LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Létrozole....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Chaque comprimé pelliculé contient 61,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimé pelliculé jaune, rond, de forme lenticulaire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec desrécepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précocechez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvantstandard par tamoxifène pendant 5 ans.

Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à unstade avancé chez la femme ménopausée.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée(mé­nopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de lamaladie chez les femmes antérieurement traitées par antiestrogènes.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientesatteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne.Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Dans le cadre du traitement adjuvant, il est recommandé de poursuivre letraitement pendant 5 ans ou jusqu'à la rechute de la tumeur. L'expériencecli­nique disponible dans cette indication est de 2 ans (durée médiane dutraitement est de 25 mois).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'expériencecli­nique disponible est de 4 ans (durée médiane du traitement).

Chez les patientes ayant une maladie à un stade avancé ou métastatique, letraitement par LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé doit êtrepoursuivi jusqu'à progression documentée de la tumeur.

Enfants

Sans objet.

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal encas de clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisantrénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou chezle patient atteint d'une insuffisance hépatocellulaire sévère (voir rubriques4.4 et 5­.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre desexcipients.

· Préménopause.

· Grossesse, allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les tauxsériques de LH, FSH et/ou estradiol doivent être mesurés avant d'initier letraitement afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientesdont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Le rapportbénéfi­ce/risque doit être considéré avec précaution avant l'administrationdu létrozole chez ces patientes.

Insuffisance hépatique

Le létrozole a été étudié seulement chez un nombre limité de patientesprésentant une atteinte non métastatique de la fonction hépatique à desdegrés variés: insuffisance hépatocellulaire légère à modérée etsévère. Chez des hommes volontaires non cancéreux présentant uneinsuffisance hépatocellulaire sévère (cirrhose hépatique et Child Pugh scoreC) l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sontapproxima­tivement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez lesvolontaires sains. Ainsi, il convient d'administrer le létrozole avecprécaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de tellespatientes (voir rubrique 5.2).

Effet osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Dans lecadre du traitement adjuvant et de la prolongation du traitement adjuvant, ladurée médiane de suivi, respectivement de 30 et 39 mois est insuffisantepour évaluer complètement le risque de fracture associé à l'utilisation àlong terme du létrozole. Les femmes présentant des antécédentsd'os­téoporose et/ou de fractures ou ayant un risque augmenté d'ostéoporose­devront avoir une évaluation de la densité minérale osseuse parostéodensi­tométrie avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongationdu traitement adjuvant selon les recommandations en vigueur. Le développementd'une ostéoporose devra être recherchée pendant et après le traitement parlétrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devraêtre initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études cliniques d'interaction ont montré que l'administrati­onconcomitante de Létrozole avec la cimétidine et la warfarine ne provoqueaucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.

L'analyse de la base de données des essais cliniques n'a pas mis enévidence d'autres interactions cliniquement significatives avec d'autresmédicaments couramment prescrits.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernantl'u­tilisation de Létrozole en association avec d'autres agentsantican­céreux.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme2C19 du cytochrome P450 (CYP). Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors del'administration concomitante de médicaments dont la biodisponibilité dépendprincipa­lement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit.

4.6. Grossesse et allaitement

Femme avec un statut périménopausique ou fertile

Le médecin doit discuter la nécessité d'un test de grossesse avantd'initier le létrozole et d'une contraception appropriée chez les femmes quipeuvent être enceintes (c'est-à-dire les femmes qui sont en périménopause ouont été récemment ménopausée) jusqu'à ce que le statut de femmeménopausée soit complètement établi (voir rubriques 4.4 et 5.3)

Grossesse

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez lafemme enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3)

Allaitement

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez lafemme qui allaite (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors del'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peufréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduitede véhicule ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Le létrozole a généralement été bien toléré au cours des étudescliniques en traitement de première intention et seconde intention du cancer dusein à un stade avancé ainsi qu'en traitement adjuvant du cancer du sein à unstade précoce. Approximativement un tiers des patientes en phase métastatiquetra­itées avec le létrozole, 70 à 75% des patientes recevant un traitementadjuvant (groupes létrozole et tamoxifène) et environ 40% des patientesrecevant un traitement adjuvant prolongé (groupes létrozole et placebo) ontprésenté des effets indésirables. En règle générale, les effetsindésirables observés sont principalement légers à modérés. La plupart deces effets indésirables peuvent être attribués aux conséquencesphar­macologiques connues d'une privation œstrogénique (par exemple: boufféesde chaleur).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre desétudes cliniques ont été les bouffées de chaleur, les arthralgies, lesnausées et la fatigue. Nombre d'effets indésirables peuvent être attribuésaux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (tellesque les bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux).

