiple

Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menéesdans le myélome multiple avec le traitement en association. Les donnéesn’ont pas été corrigées en fonction de la durée de traitement plus longuedans les bras de traitement par le lénalidomide poursuivi jusqu’àprogression de la maladie par rapport aux bras témoins dans les études pivotsmenées dans le myélome multiple (voir rubrique 5.1).

Tableau 2. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chezles patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide enassociation avec le bortézomib et la dexaméthasone, la dexaméthasone ou lemelphalan et la prednisone

1 Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniquesmenées chez des patients présentant un myélome multiple traités par lelénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et laprednisone.

2 Réactions indésirables signalées comme graves lors d'essais cliniqueschez des patients atteints de NDMM ayant reçu de la lénalidomide enassociation avec du bortézomib et de la dexaméthasone.

3 Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables

4 Un cancer épidermoïde de la peau a été signalé dans des essaiscliniques chez des patients atteints de myélome précédemment traités parlénalidomi­de/dexaméthaso­ne, par rapport aux témoins.

5 Un carcinome épidermoïde de la peau a été signalé lors d'un essaiclinique chez des patients atteints de NDMM traités avec dulénalidomide/de­xaméthasone, par rapport aux témoins.

6 S'applique uniquement aux effets indésirables graves desmédicaments.

Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie

Les tableaux suivants résultent des données collectées lors desprincipales études du lénalidomide en monothérapie dans les syndromesmyélo­dysplasiques et le lymphome à cellules du manteau.

Tableau 3. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chezles patients présentant des syndromes myélodysplasiques traités par lelénalidomide

^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.

◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniquesmenées dans les syndromes myélodysplasiques.

~ Les troubles de l’humeur ont été un événement indésirable gravefréquent dans l’étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques ;aucun événement de grade 3 ou 4 n’a été rapporté.

Algorithme utilisé pour l’inclusion dans le RCP : tous les effetsindésirables enregistrés à l’aide de l’algorithme de l’étude de phase3 sont répertoriés dans le RCP européen. Pour ces effets indésirables, uncontrôle supplémentaire de la fréquence des effets indésirables enregistrésà l’aide de l’algorithme de l’étude de phase 2 a été effectué ; sila fréquence de l’effet indésirable dans l’étude de phase 2 étaitsupérieure à celle rapportée dans l’étude de phase 3, l’événement aété répertorié dans le RCP européen dans la catégorie de fréquenceobservée dans l’étude de phase 2.

# Algorithme utilisé pour les syndromes myélodysplasiques :

Étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques (populationétudiée en tolérance en double aveugle, différence entre les groupeslénalidomide 5/10 mg et placebo, en fonction du schéma posologique initial,survenus chez au moins 2 patients)

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥5 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différence d’aumoins 2 % entre le lénalidomide et le placebo.

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou4 rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide et avec unedifférence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.

o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportéschez 1 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différenced’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.

Étude de phase 2 dans les syndromes myélodysplasiques

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥5 % des patients traités par le lénalidomide.

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou4 rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide.

o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportéschez 1 % des patients traités par le lénalidomide.

Tableau 4. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chezles patients présentant un lymphome à cellules du manteau traités par lelénalidomide

^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables

◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniquesmenées dans le lymphome à cellules du manteau.

Algorithme utilisé pour le lymphome à cellules du manteau :

Étude de phase 2 contrôlée dans le lymphome à cellules du manteau

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥5 % des patients du bras lénalidomide et avec une différence d’au moins2 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou4 rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras lénalidomide et avec unedifférence d’au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le brascontrôle.

o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportéschez ≥ 1 % des patients du bras lénalidomide et avec une différence d’aumoins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.

Étude de phase 2 en un seul bras dans le lymphome à cellules dumanteau

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥5 % des patients.

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou4 rapportés chez au moins 2 patients.

o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportéschez au moins 2 patients.

Résumé tabulé pour le traitement en association dans le lymphomefolli­culaire

Le tableau suivant résulte des données collectées lors des principalesétudes (NHL-007 et NHL-008) du lénalidomide en association avec le rituximabmenées chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire.

Tableau 5. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chezles patients atteints d’un lymphome folliculaire, traités par lelénalidomide en association avec le rituximab

Algorithme utilisé pour le lymphome folliculaire :

· Étude de phase 3 – contrôlée :

o NHL-007 – Tous les effets indésirables apparus sous traitementrapportés chez ≥ 5 % des patients du bras lénalidomide/ri­tuxamib et àune fréquence (%) plus élevée d’au moins 2 % dans le bras lénalidomidepar rapport au bras contrôle (population de sécurité).

o NHL-007 – Tous les effets indésirables apparus sous traitement degrade 3 ou 4 rapportés chez ≥1 % des patients du braslénalidomi­de/rituximab et avec une fréquence plus élevée d’au moins 1 %dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle (population desécurité).

o NHL-007 – Tous les effets indésirables graves apparus sous traitementrapportés chez ≥ 1 % des patients du bras lénalidomide/ri­tuximab et avecune fréquence plus élevée d’au moins 1 % dans le bras lénalidomide parrapport au bras contrôle (population de sécurité).

· Étude de phase 3 sur le lymphome folliculaire en un seul bras :

o NHL-008 – Tous les effets indésirables apparus sous traitementrapportés chez ≥ 5 % des patients.

o NHL-008 – Tous les effets indésirables apparus sous traitement degrade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 1 % des patients.

o NHL-008 – Tous les effets indésirables graves apparus sous traitementrapportés chez ≥ 1 % des patients.

1 Événements indésirables rapportés comme graves dans les étudescliniques menées dans le lymphome folliculaire.

2 Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.

3 S’applique uniquement aux effets indésirables graves.

4 Le terme « leucopénie » inclut les TP leucopénie et globules blancsdiminués.

5 Le terme « lymphopénie » inclut les TP lymphopénie et numération delymphocytes diminuée.

6 Le terme « éruption cutanée » inclut les TP rash et rashmaculo-papuleux.

Résumé tabulé des effets indésirables rapportés après la mise surle marché

En plus des effets indésirables ci-dessus identifiés dans les étudescliniques pivots, le tableau ci-dessous résulte des données collectées aprèsla mise sur le marché.

Tableau 6. Effets indésirables rapportés après la mise sur le marchéchez les patients traités par le lénalidomide

1 Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.

Tératogénicité

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomideest un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves,potenti­ellement létales chez l’enfant à naître. Le lénalidomide induit,chez les singes, des malformations similaires à celles décrites avec lethalidomide (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendantla grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l’êtrehumain.

Neutropénie et thrombopénie

· Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant lelénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS

Le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS est associé àune fréquence plus élevée de neutropénie de grade 4 par rapport au placeboen traitement d’entretien (32,1 % contre 26,7 % [16,1 % contre 1,8 %après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et16,4 % contre 0,7 % dans l’étude IFM 2005–02, respectivement). Des effetsindésirables de type neutropénie apparus sous traitement, entraînantl’arrêt du lénalidomide, ont été rapportés chez 2,2 % des patients dansl’étude CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l’étude IFM 2005–02.Dans les deux études, des neutropénies fébriles de grade 4 ont étérapportées avec des fréquences similaires dans les bras lénalidomide entraitement d’entretien et placebo en traitement d’entretien (0,4 % contre0,5 % [0,4 % contre 0,5 % après le début du traitement d’entretien] dansl’étude CALGB 100104 et 0,3 % contre 0 % dans l’étude IFM 2005–02,respectivement).

Le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS est associé àune fréquence plus élevée de thrombopénie de grade 3 ou 4 par rapport auplacebo en traitement d’entretien (37,5 % contre 30,3 % [17,9 % contre4,1 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB100104 et 13,0 % contre 2,9 % dans l’étude IFM 2005–02,respectivement).

· Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe recevant le lénalidomide en association avec le bortézomib et ladexaméthasone

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le braslénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) quedans le bras comparateur Rd (2,7 % versus 5,9 %) de l’étude SWOG SO777. Lafréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été similaire dans lebras RVd et dans le bras RD (0,0 % versus 0,4%). La fréquence desthrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dansle bras comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).

· Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasoneà faible dose

L’association du lénalidomide avec la dexaméthasone à faible dose chezles patients atteints de myélome multiple non préalablement traité estassociée à une fréquence plus faible de neutropénie de grade 4 (8,5 % pourRd et Rd18) que MPT (15 %). Une neutropénie fébrile de grade 4 a étéobservée peu fréquemment (0,6 % pour Rd et Rd18 contre 0,7 % pour MPT).

L’association du lénalidomide avec la dexaméthasone à faible dose chezles patients atteints de myélome multiple non préalablement traité estassociée à une fréquence plus faible de thrombopénie de grade 3 et 4(8,1 % pour Rd et Rd18) que MPT (11,1 %).

· Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles àune greffe traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et laprednisone

L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez lespatients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associéeà une fréquence plus élevée de neutropénie de grade 4 (34,1 % pour MPR+Ret MPR+p) que MPp+p (7,8 %). Une fréquence plus élevée de neutropéniefébrile de grade 4 a été observée (1,7 % dans les bras MPR+R et MPR+pcontre 0,0 % dans le bras MPp+p)

L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez lespatients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associéeà une fréquence plus élevée de thrombopénie de grade 3 et 4 (40,4 % pourMPR+R/MPR+p) que MPp+p (13,7 %)

· Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitementantérieur

L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patientsatteints de myélome multiple est associée à une fréquence accrue deneutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités parlénalidomi­de/dexaméthaso­ne contre 0,6 % des patients traités parplacebo/de­xaméthasone). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités parlénalidomi­de/dexaméthaso­ne contre 0,0 % des patients traités parplacebo/de­xaméthasone).

L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patientsatteints de myélome multiple est associée à une incidence accrue desthrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chezles patients traités par lénalidomide/de­xaméthasone contre 2,3 % et 0,0 %chez les patients traités par placebo/dexamét­hasone).

· Patients atteints de syndromes myélodysplasiques

Chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique, lelénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de grade3 ou 4 (74,6 % des patients traités par le lénalidomide versus 14,9 % despatients recevant le placebo dans l’étude de phase 3). Des épisodes deneutropénie fébrile de grade 3 ou 4 ont été observés chez 2,2 % despatients traités par le lénalidomide versus 0,0 % des patients sous placebo.Le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de thrombopénie de grade3 ou 4 (37 % chez les patients traités par le lénalidomide versus 1,5 % despatients recevant le placebo dans l’étude de phase 3).

· Patients atteints de lymphome à cellules du manteau

Chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau, lelénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de grade3 ou 4 (43,7 % des patients traités par le lénalidomide versus 33,7 % despatients du bras contrôle dans l’étude de phase 2). Des épisodes deneutropénie fébrile de grade 3 ou 4 ont été observés chez 6,0 % despatients traités par le lénalidomide versus 2,4 % des patients du brascontrôle.

· Patients atteints de lymphome folliculaire

L’association du lénalidomide avec le rituximab chez les patients atteintsd’un lymphome folliculaire, est associée à une fréquence plus élevée deneutropénies de grade 3 ou 4 (50,7 % chez les patients traités par lelénalidomide/ri­tuximab versus 12,2 % chez les patients recevant leplacebo/ritu­ximab). Toutes les neutropénies de grade 3 ou 4 ont étéréversibles après une interruption du traitement, une réduction de la doseet/ou l’administration de facteurs de croissance en traitement de support. Enoutre, une neutropénie fébrile a été observée peu fréquemment (2,7 % chezles patients traités par le lénalidomide/ri­tuximab versus 0,7 % chez lespatients recevant le placebo/rituximab). L’association du lénalidomide avecle rituximab est également associée à une fréquence plus élevée desthrombopénies de grade 3 ou 4 (1,4 % chez les patients traités par lelénalidomide/ri­tuximab versus 0 % chez les patients recevant leplacebo/ritu­ximab).

Thrombo-embolie veineuse

Le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP)est majoré chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par lelénalidomide en association avec la dexaméthasone, et, dans une moindremesure, chez les patients traités par le lénalidomide en association avec lemelphalan et la prednisone ou chez les patients présentant un myélomemultiple, des syndromes myélodysplasiques ou un lymphome à cellules du manteautraités par le lénalidomide en monothérapie (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’érythropoïétine ou des antécédentsde TVP peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez cespatients.

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patientsrecevant du lénalidomide, particulièrement chez ceux qui présentent desfacteurs de risque connus.

Troubles hémorragiques

Les troubles hémorragiques sont listés dans plusieurs catégories declasses d’organe : affections hématologiques et du système lymphatique ;affections du système nerveux (hémorragie intracrânienne) affectionsres­piratoires, thoraciques et médiastinales (épistaxis) ; affectionsgastro-intestinales (saignement gingival, hémorragie hémorroïdaire,rec­torragie) ; affections du rein et des voies urinaires (hématurie) ;lésions, intoxications et complications liées aux procédures (contusion) ; etaffections vasculaires (ecchymoses).

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas de réaction allergique, y compris d’angio-œdème et de réactionanaphy­lactique, et de réactions cutanées sévères comme lesyndrome deStevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réactionmédica­menteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques(syn­drome DRESS), ont été rapportés lors du traitement par lénalidomide. Uneréaction croisée possible entre le lénalidomide et le thalidomide a étérapportée dans la littérature.

Les patients ayant des antécédents d’éruption sévère associée autraitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide (voirrubrique 4.4).

Cancers secondaires au traitement

Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d’un myélome,traités antérieurement par l’association lénalidomide/de­xaméthasone,com­parés aux témoins, les cas consistant principalement en épithéliomaba­socellulaire ou spinocellulaire.

Leucémie aiguë myéloblastique

· Myélome multiple

Des cas de LAM ont été observés dans les études cliniques menées dans lemyélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par lelénalidomide en association avec le melphalan ou immédiatement après leMFD/AGCS (voir rubrique 4.4). Cette augmentation n’a pas été observée dansles études cliniques menées dans le myélome multiple non préalablementtraité chez les patients recevant le lénalidomide en association avec ladexaméthasone à faible dose par rapport aux patients recevant le thalidomideen association avec le melphalan et la prednisone.

· Syndromes myélodysplasiques

La présence au bilan initial d’anomalies cytogénétiques complexes oud’une mutation de TP53 est associée à une progression en LAM chez lespatients dépendants des transfusions et porteurs d’une anomalie del 5q (voirrubrique 4.4). Le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM étaitde 13,8 % chez les patients porteurs d’une anomalie del 5q isolée versus17,3 % chez les patients porteurs de la délétion 5q et d’une autre anomaliecytogé­nétique et 38,6 % chez les patients présentant un caryotypecomplexe.

Dans une analyse post hoc d’une étude clinique du lénalidomide dans lessyndromes myélodysplasiques, le taux estimé à 2 ans de progression en LAMétait de 27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de 3,6 % chez lespatients IHC-p53 négatif (p = 0,0038). Chez les patients IHC-p53 positif, untaux plus faible de progression en LAM a été observé chez ceux qui avaientobtenu une réponse d’indépendance transfusionnelle (IT) (11,1 %) que chezles non-répondeurs (34,8 %).

Affections hépatiques

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la mise sur lemarché (fréquence indéterminée) : insuffisance hépatique aiguë etcholestase (potentiellement fatales toutes les deux), hépatite toxique,hépatite cytolytique et hépatite mixte cytolytique/cho­lestatique.

Rhabdomyolyse

De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés, dont certains lorsque lelénalidomide était administré avec une statine.

