LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 61,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, jaune foncé, oblong, faces légèrement biconvexes,gravé « LZ 2.5 » sur une face et « G » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lafemme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendantinvasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitementadjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à unstade avancé chez la femme ménopausée.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ouprogression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien deménopause naturelle ou induite artificiellement) ayant été préalablementtra­itée par des anti-œstrogènes.

Traitement néo-adjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurshormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque lachimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pasindiquée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientesatteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE MYLAN est de 2,5 mg en une prisequotidienne. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez lapatiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, letraitement par LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé doit êtrepoursuivi jusqu’à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant et en prolongation du traitement adjuvant, letraitement par LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé doit êtrepoursuivi pendant 5 ans ou jusqu’à rechute de la maladie, selon ce quisurvient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozolependant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également êtreenvisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néo-adjuvant, le traitement par LETROZOLE MYLAN 2,5 mg,comprimé pelliculé peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenirune réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convientd’arrêter le traitement par LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé, deprogrammer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres optionsthérape­utiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé n’est pasrecommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l’efficacitéde LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé chez les enfants et adolescentsjusqu’à 17 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles sontlimitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimépelliculé n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisancerénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n’existe pasde données suffisantes pour les cas d’insuffisance rénale où la clairancede la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimépelliculé n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n’existepas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisancehé­patique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroites’impose chez ces patientes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale,avec ou sans nourriture.

Une dose oubliée doit être prise dès que la patiente s’en rend compte.Toutefois, s’il est presque l’heure de la dose suivante (dans les deux outrois heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivreson schéma posologique normal. Il ne faut pas doubler les doses, carl’observation a démontré que des doses quotidiennes supérieures à la doserecommandée de 2,5 mg entraînent une augmentation de l’expositionsys­témique plus que proportionnelle à la dose (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Etat hormonal de pré ménopause.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les tauxsériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante)et/ou d’œstradiol doivent être mesurés avant d’instaurer le traitementpar létrozole. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopausedoivent recevoir du létrozole.

Insuffisance rénale

Le létrozole n’a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientesdont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapportbénéfi­ce/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avantl’adminis­tration de létrozole.

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliéespar 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatiquesévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Cespatientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

Effets osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d’œstrogènes. Lesfemmes présentant des antécédents d’ostéoporose et/ou de fractures ouprésentant un risque élevé d’ostéoporose devront avoir une évaluationformelle de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitementadjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveilléespendant et après le traitement par le létrozole. Le traitement ou laprophylaxie de l’ostéoporose devra être initié si nécessaire etétroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitementséqu­entiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peutégalement être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente(voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Tendinite et rupture de tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Unesurveillance étroite des patients et des mesures appropriées (ex. uneimmobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voirrubrique 4.8).

Autres mises en garde

L’administration concomitante de létrozole avec le tamoxifène, avecd’autres anti‑œstrogènes ou avec des traitements contenant desœstrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuerl’action pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Excipient(s)

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. Lacimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450,n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet desinhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu.

A ce jour, il n’y a pas de données cliniques concernant l’utilisationde létrozole en association avec des œstrogènes ou d’autres agentsanticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autresanti-œstrogènes ou les traitements contenant des œstrogènes peuvent diminuerl’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré quel’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait unediminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole.L’ad­ministration concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avecd’autres anti-œstrogènes ou avec des œstrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de l’isoenzyme 2A6 du cytochromeP450 et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 2C19, cependant la pertinenceclinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée encas d’administration concomitante du létrozole avec des médicaments dontl’élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la margethérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE MYLAN ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopauseest clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonctionovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayantété rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuterd’une contraception appropriée si nécessaire.

Compte tenu des données cliniques disponibles chez l’Homme, incluant descas isolés d’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres,ambigüité des organes génitaux), le létrozole peut provoquer desmalformations lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les étudeseffectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3).

LETROZOLE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques4.3 et 5­.3).

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peutêtre exclu.