Après un traitement adjuvant standard par le tamoxifène avec un suivimédian de 28 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés,quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquencesigni­ficativement supérieure avec le létrozole par rapport au placebo –bouffées de chaleur (50,7% versus 44,3%), arthralgies/ar­thrite (28,5% versus23,2%) et myalgies (10,2% versus 7,0%). La majorité de ces événementsindé­sirables a été observée au cours de la première année de traitement.L'in­cidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus importante maisnon significative chez les patientes qui recevaient le létrozole parcomparaison aux patientes qui recevaient le placebo (7,5% versus 6,3% et 6,7%versus 5,9% respectivement).

Une analyse actualisée dans le traitement adjuvant prolongé, menée avec unsuivi médian de 47 mois avec le létrozole et 28 mois avec le placebo amontré que les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle quesoit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significative­mentsupérieure avec le létrozole par rapport au placebo – bouffées de chaleur(60,3% versus 52,6%), arthralgies/ar­thrite (37,9% versus 26,8%) et myalgies(15,8% versus 8,9%). La majorité de ces événements indésirables a étéobservée au cours de la première année de traitement. Chez les patients dugroupe placebo qui ont ensuite été traitées par le létrozole un profilsimilaire des principaux effets indésirables a été observé. L'incidenced'os­téoporose et de fracture osseuse a été plus importante chez les patientesqui recevaient le létrozole par comparaison aux patientes qui recevaient leplacebo quel que soit le délai après randomisation (12,3% versus 7,4% et 10,9%versus 7,2% respectivement). Chez les patientes du groupe placebo qui ontensuite été traitées par le létrozole, une ostéoporose nouvellementdi­agnostiquée a été rapportée chez 3,6 % des patientes alors que lasurvenue de fractures a été rapportée chez 5,1 % des patientes, quel quesoit le délai après le début du traitement par le létrozol.

Dans le traitement adjuvant, indépendamment de la relation de causalité,les effets indésirables rapportés à tout moment après la randomisation dansles groupes létrozole et tamoxifène ont été respectivement les suivants:événements thromboemboliques (1,5 % versus 3,2 %, P<0,001), angor (0,8 %versus 0,8 %), infarctus du myocarde (0,7 % versus 0,4%) et insuffisancecar­diaque (0,9 % versus 0,4 %, P = 0,006).

Les effets indésirables suivants détaillés dans le tableau 1, ont étérapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérienceobtenue après commercialisation de létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par organe et par ordre de fréquence,les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante: trèsfréquent: ≥ 10%; fréquent: ≥ 1% – < 10%; peu fréquent: ≥0,1% – < 1%; rare: ≥ 0,01% – < 0,1%; très rare: < 0,01%.

Effets indésirables:

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été observés. On ne connaît aucuntraitement spécifique d'un tel surdosage; le traitement sera symptomatique etde soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Inhibiteur enzymatique, Code ATC: L02BG04

Inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase (inhibiteur de la synthèse desestrogènes); agent anticancéreux.

L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalableà une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépendde la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée.Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient del'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne(prin­cipalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme enestrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes auniveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc êtreobtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibel'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème ducomplexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de labiosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe estprésent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mgde létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol derespectivement 75–78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Unesuppression maximale est obtenue en 48–78 h.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stadeavancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg diminuent les concentration­splasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 –95 % parrapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A desdoses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et desulfate d'estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodesde dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée estobtenue avec ces doses.

La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chezl'ensemble de ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautementspéci­fique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'aété observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée auniveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau del'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopauséestraitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Unestimulation par l'ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitementpar des doses quotidiennes de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5; et 5 mg n'a indiquéaucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait,aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'estnécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentration­splasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmesménopausées saines après des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg delétrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chezdes patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes neprovoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiquesde LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés,pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4et TSH.