Affections thyroïdiennes

Des cas d’hypothyroïdie et des cas d’hyperthyroïdie ont étérapportés (voir rubrique 4.4 Affections thyroïdiennes).

Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale

Dans l’étude MCL-002, environ 10 % des patients traités par lelénalidomide ont présenté une RPT versus 0 % dans le bras témoin. Lesévénements sont survenus en majorité pendant le cycle 1, ils ont tous étéévalués comme étant liés au traitement et étaient de grade 1 ou 2 dans lamajorité des cas. Les patients ayant un score MIPI élevé lors du diagnosticou une charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant ≥ 7 cm dans leplus grand diamètre) avant le traitement peuvent présenter un risque de RPT.Dans l’étude MCL-002, un SLT a été rapporté chez un patient de chacun desdeux bras de traitement. Dans l’étude supportive MCL-001, environ 10 % despatients ont présenté une RPT ; tous les cas étaient de sévérité de grade1 ou 2 et ils ont tous été évalués comme étant liés au traitement. Lesévénements sont survenus en majorité pendant le cycle 1. Il n’a pas étérapporté de cas de SLT dans l’étude MCL-001 (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude NHL-007, une RPT a été rapportée chez 19 patients sur 146(13,0 %) du bras lénalidomide/ri­tuximab versus 1 patient sur 148 (0,7 %)dans le bras placebo/rituximab. La plupart des RPT (18 sur 19) rapportées dansle bras lénalidomide/ri­tuximab se sont produites au cours des deux premierscycles de traitement. Un patient du bras lénalidomide/ri­tuximab atteintd’un lymphome folliculaire a présenté un événement de RPT de grade3 versus aucun patient dans le bras placebo/rituximab. Dans l’étude NHL-008,7 patients sur 177 (4,0 %) patients atteints d’un lymphome folliculaire ontprésenté une RPT ; (intensité de grade 1 dans 3 cas et de grade 2 dans4 cas), 1 cas ayant été considéré comme grave. Dans l’étude NHL-007, unSLT est survenu chez 2 patients (1,4 %) atteints d’un lymphome folliculairedans le bras lénalidomide/ri­tuximab et chez aucun patient atteint d’unlymphome folliculaire dans le bras placebo/rituximab ; aucun patient n’aprésenté d’événement de grade 3 ou 4. Un SLT est survenu chez 1 patient(0,6 %) atteint d’un lymphome folliculaire dans l’étude NHL-008. Cetévénement unique a été jugé comme étant un effet indésirable grave, degrade 3. En ce qui concerne l’étude NHL-007, aucun patient n’a dûinterrompre le traitement par lénalidomide/ri­tuximab en raison d’une RPT oud’un SLT.

Affections gastro-intestinales

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées pendant letraitement par le lénalidomide. Les perforations gastro-intestinales peuvententraîner des complications infectieuses et peuvent avoir une issue fatale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose d’aucune expérience spécifique de la prise en charge d’unsurdosage en lénalidomide, bien que certains patients des étudesd’évaluation de doses aient été exposés à des doses allant jusqu’à150 mg et dans les études menées avec une seule dose, certains patients ontété exposés à des doses allant jusqu’à 400 mg. Lors de ces études, leprincipal facteur de toxicité pouvant limiter la dose utilisée étaitd’ordre hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique seraconseillé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs, Autresimmunosup­presseurs, code ATC : L04AX04.

Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, unecomposante du complexe enzymatique ubiquitine ligase E3 de type culline-RINGconstitué des protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid] damage-bindingprotein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). En présence delénalidomide, le céréblon se lie aux protéines substrats Aiolos et Ikaros,des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leurubiquitination puis leur dégradation, avec pour résultat des effetscytotoxiques et immunomodulateurs.

En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération et favorisel’apoptose de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris lesplasmocytes malins de MM, les cellules malignes du lymphome folliculaire et lescellules présentant des délétions sur le chromosome 5), renforcel’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles(NK) et accroît le nombre des cellules NK, T et NKT. Dans les SMD del 5q, lelénalidomide inhibe sélectivement le clone anormal en augmentant l’apoptosedes cellules présentant la délétion 5q.

L’association de lénalidomide et de rituximab augmente la cytotoxicitéce­llulaire dépendante des anticorps (ADCC) et favorise l’apoptose directe descellules malignes du lymphome folliculaire.

Le mécanisme d’action du lénalidomide s’appuie également sur despropriétés anti-angiogènes et pro-érythropoïétiques. Le lénalidomideinhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellulesendot­héliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la productiond’hé­moglobine fœtale par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, etinhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, parexemple) par les monocytes.

L’efficacité et la sécurité de lénalidomide ont été évaluées danscinq études de phase 3 menées dans le myélome multiple non préalablementtra­ité, deux études de phase 3 menées dans le myélome multiple en rechuteou réfractaire, et une étude de phase 3 et une étude de phase 3b menéesdans les lymphomes non hodgkiniens indolents, qui sont décrites ci-dessous.

Myélome multiple non préalablement traité

· Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçuune AGCS

L’efficacité et la sécurité du lénalidomide en traitement d’entretienont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomiséesen double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupesparallèles : CALGB 100104 et IFM 2005–02.

CALGB 100104

Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiplesympto­matique nécessitant un traitement et sans progression antérieure aprèsun traitement initial étaient éligibles.

Dans les 90 à 100 jours suivant l’AGCS, les patients ont étérandomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo entraitement d’entretien. La dose d’entretien était de 10 mg une fois parjour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu’à15 mg une fois par jour après 3 mois en l’absence de toxicitédose-limitante) et le traitement était poursuivi jusqu’à la progression dela maladie.

Le critère d’évaluation principal de l'efficacité dans l'étude étaitla survie sans progression (SSP) (définie comme le délai entre larandomisation et la date de progression ou le décès, selon la premièreoccurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pourévaluer le critère de survie globale. Au total, 460 patients ont étérandomisés : 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le brasplacebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaientcomparables entre les deux bras.

L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité desurveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire­préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, lespatients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le braslénalidomide avant la progression de leur maladie.

Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à uneanalyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 17 décembre2009 (suivi de 15,5 mois) ont montré une réduction de 62 % du risque deprogression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,38 ;IC à 95 % 0,27 ; 0,54 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de33,9 mois (IC à 95 % NE ; NE) dans le bras lénalidomide contre 19,0 mois(IC à 95 % 16,2 ; 25,6) dans le bras placebo.

Le bénéfice pour la SSP a été observé aussi bien dans le sous-groupe depatients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus àune RC.

Les résultats de l’étude, selon une analyse actualisée au 1er février2016, sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 7 : Synthèse des données d’efficacité globales

IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min =minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP = survie sansprogression ;

a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.

b IC à 95 % de la médiane.

c Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant lesfonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.

d Valeur de p déterminée par le test log-rank non stratifié desdifférences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitementindiqués.

e Critère exploratoire (SSP2). Le lénalidomide reçu par les sujets du brasplacebo qui ont changé de traitement avant la PM au moment de la levée del'aveugle n’a pas été considéré comme un traitement de secondeintention.

f Suivi médian après une AGCS pour tous les sujets survivants.

Date de gel des données : 17 déc. 2009 et 1er fév. 2016

IFM 2005–02

Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient reçuune AGCS et présentaient au moins une maladie stable au moment de larécupération hématologique étaient éligibles. Les patients ont étérandomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo entraitement d'entretien (10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de cyclesde 28 jours, augmentés jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois enl'absence de toxicité dose-limitante) après 2 cures de consolidation par lelénalidomide (25 mg/jour, les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours). Letraitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.

Le critère principal d’évaluation était la SSP (définie comme le délaientre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon lapremière occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessairepour évaluer le critère de survie globale. Au total, 614 patients ont étérandomisés : 307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le brasplacebo.