LETROZOLE MYLAN est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèsed’œstro­gènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmespré-ménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraînepar rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH).L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaireet peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LETROZOLE MYLAN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue etd'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozoleet des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudenceest donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Jusqu’à près d’un tiers des patientes en phase métastatique qui ontété traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes quiont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ontprésenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables sesont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes cliniques ont été les bouffées de chaleur,l'hyper­cholestérolémi­e, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et lesnausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produireavec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporoseet/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y comprisévénements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie defréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont étérapportés à partir des données des études cliniques et de l’expérienceobtenue après commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plusfréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent :≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, <1/100 ; rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquencesnota­blement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableauxci-dessous présentent des informations sur les différences significative­sobservées lors d’un traitement par létrozole versus tamoxifène enmonothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole ettamoxifène :

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versustamoxifène en monothérapie – événements indésirables rapportés à unefréquence significativement différente

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie –événements indésirables rapportés à une fréquence significative­mentdifférente

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dansle Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportésrespec­tivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitementmédiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une interventionchi­rurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculairecéré­bral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, les effetsindésirables suivants ont été rapportés respectivement pour le létrozole(durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane detraitement : 3 ans) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 %versus 0,6 %), apparition ou aggravation d’un angor (1,4 % versus 1,0 %),infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboemboli­que*(0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémiquetran­sitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d’un * ont été significativement différentsdans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données de sécurité concernant les osdans le cadre d’un traitement adjuvant.

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, l’incidence defractures osseuses ou d’ostéoporose a été significativement plus élevéechez les patientes traitées par le létrozole (fractures osseuses : 10,4 %,ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivemen­t5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour lelétrozole contre 3 ans pour le placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec le létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; letraitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : traitements endocriniens. Antagonisteshor­monaux et agents apparentés : inhibiteur de l’aromatase, code ATC :L02BG04.

Eliminer la stimulation de la croissance par les œstrogènes est unecondition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement dutissu tumoral dépend de la présence d’œstrogènes et lorsqu’unehor­monothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principalesource d’œstrogènes provient de l’action d’une enzyme, l’aromatase,sur les androgènes d’origine surrénalienne (principalemen­tl’androstène­dione et la testostérone), qu’elle transforme en œstrone etœstradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes au niveau destissus périphériques et du tissu cancéreux lui-même peut donc être obtenuepar une inhibition spécifique de l’enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase. Il inhibel’enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème ducomplexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de labiosynthèse des œstrogènes au niveau de tous les tissus où ce complexe estprésent.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg,0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériquesd’œstrone et d’œstradiol de respectivement 75 %, 78 % et 78 %, parrapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48 à78 h.

Chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stadeavancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué lesconcentrations plasmatiques d’œstradiol, d’œstrone et de sulfated’œstrone de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes lespatientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, denombreux taux d’œstrone et de sulfate d’œstrone se sont situés au-dessousde la limite de détection lors des dosages, ce qui indique qu’une suppressionœstro­génique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppressionœstro­génique s’est maintenue tout au long du traitement chez l’ensemble deces patientes.

L’inhibition de l’action de l’aromatase par le létrozole est hautementspéci­fique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n’aété observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentration­splasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de17-hydroxy-progestérone ou d’ACTH, ni de l’activité de la rénineplasmatique n’a été observée chez des patientes ménopausées traitées parune dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation parl’ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des dosesquotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, et 5 mg n’a misen évidence aucune diminution de la production d’aldostérone ou de cortisol.De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ouminéralocor­ticoïdes n’est nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes(an­drostènedione et testostérone) n’a été observée chez des femmesménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentration­splasmatiques d’androstènedione n’a été observée chez des patientesméno­pausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce quiindique que le blocage de la biosynthèse des œstrogènes ne provoque pasd’accumulation des précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH etde FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plusque la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1–98

L'étude BIG 1–98 était une étude multicentrique, en double aveugle, danslaquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à unstade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomiséesselon l’un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B.létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozolependant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant3 ans.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie(SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient ledélai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie àdistance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique(SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et ledélai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l’analyse principale (PCA –Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement enmonothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitementséqu­entiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 moiset une durée de suivi médian de 26 et 60 mois respectivement.