Traitement adjuvant

Une étude multicentrique, en double aveugle, a été menée chez plus de8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoceavec des récepteurs hormonaux positifs, randomisées selon l'une des optionssuivantes:

Option 1:

A: tamoxifène pendant 5 ans.

B: létrozole pendant 5 ans.

C: tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans.

D:létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Option 2:

A: tamoxifène pendant 5 ans.

B: létrozole pendant 5 ans.

Les résultats décrits dans le tableau 2 sont basés sur les donnéesissues des bras de traitement en monothérapie (groupes A et B) dans chaqueoption de randomisation et les données issues des bras de traitementséqu­entiel (groupes C et D) en ne prenant en compte que les événementssurvenus à partir de la randomisation et au plus tard 30 jours après lechangement de traitement. L'analyse du traitement en monothérapie versus lestraitements d'hormonothérapie séquentielle sera menée lorsque le nombred'événements nécessaires sera atteint.

La durée médiane de suivi des patientes était de 26 mois, avec 76% despatientes suivies plus de 2 ans et 16% des patientes (1252 patientes) suivies5 ans et plus.

Le critère primaire de l'étude était la survie sans maladie, définiecomme le délai entre la randomisation et la survenue d'un événementloco-régional ou une récidive à distance (métastases) de la tumeurprimitive, le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif,l'appa­rition d'une seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, ou ledécès de toute cause. Le létrozole a réduit de 19% le risque de rechute parcomparaison au tamoxifène (Hazard ratio 0,81; P = 0.003). Les taux de surviesans maladie à 5 ans étaient de 84,0% pour le létrozole et 81,4% pour letamoxifène. L'amélioration de la survie sans maladie avec le létrozole estobservée dès 12 mois et se trouve maintenue au-delà de 5 ans. On observeune diminution significative du risque de rechute chez les patientes traitéespar du létrozole comparé à celles recevant du tamoxifène lorsqu'unechi­miothérapie adjuvante antérieure au traitement a été administrée (Hazardratio 0,72; P = 0,018) ou non (Hazard ratio 0,84; P = 0,044).

En ce qui concerne le critère secondaire, la survie globale, 358 décèsont été rapportés (166 avec le létrozole et 192 avec le tamoxifène). Iln'a pas été mis en évidence de différence significative de la survie globaleentre les traitements (Hazard ratio 0,86; P = 0,15). Il a été observé uneamélioration significative de la survie sans récidive à distance(métas­tases), une composante de la survie globale, chez les patientes traitéespar le létrozole comparé à celles traitées par le tamoxifène (Hazard ratio0,73; P = 0,01) dans la population globale et dans les sous-groupes destratification pré-définis. Le létrozole diminue significativement le risquede rechute systémique de 17% comparé au tamoxifène (Hazard ratio 0,83; P= 0,02).

Toutefois, une différence non significative mais cependant en faveur dulétrozole a été obtenue sur le risque de cancer du sein controlatéralin­vasif (Hazard ratio 0,61; P = 0,09).

Une analyse exploratoire de la survie sans maladie en fonction du statutganglionnaire a montré que le létrozole était significativement supérieur autamoxifène sur la réduction du risque de rechute chez les patientes avec unstatut ganglionnaire positif (Hazard ratio 0,71; 0,95 % IC 0,59 –0,85; P =0,0002) alors qu'une différence non significative a été reportée chez lespatientes avec un statut ganglionnaire négatif (Hazard ratio 0,98; 0,95 % IC0,77 –1,25; P = 0,89). Ce faible bénéfice chez les patientes avec un statutganglionnaire négatif était confirmé par une analyse exploratoired'in­teraction (P = 0,03).

Les patientes ayant reçu du létrozole ont présenté moins de secondestumeurs primitives par comparaison à celles traitées par le tamoxifène (1,9%versus 2,4%). En particulier, l'incidence du cancer endométrial était plusfaible avec le létrozole par comparaison au tamoxifène (0,2%versus 0,4%).