L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité desurveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire­préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l’aveugle,les patients recevant le placebo ne sont pas passés dans le bras de traitementpar le lénalidomide avant la progression de leur maladie. Le bras lénalidomidea été interrompu par mesure de sécurité proactive, après avoir observé undéséquilibre dans l’apparition de cancers secondaires (voirrubrique 4.4).

Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à uneanalyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 7 juillet 2010(suivi de 31,4 mois) ont montré une réduction de 48 % du risque deprogression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,52 ;IC à 95 % 0,41 ; 0,66 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de40,1 mois (IC à 95 % 35,7 ; 42,4) dans le bras lénalidomide contre22,8 mois (IC à 95 % 20,7 ; 27,4) dans le bras placebo.

Le bénéfice pour la SSP était moins important dans le sous-groupe depatients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus àune RC.

La SSP actualisée, avec gel des données le 1er février 2016 (suivi de96,7 mois) continue à montrer un avantage en SSP : RR = 0,57 (IC à 95 % 0,47; 0,68 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 44,4 mois (IC à95 % 39,6 ; 52,0) dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois (IC à 95 %21,2 ; 27,3) dans le bras placebo. Pour la SSP2, le RR observé était de 0,80(IC à 95 % 0,66 ; 0,98 ; p = 0,026) pour le lénalidomide par rapport auplacebo. La SSP2 médiane globale était de 69,9 mois (IC à 95 % 58,1 ; 80,0)dans le bras lénalidomide contre 58,4 mois (IC à 95 % 51,1 ; 65,0) dans lebras placebo. Pour la SG, le RR observé était de 0,90 : (IC à 95 % 0,72 ;1,13 ; p = 0,355) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La surviemédiane globale était de 105,9 mois (IC à 95 % 88,8 ; NE) dans le braslénalidomide contre 88,1 mois (IC à 95 % 80,7 ; 108,4) dans le brasplacebo.

· Lénalidomide administré en association avec le bortézomib et ladexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellulessouches

L’étude SWOG S0777 visait à évaluer l’ajout du bortézomib àl’association de base de lénalidomide et dexaméthasone en traitementinitial, suivi du traitement par l’association Rd poursuivi jusqu’à laprogression de la maladie, chez des patients atteints d’un myélome multiplenon préalablement traité qui étaient inéligibles à une greffe ou quiétaient éligibles à une greffe mais chez lesquels une greffe n’était pasprévue immédiatement.

Les patients du bras lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ontreçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 14, lebortézomib 1,3 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 et ladexaméthasone 20 mg/jour par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et12 de chaque cycle de 21 jours répétés pour atteindre un total allantjusqu’à 8 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients du braslénalidomide et dexaméthasone (Rd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour parvoie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie oraleles jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours répétés pour un totalallant jusqu’à 6 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients des deuxbras continuaient à recevoir l’association Rd : le lénalidomide 25 mg/jourpar voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voieorale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitementdevait être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie.

Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sansprogression (SSP . Au total, 523 patients ont été inclus dans l’étude,dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 patients randomisésdans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiquesi­nitiales des patients étaient bien équilibrées entre les bras.

Les résultats de SSP, selon l’évaluation de l’IRAC, au moment del’analyse principale avec gel des données au 5 novembre 2015 (50,6 mois desuivi) ont montré une réduction de 24 % du risque de progression de lamaladie ou de décès en faveur de l’association RVd (RR = 0,76 ; IC à 95 %0,61 ; 51 0,94 ; p = 0,010). La SSP médiane globale était 42,5 mois (IC à95 % 34,0, 54,8) dans le bras RVd contre 29,9 mois (IC à 95 % 25,6, 38,2)dans le bras Rd. Le bénéfice a été observé quelle que soitl’éligibilité à une greffe de cellules souches.

Les résultats de l’étude, avec gel des données le 1er décembre 2016,dans laquelle la durée médiane de suivi de l’ensemble des patients en vieétait de 69,0 mois, sont présentés dans le tableau 6. Le bénéfice enfaveur de l’association RVd a été observé quelle que soit l’éligibilitéà une greffe de cellules souches.

Tableau 8 : Synthèse des données d’efficacité globales

IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min =minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP = survie sansprogression. Durée médiane de suivi calculée à partir de la date derandomisation.

1 La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.

2 IC à 95 % bilatéral de la médiane.

3 Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant lesfonctions de risque associées aux bras de traitement (RVd:Rd).

4 Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié.

5 Le suivi médian a été calculé à partir de la date de larandomisation.

Date de gel des données : 1er décembre 2016.

Les résultats de SG actualisés, avec gel des données le 1er mai 2018(durée médiane de suivi de 84,2 mois pour les patients survivants),con­tinuent à montrer un avantage de SG en faveur de l’association RVd : RR =0,73 (IC à 95 % 0,57 ; 0,94 ; p = 0,014). Les pourcentages de patients en vieaprès 7 ans étaient de 54,7 % dans le bras RVd contre 44,7 % dans lebras Rd.

· Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez lespatients non éligibles à une greffe de cellules souches

La sécurité et l’efficacité du lénalidomide ont été évaluées dansune étude de phase 3 multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras(MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez lespatients âgés de moins de 65 ans, qui n’étaient pas éligibles à unegreffe de cellules souches parce qu’ils l’avaient refusée ou ne pouvaientpas en bénéficier en raison du coût ou pour d’autres motifs. L’étude(MM-020) visait à comparer l’association de lénalidomide et dexaméthasone(Rd) administrée pendant deux durées différentes (jusqu’à la progressionde la maladie [bras Rd] ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours [72semaines, bras Rd18] à l’association de melphalan, prednisone et thalidomide(MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines).Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l’un des trois bras detraitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation enfonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I etII versus stade III) et du pays.

Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une foispar jour les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours conformément au bras del’étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour les jours 1,8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la doseinitiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et dela fonction rénale (voir rubrique 4.2). Les patients âgés de plus de 75 ansont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les jours 1, 8,15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu unethromboprop­hylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine,aspirine à faible dose) pendant l’étude.

Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sansprogression (SSP). Au total, 1 623 patients ont été inclus dans l’étude,dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques etpathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les troisbras. En général, les patients de l’étude présentaient une maladie destade avancé : sur la population totale de l’étude, 41 % présentaient unemaladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine [ClCr] < 30 mL/min). L'âge médian était de 73 ans dansles trois bras.

Les résultats de l’étude selon une analyse actualisée de la SSP, de laSSP2 et de la SG avec gel des données le 3 mars 2014 dans laquelle la duréemédiane de suivi de l’ensemble des patients survivants était de 45,5 moissont présentés dans le tableau 6.

Tableau 9. Synthèse des données d’efficacité globales

TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponsecomplète ; d = dexaméthasone à faible dose ; RR = rapport de risque ; IMWG =International Myeloma Working Group ; IRAC = Independent Response AdjudicationCom­mittee (comité indépendant d’évaluation de la réponse) ; M = melphalan; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; P =prednisone ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R =lénalidomide ; Rd = Rd administrés jusqu’à la documentation de laprogression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant ≥ 18 cycles ; ES =erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse partielle ; vs =versus.

a La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.

b IC à 95 % de la médiane.

c Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant lesfonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.

d Valeur de p déterminée par le test log-rank non stratifié desdifférences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitementindiqués.

e Critère exploratoire (SSP2).

f La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.

g Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant lapériode de traitement de l’étude (pour les définitions de chaque catégoriede réponse, date de gel des données : 24 mai 2013).

h Date de gel des données : 24 mai 2013.

· Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivisd’un traitement d’entretien chez les patients non éligibles àune greffe

La sécurité et l’efficacité du lénalidomide ont été évaluées dansune étude de phase 3 multicentrique randomisée en double aveugle, contrôléecontre placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients qui étaientâgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dL.L’étude visait à comparer l’association de lénalidomide plus melphalan etprednisone (MPR) avec ou sans traitement d’entretien par le lénalidomidejusqu’à la progression de la maladie à l’association de melphalan etprednisone administrée pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont étérandomisés selon un rapport 1:1:1 dans l’un des trois bras de traitement. Lespatients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction del'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et IIversus stade III).