Les taux de survie sans maladie (SSM) à 5 ans ont été de 84 % pour lelétrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, aprèsun suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population enintention de traiter)

Résultats après une durée de suivi médiane de 96 mois (bras detraitement en monothérapie uniquement)

L’analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy ArmsAnalysis) apportant une actualisation sur le long terme de l’efficacité dulétrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (duréemédiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans leTableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sansmaladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population enintention de traiter)

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la secondequestion principale de l'étude BIG 1–98, à savoir si le traitementséqu­entiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à lamonothérapie. Il n’a pas été observé de différences significatives entrele traitement séquentiel et la monothérapie en termes de SSM, SG, SSMS ou deSSMD (Tableau 6).

Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladieavec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse destraitements séquentiels depuis le changement de traitement)

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuisla randomisation n’ont montré aucune différence significative en termes deSSM, de SG, de SSMS ou de SSMD (Tableau 7).

Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pourla survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses destraitements séquentiels depuis la randomisation)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après lalevée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

Etude D2407

L’étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentriqu­e,randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant parle létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et leprofil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pourrecevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis lelétrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative surle critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire(L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozolecontre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose­pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénieinitiale (T score de –1,9) a développé une ostéoporose au cours de lapériode de traitement (évaluation par examen central).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparablesà ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il n’a pas été observé de différence significative entre lestraitements en ce qui concerne l’incidence de fractures : 15 % dans le braslétrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution aété maintenue à chaque visite jusqu’au 24ème mois. Dans le braslétrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables aucours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur dutamoxifène à chaque temps d’évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopauséesat­teintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnuset ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ontété randomisées pour recevoir soit du létrozole soit un placebo pendant5 ans.

Le critère principal d’évaluation était la survie sans maladie, définiecomme le délai entre la randomisation et la survenue de récidivelocoré­gionale, de métastase à distance ou de cancer du seincontrolatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médiand'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risquede récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (RR 0,58; IC à 95 % 0,45–0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozolea été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu dedifférence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56–1,19).

Par conséquent, l’aveugle a été levé après la première analyseintermé­diaire et l’étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes dubras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozolependant une durée allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patienteséligibles (en rémission lors de la levée de l’insu) ont choisi de recevoirle létrozole. L’analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo aulétrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois)suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane detraitement par létrozole après le changement de traitement a été de40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé laréduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec lelétrozole.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention detraiter modifiée)

Dans la sous-étude de l’étude MA-17 sur les os, au cours de laquelle unesupplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, lesdiminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plusimportantes avec le létrozole qu’avec le placebo. La seule différencesta­tistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMOde la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus2,0 % avec le placebo).

Dans la sous-étude de l’étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n’y apas eu de différences significatives entre le létrozole et le placeboconcernant le taux de cholestérol total ou les différentes fractionslipi­diques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n’a pas étéobservé de différences significatives entre les traitements concernant lescore total de la dimension physique ou sur le score total de la dimensionmentale ou sur l’un des scores de domaine de l’échelle SF-36. Selonl’échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes liés à laprivation œstrogénique – bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (engénéral pendant la première année de traitement) a été significative­mentplus élevé dans le bras traité par le létrozole que dans le bras recevant leplacebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras detraitement a été des douleurs musculaires, avec une différencesta­tistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néo-adjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein qui ont été randomisées pourrecevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou du tamoxifène pendant4 mois. Au début de l’étude, toutes les patientes présentaient des tumeursde stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n’étaitéligible pour une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base del’évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans lebras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Cerésultat a été régulièrement confirmé par l’échographie (létrozole35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 %versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaireconser­vatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozoleversus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la périodede traitement préopératoire de 4 mois, l’évaluation clinique a montré uneprogression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par le létrozoleet 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez desfemmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé. Chez907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en termes dedurée de survie sans progression (critère principal), de réponse objectiveglobale, de délai jusqu’à échec du traitement et de bénéficeclinique.

Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 9 :

Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois

La durée de survie sans progression a été significativement plus longue etle taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu’unehormonot­hérapie adjuvante par anti‑œstrogène ait été administrée ou non.La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pourle létrozole quel que soit le site principal de la maladie. La durée de surviemédiane sans progression a été de 12,1 mois pour le létrozole et de6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissusmous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour le létrozole et4,6 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastasesvis­cérales.