Les résultats sont résumés dans les tableaux 2 et 3. Les résultatsprésentés dans le tableau 4 prennent uniquement en compte les bras detraitements en monothérapie et excluent les bras des traitements séquentielsde l'option 1 de randomisation.

Tableau 2: survie sans maladie et survie globale (population en intention detraiter)

IC = intervalle de confiance,

Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de lachimiothérapie adjuvante antérieure.

Tableau 3: survie sans maladie et survie globale en fonction du statutganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante (population en intention detraiter)

Tableau 4 Analyse primaire: critère d'efficacité selon l'option derandomisation avec les bras de monothérapie uniquement (population en intentionde traiter)

La durée médiane de traitement a été de 25 mois (population pourl'évaluation de la tolérance), 73 % des patientes ont été traitées pendantplus de 2ans et 22 % des patientes plus de 4 ans. La durée médiane de suiviétait de 30 mois pour l'ensemble létrozole et tamoxifène.

Les effets indésirables suspectés comme étant reliés au traitement àl'étude ont été rapportés chez 78 % des patientes traitées par lelétrozole et chez 73 % des patientes traitées par le tamoxifène. Les effetsindésirables les plus fréquents observés avec le létrozole ont été lesbouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, les arthralgies, la prise de poidset les nausées. Parmi ces effets, seules les arthralgies ont présenté unefréquence significativement supérieure dans le groupe létrozole par rapportau tamoxifène (20 % versus 13 % pour le tamoxifène). Le traitement par lelétrozole a été associé à un risque plus élevé d'ostéoporose (2,2 %versus 1,2 % avec le tamoxifène). Globalement, indépendamment de lacausalité, les événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires à toutmoment après la randomisation ont été rapportés en proportion équivalentechez les patientes dans l'ensemble des groupes de traitement (10,8 % pour lelétrozole et 12,2 % pour le tamoxifène). Parmi ces événements, lesévénements thromboemboliques ont été significativement moins fréquents avecle létrozole (1,5 %) par rapport au tamoxifène (3,2 %) (P<0,001), alorsque l'insuffisance cardiaque a été significativement plus fréquemmentrap­portée avec le létrozole (0,9 %) par rapport au tamoxifène (0,4 %) (P =0,006). Parmi les patientes qui présentaient une valeur normale à l'entréedans l'étude du taux sérique de cholestérol total, des augmentations ducholestérol total supérieures à 1,5 fois la normale ont été observéeschez 5,4 % des patientes du bras létrozole comparé à 1,1 % des patientes dubras tamoxifène.

Prolongation du traitement adjuvant

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, a été menée chez plus de 5100 patientes ménopausées atteintesd'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus, et quien rémission à la fin d'un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à6 ans) ont été randomisées soit dans le bras létrozole soit dans le brasplacebo.

L'analyse primaire menée avec un suivi médian d'environ 28 mois (25 % despatientes avaient été suivies pendant au moins 38 mois) a montré que lelétrozole a réduit de 42 % le risque de rechute par comparaison au placebo(Hazard ratio 0,58; P = 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif enterme de survie sans récidive (DFS – disease free survival) en faveur dulétrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire – ganglionsnégatifs, Hazard ratio 0,48, P = 0,002; ganglions positifs, Hazard ratio 0,61,P = 0,002.

Pour le critère secondaire de survie globale (SG), 113 décès au total ontété rapportés (51 avec le létrozole, 62 avec placebo). Au total, il n'y apas eu de différence significative de la survie globale entre les deuxtraitements (Hazard ratio 0,82; P = 0,29).

Après la levée d'aveugle, les patientes du groupe placebo pouvaient êtretraitées par le létrozole si elles le souhaitaient. Plus de 60 % de patientesdu groupe placebo éligibles à un traitement par le létrozole ont choisid'être traitées par Le létrozole (patients traitées dans le cadre d'uneprolongation du traitement adjuvant du cancer du sein mais de façon tardive).Les patientes qui ont reçu du létrozole après le placebo avaient terminéleurs 5 ans de traitement par tamoxiféne depuis une durée médiane de31 mois (14 à 79 mois).