Cette étude visait à évaluer l’utilisation de l’association MPR(melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cyclede 28 jours et lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 dechaque cycle de 28 jours) en traitement d’induction pendant 9 cycles aumaximum. Les patients qui avaient terminé les 9 cycles ou qui ne pouvaient pasles terminer en raison d’une intolérance ont poursuivi par un traitementd’en­tretien : lénalidomide 10 mg par voie orale les jours 1 à 21 dechaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie.

Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sansprogression (SSP). Au total, 459 patients ont été inclus dans l’étude,dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R, 153 patients dans le brasMPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques démographiqueset pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre lestrois bras ; en particulier, environ 50 % des patients inclus dans chaque brasprésentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de lacréatinine < 60 mL/min. L'âge médian était de 71 ans dans les brasMPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le bras MPp+p.

Les résultats de l’étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de laSG avec gel des données en avril 2013 dans laquelle la durée médiane desuivi de l’ensemble des patients survivants était de 62,4 mois sontprésentés dans le tableau 8.

Tableau 10. Synthèse des données d’efficacité globales

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport derisque ; M = melphalan ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; p = placebo; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ; R =lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne réponse partielle.

a La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.

¤ La SSP2 (un critère exploratoire) était définie pour tous les patientsrandomisés (population ITT) comme le délai entre la randomisation et le débutd’un traitement antimyélome (TAM) de 3e ligne ou le décès.

Études de confirmation dans le myélome multiple nonpréalablemen­t traité

Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) aété menée chez 445 patients atteints d’un myélome multiple nonpréalablement traité ; 222 patients ont été randomisés dans le braslénalidomi­de/dexaméthaso­ne à faible dose et 223 patients dans le braslénalidomi­de/dexaméthaso­ne à dose standard. Les patients randomisés dansle bras lénalidomide/de­xaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg parjour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et 40 mg parjour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant lesquatre premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le braslénalidomi­de/dexaméthaso­ne à faible dose ont reçu 25 mg par jour delénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une dose faible dedexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de28 jours). Dans le bras lénalidomide/de­xaméthasone à faible dose,20 patients (9,1 %) ont eu au moins une interruption de traitement contre65 patients (29,3 %) dans le groupe lénalidomide/de­xaméthasone à dosestandard.

Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le braslénalidomi­de/dexaméthaso­ne à faible dose (6,8 %, 15/220) que dans le braslénalidomi­de/dexaméthaso­ne à dose standard (19,3 %, 43/223) dans lapopulation de patients atteints d’un myélome multiple non préalablementtra­ité, avec un suivi médian de 72,3 semaines.

Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale enfaveur de l’association lénalidomide/de­xaméthasone à faible dose atendance à diminuer.

Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitementantérieur

L’efficacité et la sécurité d’emploi du lénalidomide ont étéévaluées lors de deux études de phase 3, multicentriques, randomisées, endouble aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (MM-009 etMM-010), ayant comparé l’association lénalidomide/de­xaméthasone à ladexaméthasone en monothérapie chez des patients ayant déjà été traités,atteints de myélome multiple. Parmi les 353 patients des études MM-009 etMM-010 ayant reçu l’association lénalidomide/de­xaméthasone, 45,6 %étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur l’ensemble des 704 patients évaluéslors des études MM-009 et MM-010, 44,6 % étaient âgés de 65 ansou plus.

Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/de­xaméthasone(lén/dex) ont pris 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jourles jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante en une prise parjour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupeplacebo/de­xaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4,9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premierscycles de 28 jours. La dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4 uniquement descycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du traitement). Lorsdes deux études, le traitement devait être poursuivi jusqu’à la progressionde la maladie. Dans les deux études, des ajustements posologiques étaientautorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.

Le critère d’évaluation principal d’efficacité des deux études étaitle temps jusqu’à progression (time to progression, TTP). Au total,353 patients ont été évalués dans le cadre de l’étude MM-009, 177 dansle groupe lén/dex et 176 dans le groupe placebo/dex et, au total,351 patients ont été évalués dans le cadre de l’étude MM-010, 176 dansle groupe lén/dex et 175 dans le groupe placebo/dex.

Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiquesi­nitiales des patients étaient comparables dans les deux groupes (lén/dex etplacebo/dex). Les populations étudiées présentaient dans les deux cas un âgemédian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices deperformance tels que définis par l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)étaient comparables dans les deux groupes, comme l’étaient le nombre et letype des traitements antérieurs.

Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux étudesont montré que l’association lén/dex donnait un résultat significative­mentsupérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui obtenu par ladexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d’évaluation del’efficacité, le TTP (suivi médian de 98,0 semaines). Les taux de réponsescomplètes et de réponses globales lén/dex ont également étésignificati­vement supérieurs à ceux du groupe placebo/dex dans les deuxétudes. Les résultats de ces analyses ont eu pour conséquence la levée del’aveugle, dans les deux études, de façon à ce que les patients du groupeplacebo/dex puissent bénéficier du traitement par l’association­lén/dex.

Une analyse de l’efficacité après un suivi prolongé a été menée avecun suivi médian de 130,7 semaines. Le tableau 9 récapitule les résultatsd’ef­ficacité issus des analyses de suivi des études MM-009 etMM-010 groupées.

Dans cette analyse groupée du suivi prolongé, le TTP médian était de60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3 ; 73,1) chez les patients traités parlén/dex (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7 ; 20,3) chez lespatients traités par placebo/dex (N = 351). La durée médiane de survie sansprogression de la maladie a été de 48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4 ; 62,1)chez les patients traités par lén/dex contre 20,0 semaines (IC à 95 % :16,1 ; 20,1) chez les patients traités par placebo/dex. La durée médiane detraitement a été de 44,0 semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le braslén/dex, et de 23,1 semaines (min : 0,3 ; max : 238,1) dans le brasplacebo/dex. Dans les deux études, les taux de réponses complètes (RC), deréponses partielles (RP) et de réponses globales (RC+RP) sont restéssignifi­cativement plus élevés dans le groupe lén/dex que dans le groupeplacebo/dex. Le taux médian de survie globale dans l’analyse du suiviprolongé des études groupées est de 164,3 semaines (IC à 95 % : 145,1 ;192,6) chez les patients traités par lén/dex contre 136,4 semaines (IC à95 % : 113,1 ; 161,7) chez les patients ayant reçu l’association­placebo/dex. Bien que 170 des 351 patients randomisés dans le groupeplacebo/dex aient finalement reçu le traitement par le lénalidomide aprèsprogression de la maladie ou une fois l’insu levé, l’analyse groupée de lasurvie globale a permis de montrer une différence statistiquement significative­concernant la survie en faveur de l’association lén/dex par rapport àl’association placebo/dex (RR = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687 ; 1,009 ; p =0,045).

Tableau 11. Résumé des résultats des analyses de l’efficacité à ladate de fin de collecte des données après suivi prolongé — étudesMM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte des donnéesrespectives, 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)

a : Test bilatéral du log-rank comparant les courbes de survie entre lesgroupes de traitement.

b : Test bilatéral du X² corrigé en fonction de la continuité.

Syndromes myélodysplasiques

L’efficacité et la tolérance du lénalidomide ont été évaluées dansdeux études principales menées chez des patients présentant une anémie avecdépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risquefaible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de typedélétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques : une étude dephase 3 multicentrique, randomisée en double aveugle, placebo contrôle, detrois bras, évaluant deux doses orales de lénalidomide (10 mg et 5 mg)versus placebo (MDS-004) et une étude de phase 2 multicentrique du traitementen ouvert par le lénalidomide (10 mg) uniquement (MDS-003).

