LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Létrozole....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 60,42 mg de lactose et 0,02 mg detartrazine (E102).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé convexe rond standard, de couleur jaune foncé, portant« 93 » gravé sur une face et « B1 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce avecdes récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormonodépendan­tinvasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitementadjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant àun stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ouprogression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien deménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée paranti-œstrogènes.

· Traitement néo-adjuvant du cancer du sein avec récepteurs hormonauxpositifs et HER2 négatif chez la femme ménopausée, lorsque la chimiothérapien’est pas adaptée et qu’une intervention chirurgicale immédiate n’estpas préconisée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientesatteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est 2,5 mg une fois par jour. Aucunajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées.

Chez les patientes présentant un cancer de stade avancé ou métastasé, letraitement par Létrozole doit être poursuivi jusqu’à progression manifestede la tumeur.

Dans le cadre d’un traitement adjuvant ou d’une prolongation dutraitement adjuvant, le traitement par létrozole doit être poursuivi pendant5 ans ou jusqu’à récidive de la tumeur, peu importe lequel de ces deuxparamètres est rempli en premier.

Dans le cadre d’un traitement adjuvant, il est également possible deconsidérer la mise en place d’un programme de traitement séquentiel(tra­itement par létrozole pendant 2 ans puis traitement par tamoxifènependant 3 ans) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant, le traitement par létrozolepeut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réductionoptimale de la tumeur. Si la réponse n’est pas adéquate, il convientd’inte­rrompre le traitement et de programmer une intervention chirurgicale,et/ou de discuter des autres options de traitement avec la patiente.

Population pédiatrique

L’utilisation de létrozole n’est pas recommandée chez les enfants etles adolescents.

La sécurité et l’efficacité de létrozole chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 17 ans n’ont pas été établies.

Les données disponibles sont limitées, il est impossible de faire unerecommandation concernant la posologie.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique du létrozole n'est nécessaire pour lespatientes atteintes d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine≥ 10 mL/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez les patientesatteintes d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de létrozole n’est nécessaire pour lespatientes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée (score deChild-Pugh A ou B). Les données disponibles sont insuffisantes pour lespatientes atteintes d’insuffisance hépatique grave. Les patientes atteintesd’in­suffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) nécessitent unesurveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2).

LETROZOLE TEVA doit être administré par voie orale, avec ou sansnourriture.

En cas d’oubli d’une dose, la patiente doit prendre son compriméaussitôt qu’elle s’en aperçoit. Toutefois, s’il est presque l’heure dela prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pasprendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel.Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l’administrationde doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, uneaugmentation de l’exposition systémique proportionnellement plus importanteque l’augmentation de la dose a été observée (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Statut endocrinien pré-ménopausique.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patientes dont le statut ménopausique est incertain, les tauxsériques d’hormone lutéinizante (LH), d’hormone folliculo-stimulante (FSH)et/ou d’œstradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement parlétrozole. Seules les femmes présentant un statut endocrinienpost-ménopausique doivent être traitées par létrozole.

Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientesdont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min. Le rapportbénéfi­ce/risque doit être considéré avec précaution avant l'administrationde létrozole à ces patientes.

Chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique grave (score deChild-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminalesont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez lesvolontaires sains. Ces patientes doivent donc être maintenues sous surveillanceétroite (voir rubrique 5.2).

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'œstrogène. Lesfemmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayantun risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation de leur densitéminérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation dutraitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après letraitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique del'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à unesurveillance adaptée. Dans le cadre d’un traitement adjuvant, il estégalement possible de considérer la mise en place d’un programme detraitement séquentiel (2 ans de traitement par létrozole suivis de 3 ans detraitement par tamoxifène) selon le profil d’innocuité de la patiente (voirrubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Unesurveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p. ex. uneimmobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voirrubrique 4.8).

Il faut éviter la prise concomitante de létrozole et de tamoxifène,d’autres anti-œstrogènes ou de thérapies contenant des œstrogènes, carces substances peuvent affaiblir l’action pharmacologique du létrozole (voirrubrique 4.5).

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Tartrazine

Ce médicament contient de la tartrazine (E102) et peut provoquer desréactions allergiques.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme du létrozole est partiellement médié par le CYP2A6 et leCYP3A4. La cimétidine, inhibiteur léger non-spécifique des enzymes du CYP450,n’affecte pas les concentrations plasmatiques de létrozole. Les effets desinhibiteurs puissants du CYP450 sont inconnus.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernantl'u­tilisation de létrozole en association avec des œstrogènes ou des agentsanticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autresanti-œstrogènes ou les thérapies contenant des œstrogènes peuvent affaiblirl’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été démontré quel’utilisation concomitante de tamoxifène et de létrozole diminue lesconcentrations plasmatiques de létrozole de façon significative­.L’administra­tion concomitante de létrozole et de tamoxifène, d’autresanti-œstrogènes ou de thérapies contenant des œstrogènes doit êtreévitée.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et inhibe modérémentl'i­soenzyme 2C19 du cytochrome P450, mais la pertinence clinique de ces donnéesest inconnue. Il conviendra donc d'être prudent lors de l'administrati­onconcomitante de médicaments dont l’élimination dépend principalement de cesisoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple phénytoïne,clo­pidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le létrozole doit être utilisé uniquement chez les femmes chez qui laménopause a été clairement établie (voir rubrique 4.4). Selon certainsrapports, il arrive que les fonctions ovariennes soient restaurées pendant letraitement par létrozole bien que le statut ménopausique ait été clairementétabli au début du traitement. Le médecin doit donc discuter avec la patiented’une contraception adaptée lorsque c’est nécessaire.