Dans le protocole de l’étude il était prévu de proposer aux patientes enprogression soit de faire un croisement (changer de traitement pour recevoirl’autre hormonothérapie), soit de sortir de l’étude. Environ 50 % despatientes ont participé au croisement, qui a duré pratiquement 36 mois. Letemps médian du croisement était de 17 mois pour les patientes traitées parle létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitéespar du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne par le létrozole chez les patientes ayantun cancer du sein à un stade avancé a permis d’obtenir une survie globalemédiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (test log-rang p= 0,53, non significatif). L’absence d’un avantage du létrozole sur lasurvie globale pourrait s’expliquer par la conception de l’étude encroisement.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques bien contrôlés ont été réalisés comparant deuxdoses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l’acétate demégestrol et à l’aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant uncancer du sein avancé préalablement traitées par anti-œstrogènes.

La durée de survie sans progression n’a pas été statistiquemen­tdifférente entre le létrozole 2,5 mg et l’acétate de mégestrol (p =0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées enfaveur du létrozole 2,5 mg comparé à l’acétate de mégestrol en termes detaux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et entermes de délai jusqu’à échec du traitement (p = 0,04). La survie globalen’a pas été significativement différente entre les 2 bras (P = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre lelétrozole 2,5 mg et l’aminoglutéthimide n’a pas été statistiquemen­tsignificative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquemen­tsupérieur à l’aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (p =0,008), de survie jusqu’à échec du traitement (p = 0,003) et de survieglobale (p = 0,002).

Cancer du sein masculin

L’utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du seinn’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif(biodis­ponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L’ingestion d’alimentsdiminue légèrement la vitesse d’absorption (tmax médian : 1 heure à jeunversus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 ± 20,3 nmol/l àjeun versus 98,7 ± 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degréd’absorption (ASC). Cet effet mineur sur le taux d’absorption étantconsidéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut doncêtre pris sans tenir compte de l’heure des repas.

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ etconcerne principalement l’albumine (55 %). La concentration du létrozole auniveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique.Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé.L’ex­position systémique aux métabolites est donc faible. La distributiontis­sulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent dedistribution à l’état d’équilibre est d’environ 1,87 ±0,47 l/kg.

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d’actionpharma­cologique est la principale voie d’élimination du létrozole (Clm =2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique(environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avéréscapables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation demétabolites mineurs non identifiés, ainsi que l’excrétion rénale etfécale directe ne jouent qu’un rôle mineur dans l’élimination globale dulétrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l’administration de 2,5 mg delétrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées en bonne santé,88,2 ± 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et3,8 ± 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvésdans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont étéattribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deuxmétabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d’élimination terminale apparente au niveau du plasma estd’environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg,les taux d’équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l’étatd’équ­ilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 foissupérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, etsont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l’étatd’équilibre prédites à partir des concentrations mesurées après une doseunique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique dulétrozole en cas d’administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les tauxd’équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l’absenced’ac­cumulation continue du létrozole.

La pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose aprèsl’adminis­tration de doses orales uniques allant jusqu’à 10 mg (intervallepo­sologique : 0,01 à 30 mg) et après des doses quotidiennes allantjusqu’à 1,0 mg (intervalle posologique : 0,1 à 5 mg). Aprèsl’adminis­tration orale d’une dose unique de 30 mg, une augmentation del’ASC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. Cetteaugmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur lasaturation du processus d’élimination métabolique. Les concentrations àl’état d’équilibre ont été atteintes après un à deux mois pour tousles régimes posologiques testés (0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations spéciales

Patientes âgées

L’âge n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude menée auprès de 19 volontaires présentant diversdegrés de fonction rénale (clairance de la créatinine sur 24 heures de 9 à116 ml/min), aucun effet n’a été observé sur la pharmacocinétique dulétrozole après l’administration d’une dose unique de 2,5 mg.