Une analyse actualisée des données en intention de traiter (ITT – Intentto treat) a été menée avec un suivi médian de 49 mois environ. Dans legroupe létrozole, au moins 30 % des patientes ont reçu le traitement pendant5 ans et 59 % ont reçu au moins 4 ans de traitement. L'analyse actualiséede la survie sans récidive a montré que le létrozole réduisaitsigni­ficativement le risque de rechute du cancer du sein par comparaison auplacebo (Hazard ratio 0,68; 95 % IC 0,55; 0,83; P = 0,0001). Le létrozoleréduisait également significativement le risque de survenue d'un cancer dusein controlatéral invasif de 41 % par comparaison au placebo (odds ratio0,59; 95 % IC 0,36; 0,96; P = 0,03). Il n'y avait pas de différencesig­nificative sur la survie sans récidive à distance et sur la survieglobale.

Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 40 mois) de la sousétude sur la densité minérale osseuse (DMO) (226 patientes inclues) ontmontré qu'à 2 ans, les patientes ayant reçu le létrozole présentaient, parrapport à la valeur initiale, une diminution médiane plus forte de la DMO dela hanche (de 3,8% contre 2,0 % dans le groupe placebo, P = 0,012, ajusté enfonction du traitement par bisphosphonates, P = 0,018). Les patientes ayantreçu le létrozole ont été associées à une plus forte diminution de la DMOlombaire, cependant non significative.

Un apport supplémentaire en calcium et en vitamine D était obligatoire dansla sous étude de la DMO.

Les résultats actualisés (durée médiane de suivi 50 mois) de la sousétude sur le profil lipidique (347 patientes inclues) n'ont pas montré dedifférence significative entre les groupes létrozole et placebo sur le taux decholestérol total et sur les différentes fractions lipidiques.

Avec l'analyse actualisée de l'étude principale, 11,1 % des patientes dugroupe létrozole ont présenté des événements cardiovasculaires au cours dutraitement par comparaison à 8,6 % dans le groupe placebo avant lapossibilité de prendre du létrozole. Ces événements comprenaient:l'in­farctus du myocarde (létrozole 1,3 %, placebo 0,9 %); un angornécessitant une intervention chirurgicale (létrozole 1 %, placebo 0,8%);l'apparition ou l'aggravation d'un angor (létrozole 1,7 % versus placebo1,2 %); des événements thromboemboliques (létrozole 1,0 % versus placebo0,6 %) et des accidents vasculaires cérébraux (létrozole 1,7 % versusplacebo 1,3 %).

Aucune différence significative n'a été observée sur les scores globauxphysique et mental, suggérant qu'au total, le létrozole n'aggrave pas laqualité de vie par rapport au placebo. Des différences en faveur du placeboont été observées lors de l'évaluation des patientes particulièrement surles mesures de la fonction physique, des douleurs physiques, de la vitalité, etdes items sexuels et vaso-moteurs. Bien que ces différences soientstatisti­quement significatives, elles sont considérées comme n'étant pascliniquement pertinentes.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole 2,5 mget tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmesménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en terme de duréede survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de tempsjusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 1:

Tableau 1 Résultats du suivi médian de 32 mois

La durée de survie sans progression était significativement plus longue, etle taux de réponse objective était significativement plus élevé pourlétrozole par rapport au tamoxifène dans la population des patientes ayant destumeurs avec récepteurs inconnus et dans la population des patientes avec desrécepteurs positifs. De façon similaire, la durée de survie sans progressionétait significativement plus élevée pour létrozole quelle que soitl'adminis­tration préalable ou non d'une hormonothérapie adjuvante paranti-estrogène. La durée de survie sans progression était significative­mentplus longue pour létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée desurvie médiane sans progression était pratiquement deux fois plus longue pourlétrozole chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement(médiane de 12,1 mois pour létrozole, 6,4 mois pour tamoxifène) et chez lespatientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pourlétrozole, 4,6 mois pour tamoxifène). Le taux de réponse objective étaitsignifica­tivement plus élevé pour létrozole chez les patientes avec atteintesde tissus mous uniquement (50 % versus 34 % pour létrozole et tamoxifène,res­pectivement), et pour les patientes avec des métastases viscérales (28 %létrozole versus 17 % tamoxifène).

