LETROZOLE ALMUS 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE ALMUS 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Létrozole....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 77,5 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé convexe, rond, de couleur jaune foncée. Dimension :6,0 ± 0,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lafemme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendantinvasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitementadjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant àun stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ouprogression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien deménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée pardes antiestrogènes.

· Traitement néo adjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurshormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque lachimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pasindiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'uncancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE ALMUS est de 2,5 mg en une prisequotidienne. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez lapatiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, letraitement par létrozole doit être poursuivi jusqu’à progression manifestede la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, letraitement par LETROZOLE ALMUS doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu’àrechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozolependant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également êtreenvisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néo adjuvant, le traitement par LETROZOLE ALMUS peut êtrepoursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction tumoraleoptimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d’arrêter letraitement par LETROZOLE ALMUS, de programmer une intervention chirurgicaleet/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE ALMUS n’est pas recommandée chez les enfants etadolescents. La sécurité et l’efficacité de LETROZOLE ALMUS chez lesenfants et adolescents jusqu’à 17 ans n’ont pas été établie. Lesdonnées disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie nepeut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ALMUS n’est nécessaire chez lespatientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinineest ≥ 10 ml/min. Il n’existe pas de données suffisantes pour les casd’insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ALMUS n’est nécessaire chez lespatientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classeA ou B de Child-Pugh). Il n’existe pas de données suffisantes chez lespatientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh). Une surveillance étroite s’impose chez ces patientes (voirrubriques 4.4 et 5.2).

LETROZOLE ALMUS doit être pris par voie orale, au cours ou en dehorsdes repas.

En cas d’oubli d’une dose, la patiente doit prendre son compriméaussitôt qu’elle s’en aperçoit. Toutefois, s’il est presque l’heure dela prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pasprendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel.Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l’administrationde doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, uneaugmentation de l’exposition systémique proportionnellement plus importanteque l’augmentation de la dose a été observée. (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Pré-ménopause.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les tauxsériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante)et/ou d’estradiol doivent être mesurés avant d’instaurer le traitement parLETROZOLE ALMUS. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopausedoivent recevoir LETROZOLE ALMUS.

Le létrozole n’a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientesdont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapportbénéfi­ce/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avantl’adminis­tration de LETROZOLE ALMUS.

L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliéespar 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatiquesévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Cespatientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d’estrogènes. Lesfemmes présentant des antécédents d’ostéoporose et/ou de fractures ouayant un risque élevé d’ostéoporose devront avoir une évaluation de leurdensité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou laprolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant etaprès le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie del’ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé.En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé enfonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2,4.8 et 5.1).

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Unesurveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p. ex. uneimmobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voirrubrique 4.8).

L’administration concomitante de LETROZOLE ALMUS avec le tamoxifène, avecd’autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènesdoit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l’actionpharma­cologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. Lacimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450,n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet desinhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu.

A ce jour, il n’y a pas de données cliniques concernant l’utilisationdu létrozole en association avec des œstrogènes ou d’autres agentsanticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autresanti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuerl’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré quel’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait unediminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole.L’as­sociation concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d’autresanti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de l’isoenzyme 2A6 du cytochromeP450 et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 2C19, cependant la pertinenceclinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée encas d’administration concomitante du létrozole avec des médicaments dontl’élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la margethérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LETROZOLE ALMUS ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopauseest clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonctionovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayantété rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuterd’une contraception appropriée si nécessaire.

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolésd’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité desorganes génitaux), le létrozole peut provoquer des malformations graveslorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

LETROZOLE ALMUS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques4.3 et 5­.3).

Nous ne savons pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peutêtre exclu.

LETROZOLE ALMUS est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèsed’œstro­gènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes nonménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraîne parrétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH).L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaireet peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LETROZOLE ALMUS n’a qu’une influence mineure sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue etd'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozoleet des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudenceest donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Jusqu’à près d’un tiers des patientes en phase métastatique qui ontété traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes quiont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ontprésenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables sesont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes cliniques ont été les bouffées de chaleur,l'hyper­cholestérolémi­e, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et lesnausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produireavec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporoseet/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y comprisévénements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie defréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont étérapportés à partir des données des études cliniques et de l’expérienceobtenue après commercialisation de létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plusfréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à< 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquencesnota­blement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableauxci-dessous présentent des informations sur les différences significative­sobservées lors d’un traitement par létrozole versus tamoxifène enmonothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole ettamoxifène :

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versustamoxifène en monothérapie – événements indésirables rapportés à unefréquence significativement différente

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie –événements indésirables rapportés à une fréquence significative­mentdifférente

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dansle Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportésrespec­tivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitementmédiane de 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une interventionchi­rurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculairecéré­bral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, respectivementpour le létrozole (durée médiane de traitement de 5 ans) et le placebo(durée médiane de traitement de 3 ans) ont été rapportés : angornécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ouaggravation d’un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 %versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accidentvasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus0,8 %).