Outre l’étude susmentionnée évaluant l’influence de l’insuffisance­rénale sur le létrozole, une analyse de covariance des données a étéréalisée lors de deux études pivots (Étude AR/BC2 et Étude AR/BC3). Laclairance de la créatinine calculée (CLcr) [intervalle pour l’Étude AR/BC2: 19 à 187 ml/min ; intervalle pour l’Étude AR/BC3 : 10 à 180 ml/min]ne montre aucune association statistiquement significative entre lesconcentrations plasmatiques résiduelles du létrozole à l’étatd’équilibre (Cmin). De plus, les données de l’Étude AR/BC2 et del’Étude AR/BC3 pour les cancers métastatiques du sein en seconde intentionde traitement ne montrent aucun effet indésirable du létrozole sur la CLcr niaucune insuffisance rénale.

Donc, aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patientesatteintes d’insuffisance rénale (CLCR ≥10 ml/min). Peu d’informationssont disponibles pour les patientes présentant une insuffisance rénalesévère (CLCR <10 ml/min).

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrésvariés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l’ASC des volontairespré­sentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh) ontété de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restéesdans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole aprèsune administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d’unecirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh),à des volontaires sains (N = 8), l’ASC et la demi-vie ont augmentérespec­tivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administréavec précaution chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatiquesévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez lesespèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité généraleou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez lesrongeurs exposés à des doses atteignant 2 000 mg/kg. Chez le chien, lelétrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien surdes périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ontpu être attribués à l'action pharmacologique du produit. La dose dénuéed'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

L'administration orale du létrozole chez des rats femelles a entraîné unediminution des taux d’accouplements et de gestation et l'augmentation de pertepré-implantatoire.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ontmis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, aucunetumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chezles rats femelles, une incidence limitée de tumeurs mammaires bénignes etmalignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Lors d’une étude de carcinogénicité de 104 semaines sur des souris,aucune tumeur dépendante du traitement n’a été mise en évidence chez lesmâles. Chez les souris femelles, une augmentation, en général liée à ladose, de l’incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de lathèque et de la granulosa a été observée à tous les niveaux posologiques delétrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée àl’inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et elle peutéventuellement être due à l’augmentation des taux de LH secondaire à ladiminution des taux d’œstrogènes circulants.

Le létrozole s’est avéré embryotoxique et fœtotoxique aprèsadministration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et deslapines gestantes. Chez les rates portant des fœtus vivants, il a étéobservé une augmentation de l’incidence de malformations fœtales, incluanttête bombée et fusion des vertèbres cervicales/cen­trales. Il n’a pasété observé d’augmentation de l’incidence de malformations fœtales chezle lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte despropriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse d’œstrogènes) ouun effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles liées à l'effetpharma­cologique connu du produit, et constituent la seule préoccupation desécurité extrapolable à l'Homme à partir des études chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Carboxyméthylamidon sodique

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium.

Pelliculage

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Hypromellose

Polydextrose

Macrogol

Jaune de quinoléïne (E104)

Triacétine

Dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC-PVdC/Aluminium.

Plaquettes prédécoupées en dose unitaire (30×1 comprimé)PVC-PVdC/Aluminium.

Flacon PEHD avec bouchon PP.

Boîtes ou flacons de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112,120, 180, 200 et 500.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 160 2 3 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 499 161 9 1 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 499 162 5 2 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 499 163 1 3 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 499 164 8 1 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 300 899 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 499 165 4 2 : 30×1 comprimé sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 009 9 1 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 389 6 3 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 010 7 3 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 011 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 013 6 3 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 014 2 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 015 9 2 : 112 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 016 5 3 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 017 1 4 : 180 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 018 8 2 : 200 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 579 019 4 3 : 500 comprimés sous plaquettes(PVC-PVdC/Aluminium).

· 34009 499 166 0 3 : 7 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 499 167 7 1 : 10 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 499 168 3 2 : 14 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 499 170 8 2 : 20 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 499 171 4 3 : 28 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 499 172 0 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 020 2 5 : 56 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 390 4 5 : 60 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 021 9 3 : 84 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 022 5 4 : 90 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 023 1 5 : 98 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 024 8 3 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 025 4 4 : 112 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 026 0 5 : 120 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 027 7 3 : 180 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 028 3 4 : 200 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 579 030 8 4 : 500 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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