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes enprogression soit de passer en cross-over (changer de traitement pour recevoirl'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % despatientes ayant participé au cross-over, ont reçu 36 mois de traitement. Letemps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées parlétrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées pardu tamoxifène suivi du létrozole.

Le traitement de première ligne chez les patientes ayant un cancer du seinà un stade avancé par létrozole a permis d'obtenir une survie globalemédiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank testp=0,53, non significatif). Le létrozole était associé à une meilleure surviejusqu'à au moins 24 mois. Le taux de survie à 24 mois était de 64 % pourle groupe traité par létrozole contre 58 % pour le groupe traité par letamoxifène. L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie pourraits'expliquer par le design de l'étude qui proposait un cross-over.

La durée du traitement par hormonothérapie (délai avant recours à lachimiothérapie) était significativement plus longue avec létrozole (médiane16,3 mois, 95 % IC 15 à 18 mois) par rapport au tamoxifène (médiane9,3 mois, 95 % IC 8 à 12 mois) (logrank P=0.0047).

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux dosesde létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrolet à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du seinavancé antérieurement traité par antiestrogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différenteentre létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Desdifférences statistiquement significatives ont été observées en faveur dulétrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux deréponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termede temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'est passignificati­vement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre létrozole2,5 mg et aminoglutéthimide n'est pas statistiquement significative (p =0,06). Létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur àl'aminoglutét­himide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de surviejusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif(biodis­ponibilité moyenne absolue: 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminuelégèrement la vitesse d'absorption (tmax médian: 1 heure à jeun versus2 heures en postprandial; et Cmax moyenne: 129 + 20,3 nmol/l à jeun versus98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption(AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme nonpertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenircompte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ etconcerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole auniveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique.Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué, environ 82 % de laradioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'expositionsys­témique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire dulétrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution àl'état d'équilibre est d'environ 1,87 + 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'actionpharma­cologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Clm =2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique(environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avéréscapables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation demétabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécaledirecte ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole.Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozoleradi­omarqué à des volontaires ménopausées saines, 88,2 + 7,6 % de laradioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 + 0,9 % dans lesfèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjuguédu métabolite carbinol, environ 9% à deux métabolites non identifiés et 6%au létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma estd'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les tauxd'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, lesconcentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentration­smesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 foissupérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir desconcentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légèrenon-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administrati­onquotidienne à la dose de 2,5 mg.

Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure àl'absence d'accumulation continue du létrozole.

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Groupes particuliers de patientes

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant diversdegrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allantde 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétiquedu létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg.

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrésvariés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontairessou­ffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (Child-Pugh score B) ontété de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restéesdans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique de létrozole aprèsune administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhosedu foie sévère avec insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh scoreC), à des volontaires sains (N=8), l'AUC et la demi-vie augmententres­pectivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administréavec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez detelles patientes.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez lesespèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité généraleou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez lesrongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, lelétrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez lerat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principauxrésultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique duproduit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour lesdeux espèces.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ontmis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable autraitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, unemoindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observéeavec toutes les doses de létrozole.

L'administration orale du létrozole à des rates gestantes a provoqué unelégère augmentation de l'incidence des malformations fœtales chez ces animauxtraités. Cependant, il n'a pas pu être démontré si cela était uneconséquence des propriétés pharmacologiques (inhibiteur de la synthèse desestrogènes) ou d'un effet propre du létrozole (voir recommandations dans lesrubriques 4.3 et 4.6)

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles,liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problèmede tolérance extrapolable à l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique,cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry II 85F32410 jaune [alcool polyvinylique partiellementhy­drolysé, polyéthylène glycol, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de ferjaune (E 172)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 30 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

Flacon (PEHD) de 30 comprimés pelliculés muni d’un bouchon (PEHD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON,

60390 auneuil

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 221 361–6 ou 34009 221 361 6 5 : 30 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/PVC).

· 221 362–2 ou 34009 221 362 2 6 : 30 comprimés pelliculés en flacon(PEHD) muni d’un bouchon (PEHD).

· 582 646–6 ou 34009 582 646 6 5 : 100 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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