Les événements marqués d’un * ont été significativement différentsdans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événementsindé­sirables osseux dans le cadre d’un traitement adjuvant.

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, l’incidence defractures ou d’ostéoporose a été significativement plus élevée chez lespatientes traitées par le létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose :12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozolecontre 3 ans pour le placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec le létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; letraitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Traitements endocriniens. Antagonisteshor­monaux et agents apparentés : inhibiteur de l’aromatase, code ATC :L02BG04.

L’élimination de la stimulation de la croissance tumorale médiée par lesœstrogènes est un pré-requis de la réponse tumorale dans les cas où ledéveloppement du tissu tumoral dépend de la présence d’œstrogènes et oùun traitement endocrine est utilisé. Chez la femme ménopausée, la principalesource des estrogènes provient de l’action d’une enzyme, l’aromatase, surles androgènes d’origine surrénalienne – principalemen­tl’androsténe­dione et la testostérone – qu’elle transforme en estrone etestradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau destissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue parune inhibition spécifique de l’enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase. Il inhibel’aromatase en se liant de manière compétitive à l’hème du cytochromeP450 de cette enzyme, entraînant ainsi une réduction de la biosynthèse desœstrogènes dans tous les tissus où il est présent.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg,0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériquesd’estrone et d’estradiol de respectivement 75%, 78 % et 78 %, par rapportaux valeurs de référence. La suppression maximale est obtenue en48–78 h.

Chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stadeavancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué lesconcentrations plasmatiques d’estradiol, d’estrone et de sulfate d’estronede 75 – 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientestraitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, nombre des valeursd’estrone et de sulfate d’estrone étaient inférieures à la limite dedétection des dosages, ce qui indique qu’une suppression estrogénique plusmarquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s’estmaintenue tout au long du traitement chez l’ensemble de ces patientes.

L’inhibition de l’action de l’aromatase par le létrozole est hautementspéci­fique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n’aété observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentration­splasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de17-hydroxy-progestérone ou d’ACTH, ni de l’activité de la rénineplasmatique n’a été observée chez des patientes ménopausées traitées parune dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation parl’ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des dosesquotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg; et 5 mg n’a misen évidence aucune diminution de la production d’aldostérone ou de cortisol.De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ouminéralocor­ticoïdes n’est nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes(an­drostènedione et testostérone) n’a été observée chez des femmesménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentration­splasmatiques d’androstènedione n’a été observée chez des patientesméno­pausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce quiindique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pasd’accumulation des précurseurs androgèniques. Les taux plasmatiques de LH etde FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plusque la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Etude BIG 1–98

L'étude BIG 1–98 était une étude multicentrique, en double aveugle, danslaquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à unstade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomiséesselon l’un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B.létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozolependant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant3 ans.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie(SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient ledélai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie àdistance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique(SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et ledélai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l’analyse principale (PCA –Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement enmonothérapie (A et B) et des bras de traitement séquentiel (C et D) aprèsune durée médiane de traitement de 24 mois et une durée de suivi médian de26 mois, ainsi qu’après une durée médiane de 32 mois et une durée desuivi médian de 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour lelétrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 : Analyse principale : survie sans maladie et survie globale,après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (populationen intention de traiter)

Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitementen monothérapie uniquement)

L’analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy ArmsAnalysis) apportant une actualisation à long terme de l’efficacité dulétrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (duréemédiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans leTableau 5.

Tableau 5 : Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sansmaladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population enintention de traiter)

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et del'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastasesà distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitiveautre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent decancer.

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passagesélectif au létrozole.

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la secondequestion principale de l'étude BIG 1–98, à savoir si le traitementséqu­entiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à lamonothérapie. Il n’a pas été observé de différences significatives entrele traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie(DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou desurvie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladieavec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse destraitements séquentiels depuis le changement de traitement)

1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autresqu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà dedeux ans

2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuisla randomisation n’ont montré aucune différence significative en termes desurvie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladiesystémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS)(Tableau 7).

Tableau 7 : Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisationpour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses destraitements séquentiels depuis la randomisation)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après lalevée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005.