Les résultats présentés ci-dessous représentent la population enintention-de-traiter des études MDS-003 et MDS-004 ; les résultats dans lasous-population de patients porteurs de l’anomalie del 5q isolée sontégalement présentés séparément.

Dans l’étude MDS-004, 205 patients ont été randomisés, selon unrapport égal, pour recevoir le lénalidomide 10 mg, le lénalidomide 5 mg oule placebo : le critère principal d’efficacité consistait en une comparaisondes taux de réponse d’indépendance transfusionnelle dans les braslénalidomide 10 mg et 5 mg par rapport au bras placebo (phase en doubleaveugle de 16 à 52 semaines et extension en ouvert allant jusqu’à156 semaines au total). Le traitement devait être arrêté chez lez patientsqui ne présentaient pas au moins une réponse érythroïde mineure après16 semaines. Les patients présentant une réponse érythroïde au moinsmineure pouvaient poursuivre le traitement jusqu’à la rechute, la progressionde la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui avaient reçuinitialement le placebo ou le lénalidomide 5 mg et qui n’avaient pas obtenuune réponse érythroïde au moins mineure après 16 semaines de traitementpouvaient passer du placebo au lénalidomide 5 mg ou poursuivre le traitementpar le lénalidomide à une dose plus élevée (de 5 mg à 10 mg).

Dans l’étude MDS-003, au cours de laquelle 148 patients ont reçu lelénalidomide à la dose de 10 mg, l’analyse du critère principal consistaità évaluer l’efficacité du traitement par le lénalidomide surl’amélioration hématopoïétique chez les patients présentant un syndromemyélo­dysplasique à risque faible ou intermédiaire 1.

Tableau 12. Synthèse des résultats d’efficacité – Études MDS-004(phase en double aveugle) et MDS-003, population en intention-de-traiter

† Patients traités par le lénalidomide 10 mg pendant 21 jours de cyclesde 28 jours.

†† Patients traités par le lénalidomide 5 mg pendant 28 jours decycles de 28 jours.

* La majorité des patients sous placebo a arrêté le traitement en doubleaveugle après 16 semaines en raison d’un manque d’efficacité avantd’entrer dans la phase en ouvert.

# Associée à une augmentation de l’Hb ≥ 1g/dL

∞ Non atteinte (la médiane n’a pas été atteinte).

Dans l’étude MDS-004, le pourcentage de patients atteints d’un syndromemyélo­dysplasique ayant atteint le critère principal d’indépendance­transfusionne­lle (> 182 jours) a été significativement plus élevé avecle lénalidomide 10 mg qu’avec le placebo (55,1 % versus 6,0 %). Chez les47 patients porteurs d’une anomalie cytogénétique del 5q isolée ettraités par le lénalidomide 10 mg, 27 patients (57,4 %) ont obtenul’indépen­dance vis-à-vis des transfusions de globules rouges.

Dans le bras lénalidomide 10 mg, le délai médian jusqu’àl’indé­pendance transfusionnelle a été de 4,6 semaines. La durée médianed’indé­pendance transfusionnelle n’a été atteinte dans aucun bras detraitement, mais elle devrait être supérieure à 2 ans chez les patientstraités par le lénalidomide. L’augmentation médiane du tauxd’hémoglobine (Hb) depuis le début du traitement a été de 6,4 g/dl dansle bras 10 mg.

Les autres critères d’évaluation de l’étude étaient la réponsecytogé­nétique (dans le bras 10 mg, des réponses cytogénétiques majeures etmineures ont été observées chez respectivement 30,0 % et 24,0 % despatients), l’évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) etla progression en leucémie aiguë myéloblastique. Les résultats en termes deréponse cytogénétique et de qualité de vie ont concordé avec les résultatsdu critère principal et étaient en faveur du traitement par le lénalidomidepar rapport au placebo.

Dans l’étude MDS-003, un pourcentage élevé (58,1 %) de patientsatteints de syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide 10 mg aatteint l’indépendance transfusionnelle (> 182 jours). Le délai médianjusqu’à l’indépendance transfusionnelle a été de 4,1 semaines. Ladurée médiane d’indépendance transfusionnelle a été de 114,4 semaines­.L’augmentati­on médiane du taux d’hémoglobine (Hb) a été de 5,6 g/dl.Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez40,9 % et 30,7 % des patients respectivement.

Un pourcentage élevé de patients inclus dans les études MDS-003 (72,9 %)et MDS-004 (52,7 %) avaient reçu antérieurement des agents stimulantl’éryt­hropoïèse.

Lymphome à cellules du manteau

L’efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chezdes patients présentant un lymphome à cellules du manteau dans une étude dephase 2 multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une monothérapiechoisie par l’investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires àleur dernier traitement ou avaient rechuté une à trois fois (étudeMCL-002).

Des patients âgés d’au moins 18 ans qui présentaient un lymphome àcellules du manteau confirmé par histologie et une maladie mesurable par TDMont été inclus. Les patients devaient avoir reçu préalablement un traitementadéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, lespatients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ouà une greffe au moment de l’inclusion dans l’étude. Les patients ont étérandomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide ou dans le brascontrôle. Le traitement choisi par l’investigateur était sélectionné avantla randomisation et consistait en une monothérapie par chlorambucil,cy­tarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.

Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg enune prise par jour pendant les 21 premiers jours (J1 à J21) de chaque cycle de28 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’unetoxicité inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénalemodérée devaient recevoir une dose initiale plus faible de 10 mg delénalidomide par jour selon le même schéma.

Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre lebras lénalidomide et le bras contrôle. L'âge médian était de 68,5 ans dansles deux populations de patients et le rapport hommes/femmes était comparable.L’indice de performance ECOG était comparable dans les deux groupes, ainsique le nombre de traitements antérieurs.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans l’étudeMCL-002 était la survie sans progression (SSP).

Les résultats d’efficacité dans la population en intention de traiter(ITT) étaient évalués par le Comité d’évaluation indépendant (IRC) etsont présentés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 13. Synthèse des résultats d’efficacité – étude MCL-002,population en intention de traiter

IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC =réponse complète ; RCnc = réponse complète non confirmée ;

CSI = Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR= rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI = Mantle Cell

Lymphoma International Prognostic Index ; S/O = sans objet ; TRG = taux deréponse globale ; MP = maladie en progression ; SSP = survie sans progression ;RP = réponse partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable; ES = erreur standard.

a La médiane était basée sur l’estimation de KM.

b L’intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de surviemédiane.

c La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustementpour censure.

d Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic etla première dose (< 3 ans et ≥ 3 ans), le délai entre le derniertraitement systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 moiset ≥ 6 mois), les antécédents de GCS (oui ou non) et le score MIPI lors del’inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).

e Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée desstatistiques d’un test du log-rank en utilisant le test du log-rank nonstratifié pour l’augmentation de la taille de l’effectif et le test dulog-rank non stratifié de l’analyse principale. Les pondérations sontbasées sur les événements observés au moment de la troisième réunion duCSI et sur la différence entre les événements attendus et observés au momentde l’analyse principale. Le RR séquentiel associé et l’IC à 95 %correspondant sont présentés.

Dans la population ITT de l’étude MCL-002, il a été observé uneaugmentation apparente globale des décès au cours des 20 premières semainesdans le bras lénalidomide (22/170 patients [13 %]) par rapport au brascontrôle (6/84 patients [7 %]). Chez les patients ayant une charge tumoraleélevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28patients (7 %) (voir rubrique 4.4).

Lymphome folliculaire

· AUGMENT – CC-5013-NHL-007

L’efficacité et la sécurité du lénalidomide en association avec lerituximab versus rituximab plus placebo ont été évaluées chez des patientsatteints d’un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire, ycompris un lymphome folliculaire, dans une étude de phase 3, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle, contrôlée (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de LZM ou de LFde grade 1, 2 ou 3a confirmé histologiquement (CD20+ par cytométrie en fluxou histochimie) tel qu’évalué par l’investigateur oul’anatomo-pathologiste du centre, ont été randomisés selon un rapport 1:1.Les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapi­esystémique, immunothérapie ou immunochimiot­hérapie.

Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg enune prise par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jourspendant 12 cycles ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. Ladose de rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles2 à 5. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de lasurface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel dupatient.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaientcomparables entre les deux groupes de traitement.

L’objectif principal de l’étude était de comparer l’efficacité dulénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plusplacebo chez des patients atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a ou de LZM enrechute ou réfractaire. Le critère principal d’évaluation del’efficacité était la SSP, évaluée par un comité d’évaluationin­dépendant (IRC) selon les critères de réponse de l’International WorkingGroup (CR-IWG) 2007, mais sans le recours à la tomographie par émission depositrons (TEP).

Les objectifs secondaires de l’étude étaient de comparer la tolérance dulénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plusplacebo. Les autres objectifs secondaires étaient de comparer l’efficacitédu rituximab plus lénalidomide à celle du rituximab plus placebo à l’aidedes autres critères d’efficacité suivants : taux de réponse globale (RG),taux de RC et durée de la réponse (DR) selon les critères IWG 2007 sans TEPainsi que la SG.

Les résultats dans la population totale incluant les patients atteints de LFou de LZM ont montré qu’après un suivi médian de 28,3 mois, l’étudeavait atteint son critère principal de SSP avec un rapport de risque (RR)(intervalle de confiance IC) à 95 % de 0,45 (0,33 ; 0,61), valeur p <0,0001. Les résultats d’efficacité dans la population de patients atteintsd’un lymphome folliculaire sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 14 : Synthèse des résultats d’efficacité chez les patientsatteints d’un lymphome folliculaire – Etude CC-5013-NHL-007

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport derisque ; IRC = comité d'examen indépendant ; IWGRC = critères de réponse dugroupe de travail international ; OS = survie globale ; PFS = survie sansprogression ; PR = réponse partielle..

1 Estimation de la médiane à partir de l’analyse de Kaplan-Meier

2 Le rapport de risque et son intervalle de confiance ont été estimés àpartir d’un modèle pour risques proportionnels de Cox non stratifié.

3 Valeur p déterminée par le test log-rank

4 Critères d’évaluation secondaires et exploratoires, sans contrôle durisque α.

5 Après un suivi médian allant jusqu’à 28,6 mois, 11 décès ontété observés dans le bras R2 et 24 dans le bras contrôle.

6 Intervalle de confiance exact pour distribution binomiale

Lymphome folliculaire chez les patients réfractaires au rituximab

· MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

Au total, 232 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de lymphomefolli­culaire (de grade 1, 2 ou 3a ou lymphome de la zone marginale) confirméhisto­logiquement, tel qu’évalué par l’investigateur oul’anatomo-pathologiste du centre, ont été inclus dans la période detraitement initiale comportant 12 cycles de traitement par le lénalidomideplus rituximab. Les patients ayant obtenu une RC/RC non confirmée (RCnc), uneRP ou une MS à la fin de la période de traitement d’induction étaientrandomisés pour entrer dans la période de traitement d’entretien. Tous lespatients inclus devaient avoir reçu au moins un traitement systémiqueantérieur du lymphome.

Contrairement à l’étude NHL-007, des patients réfractaires au rituximab(absence de réponse ou rechute dans les 6 mois suivant le traitement par lerituximab) ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie ontété inclus dans l’étude NHL008.

Pendant la période de traitement d’induction, le lénalidomide étaitadministré à la dose de 20 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de28 jours pendant 12 cycles au maximum ou jusqu’à la survenue d’unetoxicité inacceptable, jusqu’au retrait du consentement ou jusqu’à laprogression de la maladie. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 chaquesemaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d’un cyclesur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles detraitement au maximum. Toutes les doses de rituximab étaient calculées enfonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir dupoids réel du patient.

Les données présentées résultent d’une analyse intermédiaire portantsur la période de traitement d’induction en un seul bras. Les mesures del’efficacité reposaient sur le taux de réponse globale (RG) par meilleureréponse utilisé comme critère principal d’évaluation, déterminé àl’aide des critères de réponse de l’International Working Group (CR-IWG)1999. L’objectif secondaire de l’étude était d’évaluer les autrescritères d’efficacité, tels que la durée de la réponse (DR).

Tableau 15 : Synthèse des résultats d’efficacité (période de traitementd’in­duction) – Etude CC-5013-NHL-008

93.0

(85.1 – 96.8)

90.4

(73.0 – 96.8)

94.5

(83.9 – 98.2)

94.3

(85.5 – 97.9)

96.0

(74.8 – 99.4)

93.5

(81.0 – 97.9)

% de patients avec DR2 ≥ 12 mois (IC à 95%)

79.1

(67.4 – 87.0)

73.3

(51.2 – 86.6)

82.4

(67.5 – 90.9)

79.5

(65.5 – 88.3)

73.9

(43.0 – 89.8)

81.7

(64.8 – 91.0)

IC = intervalle de confiance ; DR = durée de la réponse ; LF = lymphomefolli­culaire ; ORR = taux de réponse global ; PR = réponse partielle.

1 La population principale d’analyse est la population évaluable pourl’efficacité de l’induction (EEI).

2 La durée de réponse est définie comme le temps (mois) écoulé entre laréponse initiale (au moins un RP) et la progression documentée de la maladieou le décès, selon l’événement survenant en premier.

3 Les données statistiques ont été obtenues selon la méthode deKaplan-Meier, l’IC à 95 % a été déterminé selon la méthode deGreenwood.

Remarques : l’analyse a été effectuée uniquement chez les patients ayantobtenu au moins une RP après la date de première administration du traitementd’in­duction et avant tout traitement de la période d’entretien et touttraitement ultérieur du lymphome pendant la période d’induction. Lepourcentage a été calculé en fonction du nombre total de répondeurs.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec dulénalidomide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lemyélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut doncexister sous les formes optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide estproduit sous la forme d’un mélange racémique. De façon générale, lelénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilitémaximale est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.

Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez lesvolontaires sains à jeun ; les concentrations plasmatiques maximales sontatteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les patients, ainsi quechez les volontaires sains, la concentration maximale (Cmax) et l’aire sous lacourbe de concentration en fonction du temps (ASC) augmententpro­portionnellement à l’augmentation de la dose. Aucune accumulation notabledu médicament n’est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, ladisponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S estrespectivement de 56 % et 44 %.

Chez les volontaires sains, l’administration au cours d’un repashyperlipidique et hypercalorique diminue la quantité absorbée, ce quientraîne une diminution d’environ 20 % de l’aire sous la courbe deconcentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50 % de la Cmaxplasmatique. Cependant, dans les principales études d’enregistrement menéesdans le myélome multiple ayant permis d’établir l’efficacité et lasécurité du lénalidomide, le médicament a été administré indépendammentde la prise d’aliments. Le lénalidomide peut donc être administré pendantou en dehors des repas.

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le tauxd’absorption du lénalidomide administré par voie orale est comparable chezles patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ouun lymphome à cellules du manteau.

In vitro, le lénalidomide marqué (14C) s’est faiblement lié auxprotéines plasmatiques, le taux de liaison moyen avec les protéinesplas­matiques ayant été respectivement de 23 % et 29 % chez les patientsatteints de myélomes multiples et chez les volontaires sains.

Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans lesperme humain (< 0,01 % de la dose) et il est indétectable dans le spermed’un sujet sain trois jours après l’arrêt du médicament (voirrubrique 4.4).

D’après les résultats des études in vitro du métabolisme humain, lelénalidomide n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, cequi permet de penser que l’administration de lénalidomide avec desmédicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraînerd’in­teractions médicamenteuses métaboliques chez l’Homme. Les études invitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur lesenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou UGT1A1. Parconséquent, il est peu probable que le lénalidomide provoque des interactionscli­niquement significatives en cas d’administration concomitante avec dessubstrats de ces enzymes.

Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n’est pas un susbtratde la protéine BCRP (Breast cancer resistance protein) humaine, destransporteurs de la famille MRP (multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ouMRP3, des transporteurs d’anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, du polypeptide1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1), des transporteurs de cationsorganiques (OCT) OCT1 et OCT2, de la protéine MATE1 de la famille multidrug andtoxin extrusion protein (MATE) et des nouveaux types de transporteurs de cationsorganiques (OCTN – organic cation transporters novel) OCTN1 et OCTN2.

Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n’a pas d’effetinhibiteur sur les protéines humaines BSEP (bile salt export pump – pomped’exportation des sels biliaires), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3et OCT2.

La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. Lacontribution de l’excrétion rénale à la clairance totale chez un sujet àla fonction rénale normale était de 90 %, 4 % du lénalidomide étantéliminés dans les fèces.

Le lénalidomide est peu métabolisé car 82 % de la dose sont excrétésdans l’urine sous forme inchangée. L’hydroxy-lénalidomide et leN-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et 1,83 % de ladose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au débitde filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc, au moins, secrétéactivement dans une certaine mesure.

Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d’environ3 heures chez les volontaires sains et de 3 à 5 heures chez les patientsatteints de myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome àcellules du manteau.

Il n’a pas été mené d’études cliniques spécifiques pour évaluer lapharmacocinétique du lénalidomide chez les sujets âgés. Les analysespharma­cocinétiques de population incluaient des patients âgés de 39 à85 ans et indiquent que l'âge n’a pas d’effet sur l’élimination dulénalidomide (exposition plasmatique). Une diminution de la fonction rénaleétant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devraêtre fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé desurveiller leur fonction rénale.

La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujetsprésentant une insuffisance rénale due à des pathologies non malignes. Deuxméthodes ont été utilisées dans cette étude pour classifier la fonctionrénale : la clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures et laclairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. Lesrésultats indiquent que la clairance totale du lénalidomide décroîtpropor­tionnellement quand la fonction rénale s'affaiblit (< 50 mL/min), cequi entraîne une augmentation de l’ASC. Par rapport au groupe combinant lessujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère,l’ASC a été multipliée par environ 2,5, 4 et 5 chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénalesévère et une insuffisance rénale terminale, respectivement. La demi-vie dulénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour une clairance de lacréatinine > 50 mL/min à plus de 9 heures en cas d’insuffisance rénaleavec une clairance < 50 mL/min. Cependant, l’insuffisance rénale n’apas eu d’incidence sur l’absorption orale du lénalidomide. La Cmax a étésimilaire chez les sujets sains et chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Environ 30 % du médicament absorbé ont été éliminésau cours d’une séance de dialyse unique de 4 heures. Les ajustementspo­sologiques recommandés en cas d’insuffisance rénale sont décrits dans larubrique 4.2.

Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (N = 16, bilirubine totale >1 et ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > LSN) ; elles indiquent que l’insuffisance­hépatique légère n’a pas d’effet sur l’élimination du lénalidomide(ex­position plasmatique). Il n’existe pas de données chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids (33 à135 kg), le sexe, la race et le type d’hémopathie maligne (myélomemultiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau)n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur l’élimination dulénalidomide chez les patients adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude sur le développement embryo-foetal a été menée chez des singestraités par lénalidomide à des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg/jour. Lesrésultats de cette étude indiquent que le lénalidomide a provoqué desmalformations externes incluant des imperforations anales et des malformationsdes membres supérieurs et inférieurs (torsion, raccourcissement, malformation,défaut de rotation et/ou parties absentes des extrémités de membres,oligo­dactylie et/ou polydactylie) chez la progéniture de singes femelles ayantreçu la substance active pendant la grossesse.

Plusieurs effets viscéraux (décoloration, foyers rouges sur différentsorganes, petite masse incolore au-dessus de la valvule auriculo-ventriculaire,hy­potrophie de la vésicule biliaire, malformations du diaphragme) ontégalement été observés chez des fœtus isolés.

Le lénalidomide peut potentiellement présenter un risque de toxicitéaiguë, la dose létale minimale par voie orale a été de >2 000 mg/kg/jour chez les rongeurs. Chez le rat, l’administration oralerépétée de 75, 150 et 300 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à26 semaines a engendré une amplification réversible, liée au traitement, dela calcification du calice rénal aux 3 doses, plus particulièrement chez lesfemelles. La dose maximale sans effet indésirable observé (no observed adverseeffect level, NOAEL) a été estimée à moins de 75 mg/kg/jour et est environ25 fois supérieure à l’exposition quotidienne telle que définie parl’ASC, chez l’être humain. Chez le singe, l’administration oralerépétée de 4 et 6 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à20 semaines a engendré une mortalité et une toxicité significative (perte depoids marquée, diminution du nombre des érythrocytes, des leucocytes et de lanumération plaquettaire, hémorragie organique multiple, inflammation dutractus gastro-intestinal, atrophie lymphoïde et de la moelle osseuse). Chez lesinge, l’administration orale répétée de 1 et 2 mg/kg/jour pendant unedurée allant jusqu’à 1 an a engendré des modifications réversibles de lacellularité de la moelle osseuse, une légère réduction du rapport cellulesmyéloïdes/é­rythroïdes et une atrophie thymique. Une légère réduction dela numération leucocytaire a été notée à la dose de 1 mg/kg/jourco­rrespondant approximativement à la même dose chez l’être humain, en sebasant sur les comparaisons des ASC.

Les études de la mutagénicité in vitro (mutation bactérienne, lymphocyteshumains, lymphomes de souris, transformation de cellules embryonnaires dehamster syrien) et in vivo (test des micronoyaux chez le rat) n’ont mis enévidence aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génétique ouchromosomique. Aucune étude n’a été réalisée concernant lacancérogénicité du lénalidomide.

Des études de la toxicité sur le développement ont été précédemmentmenées chez le lapin. Dans ces études, les lapins ont reçu des doses oralesde 3, 10 et 20 mg/kg/jour. Une absence du lobe intermédiaire du poumon aété observée à 10 et 20 mg/kg/jour, en rapport avec la dose, et uneectopie rénale a été observée à 20 mg/kg/jour. Bien que ces effets aientété notés à des doses toxiques pour la mère, ils pourraient être lerésultat d’un effet direct. Des altérations des tissus mous et du squelettechez le fœtus ont également été observées aux doses de 10 et20 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, cellulose microcristalline (E460 (i)), croscarmellose sodique(E468), stéarate de magnésium (E470b).

Gélatine, dioxyde de titane (E171).

Gomme laque (E904), propylèneglycol (E1520), oxyde de fer noir (E172),hydroxyde de potassium (E525).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7 et 21 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminiuml/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre delénalidomide entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondammentla peau au savon et à l’eau. En cas de contact du lénalidomide avec lesmuqueuses, rincer abondamment à l’eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être rapporté à unpharmacien pour une élimination en toute sécurité conformément à laréglementation en vigueur.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetablespour manipuler la plaquette ou la gélule. Les gants doivent ensuite êtreretirés avec précaution afin d’éviter une exposition cutanée, placés dansun sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminésconfor­mément à la réglementation en vigueur. Les mains doivent ensuite êtresoigneusement lavées au savon et à l’eau. Les femmes enceintes ou quipensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voirrubrique 4.4).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 092 1 9 : 7 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 302 092 2 6 : 21 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladiesdu sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement :

· pour tous les patients : la prescription nécessite la signature del'accord de soins.

· pour les femmes susceptibles de procréer :

o la prescription est limitée à 1 mois de traitement ;

o un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 joursprécédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossessedoivent être mentionnés dans le carnet patient ;

o la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après laprescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test degrossesse.

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