Etude D2407

L’étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentriqu­e,randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant parle létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et leprofil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pourrecevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis lelétrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative surle critère principal d'évaluation: la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4)a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre uneaugmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose­pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénieinitiale (T score de –1,9) a développé une ostéoporose au cours de lapériode de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparablesà ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il n’a pas été observé de différence significative entre lestraitements en ce qui concerne l’incidence de fractures : 15 % dans le braslétrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution aété maintenue à chaque visite jusqu’au 24ème mois. Dans le braslétrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables aucours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur dutamoxifène à chaque temps d’évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopauséesat­teintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnuset ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ontété randomisées pour recevoir soit du létrozole soit un placebo pendant5 ans.

Le critère principal d’évaluation était la survie sans maladie, définiecomme le délai entre la randomisation et la survenue de récidiveloco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du seincontrolatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médiand'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risquede récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole aété observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu dedifférence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, l’aveugle a été levé après la première analyseintermé­diaire et l’étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes dubras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozolependant une durée allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patienteséligibles (en rémission lors de la levée de l’insu) ont choisi de recevoirdu létrozole. L’analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo aulétrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois)suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane detraitement par létrozole après le changement de traitement a été de40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé laréduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec lelétrozole.

Tableau8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention detraiter modifiée)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes dubras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement –c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après unepériode médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentéesici ignorent le changement de traitement sélectif.

2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaireet de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole :récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du seincontrolatéral.

4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date duchangement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de37 mois.

Dans la sous-étude de l’étude MA-17 sur la densité minérale osseuse,au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine Détait administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initialesont été plus importantes avec le létrozole qu’avec le placebo. La seuledifférence statistiquement significative a été observée à 2 ans etconcernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec lelétrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans la sous-étude de l’étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n’y apas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur letaux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n’a pas étéobservé de différences significatives entre les traitements sur le score totalde la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou surl’un des scores de domaine de l’échelle SF-36. Selon l’échelle MENQOL,le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privationestro­génique – bouffées de chaleur et sécheresse vaginale – (engénéral pendant la première année de traitement) a été significative­mentplus élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant leplacebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras detraitement a été des douleurs musculaires, avec une différencesta­tistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néo adjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein qui ont été randomisées pourrecevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou du tamoxifène pendant4 mois. Au début de l’étude, toutes les patientes présentaient des tumeursde stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n’étaitcandidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base del’évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans lebras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Cerésultat a été régulièrement confirmé par l’échographie (létrozole35 %versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 %versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaireconser­vatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozoleversus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la périodede traitement pré-opératoire de 4 mois, l’évaluation clinique a montréune progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozoleet 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez desfemmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé. Chez907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en terme dedurée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective,de temps jusqu’à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :

Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois

La durée de survie sans progression a été significativement plus longue etle taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu’unehormonot­hérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. Ladurée de survie sans progression a été significativement plus longue pour lelétrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médianesans progression a été de 12,1 mois pour le létrozole et de 6,4 mois pourle tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquementet la médiane était de 8,3 mois pour le létrozole et 6,4 mois pour letamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l’étude il était prévu de proposer aux patientes enprogression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour recevoirl’autre hormonothérapie), soit de sortir de l’étude. Environ 50 % despatientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Letemps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées parlétrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées pardu tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant uncancer du sein à un stade avancé a permis d’obtenir une survie globalemédiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test P =0,53, non significatif). L’absence d’un avantage de létrozole sur la surviepourrait s’expliquer par le design de l’étude en cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux dosesde létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l’acétate demégestrol et à l’aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant uncancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.

La durée de survie sans progression n’a pas été statistiquemen­tdifférente entre le létrozole 2,5 mg et l’acétate de mégestrol (P =0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées enfaveur du létrozole 2,5 mg comparé à l’acétate de mégestrol en terme detaux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, P = 0,04) et enterme de temps jusqu’à échec du traitement (P = 0,04). La survie globalen’a pas été significativement différente entre les 2 bras (P = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre lelétrozole 2,5 mg et l’aminoglutéthimide n’a pas été statistiquemen­tsignificative (P = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquemen­tsupérieur à l’aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (P =0,008), de survie jusqu’à échec du traitement (P = 0,003) et de survieglobale (P = 0,002).

Cancer du sein masculin

L’utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du seinn’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif(biodis­ponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L’ingestion d’alimentsdiminue légèrement la vitesse d’absorption (tmax médian : 1 heure à jeunversus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 ± 20,3 nmol/l àjeun versus 98,7 ± 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degréd’absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d’absorption étantconsidéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut doncêtre pris sans tenir compte de l’heure des repas.

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ etconcerne principalement l’albumine (55 %). La concentration du létrozole auniveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique.Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé.L’ex­position systémique aux métabolites est donc faible. La distributiontis­sulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent dedistribution à l’état d’équilibre est d’environ 1,87 ±0,47 l/kg.

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d’actionpharma­cologique est la principale voie d’élimination du létrozole (CLm =2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique(environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avéréscapables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation demétabolites mineurs non identifiés, ainsi que l’excrétion rénale etfécale directe ne jouent qu’un rôle mineur dans l’élimination globale dulétrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l’administration de 2,5 mg delétrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées en bonne santé,88,2 ± 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et3,8 ± 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvésdans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont étéattribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deuxmétabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d’élimination terminale apparente au niveau du plasma estd’environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg,les taux d’équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l’étatd’équ­ilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 foissupérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, etsont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l’étatd’équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une doseunique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique dulétrozole en cas d’administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les tauxd’équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l’absenced’ac­cumulation continue du létrozole.

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelleà la dose après administration par voie orale de doses uniques allantjusqu’à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors del’administration quotidienne de doses allant jusqu’à 1,0 mg (intervallepo­sologique de 0,1 à 5 mg). Après administration d’une dose unique de30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de l’ASC légèrementsupé­rieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cettesur-proportionnalité des valeurs de l’ASC repose vraisemblablement sur lasaturation des processus d’élimination métabolique. L’état d’équilibredes concentrations est atteint après 1 ou 2 mois avec tous les schémasposologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour).

Patientes âgées

L’âge n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude menée auprès de 19 volontaires présentant diversdegrés de fonction rénale (clairance de la créatinine en 24 heures allant de9 à 116 ml/min), aucun effet n’a été retrouvé sur la pharmacocinétiquedu létrozole après l’administration d’une dose unique de 2,5 mg. En plusde cette étude évaluant l’influence de l’insuffisance rénale sur lapharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des données de deuxétudes pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairancede la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans l’étude AR/BC2 : de19 à 187 ml/min ; intervalle dans l’étude AR/BC3 : de 10 à 180 ml/min]n’a pas été corrélée de manière statistiquement significative avec lestaux plasmatiques résiduels de létrozole à l’état d’équilibre (Cmin).En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dans le traitement deseconde intention du cancer du sein métastatique n’ont pas mis en évidenced’effet indésirable du létrozole sur la ClCr ni de détérioration de lafonction rénale.

Pour cette raison, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatientes ayant une insuffisance rénale (ClCr ≥ 10 ml/min). Les informationsdis­ponibles chez les patientes atteintes ayant une insuffisance rénale sévère(ClCr < 10 ml/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrésvariés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l’ASC des volontairespré­sentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh) ontété de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restéesdans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale. Dans une étude ayant comparé la pharmacocinétique de létrozoleaprès une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d’unecirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh),à des volontaires sains (N=8), l’ASC et la demi-vie ont augmentérespec­tivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administréavec précaution chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatiquesévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez lesespèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité généraleou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez lesrongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, lelétrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez lerat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principauxrésultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique duproduit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour lesdeux espèces.

L’administration par voie orale de létrozole à des rats femelles aentraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsiqu’une augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ontmis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, aucunetumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chezles rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes etmalignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucunetumeur liée au traitement n’a été mise en évidence chez les souris mâles.Une augmentation en général dose-dépendante de l’incidence des tumeursovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a étéobservée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozoleétudiées. L’apparition de ces tumeurs est considérée comme liée àl’inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourraitêtre due à l’augmentation des taux de LH secondaire à la diminution destaux d’estrogènes circulants.

Le létrozole s’est montré embryotoxique et fœtotoxique aprèsadministration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et deslapines gestantes. Chez les rates portant des fœtus vivants, il a étéobservé une augmentation de l’incidence de malformations fœtales, incluanttête bombée et fusion des vertèbres cervicales/cen­trales. Il n’a pasété observé d’augmentation de l’incidence de malformations fœtales chezle lapin.

On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte des propriétésphar­macologiques (inhibition de la synthèse d’œstrogènes) ou un effetdirect du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles,liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problèmede tolérance extrapolable à l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Amidon de maïs

Carboxyméthylamidon sodique (provenant de la pomme de terre)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

OPADRY II 85F32444 Jaune (Alcool polyvinylique, Talc, Dioxyde de titane(E171), Macrogol/PEG 3350, Laque Aluminium jaune de quinoléine (E104), Oxyde defer rouge (E172), Oxyde de fer noir (E172))

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Aluminium/PVDC avec alvéoles transparents en PVC/PE/PVDC).

Boîtes de 30 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALMUS FRANCE

211 AVENUE DES GRESILLONS

92230 GENNEVILIERS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 623 0 9 : Comprimé pelliculé sous plaquette (Aluminium +PVDC), boîte de 30

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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