D’après des cas isolés d’anomalies congénitales (coalescence labiale,ambiguïté génitale), il est possible que le létrozole cause desmalformations congénitales s’il est administré pendant la grossesse. Lesétudes menées sur l’animal ont montré une reprotoxicité (voirrubrique 5.3).

L’utilisation de létrozole est contre-indiquée pendant la grossesse (voirrubriques 4.3 et 5.3).

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites passent dans le laitmaternel. Il n’est pas à exclure que son utilisation présente un risque pourles nouveau-nés et les nourrissons.

L’utilisation de létrozole est contre-indiquée pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

L’action pharmacologique du létrozole consiste à réduire la productiond’œstrogènes par l’inhibition de l’aromatase. Chez les femmes nonménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes causel’augmentation des niveaux de gonadotrophines (LH, FSH). L’augmentation desniveaux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire, et peut provoquerl’ovu­lation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le létrozole a un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant étéobservés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayantété peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de laconduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables de létrozole sont principalemen­tcalculées à partir des données collectées au cours des étudescliniques.

Jusqu’à environ un tiers des patients traités par létrozole en contextemétas­tatique et environ 80 % des patients en situation adjuvante et enprolongation de traitement adjuvant ont ressenti des effets indésirables. Laplupart des effets indésirables se sont manifestés lors des premièressemaines du traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre desétudes cliniques ont été les bouffées de chaleur,l’hyper­cholestérolémi­e, les arthralgies, la fatigue, la sudation accrue etles nausées.

Les effets indésirables importants qui peuvent aussi se manifester avec lelétrozole sont les complications osseuses comme l’ostéoporose et/ou lesfractures osseuses, ainsi que les complications cardiovasculaires (y compris lesévénements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie defréquence pour ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Les fréquences des effets indésirables de létrozole sont principalemen­tcalculées à partir des données collectées au cours des étudescliniques.

Les événements indésirables suivants, listés dans le Tableau 1, ont étérapportés lors des études cliniques et des études post-marketing delétrozole.

Les effets indésirables sont classés par fréquence d'apparition, les plusfréquents d'abord, en utilisant la règle suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1Evénements indésirables rapportés uniquement en contextemétas­tatique.

Selon les rapports, certains effets indésirables se manifestent à desfréquences très différentes dans le cadre du traitement adjuvant. Lestableaux suivants fournissent des informations sur les différencessig­nificatives entre la monothérapie par létrozole et la monothérapie partamoxifène, ainsi qu’entre la monothérapie par létrozole et le traitementséqu­entiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 : Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie comparé àla monothérapie par tamoxifène : événements indésirables avec différencessig­nificatives

Tableau 3 : Traitement séquentiel comparé à la monothérapie parlétrozole : événements indésirables avec différences significatives

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dansle Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés,res­pectivement pour le létrozole et pour le tamoxifène (à une durée médianede traitement de 60 mois et 30 jours) : angine de poitrine nécessitant uneintervention chirurgicale (1,0 % et 1,0 %) ; insuffisance cardiaque (1,1 % et0,6 %) ; hypertension (5,6 % et 5,7 %) ; accident vasculairecéré­bral/accident ischémique transitoire (2,1 % et 1,9 %).

Dans le cadre de la prolongation du traitement adjuvant par létrozole(durée médiane du traitement : 5 ans) et par placebo (durée médiane dutraitement : 3 ans), les événements indésirables suivants ont étérapportés, respectivement : angine de poitrine nécessitant une interventionchi­rurgicale (0,8 % et 0,6 %) ; angine de poitrine qui apparait ou quis’aggrave (1,4 % et 1,0 %) ; infarctus du myocarde (1,0 % et 0,7 %) ;événement thromboembolique* (0,9 % et 0,3 %) ; AVC/accident ischémiquetran­sitoire* (1,5 % et 0,8 %).

Les événements signalés par * étaient statistiquement significative­mentdifférents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables musculo-squelettiques

Pour les données d’innocuité musculo-squelettique dans le cadre dutraitement adjuvant, merci de vous reporter au Tableau 2.

Dans le cadre de la prolongation du traitement adjuvant, les fracturesosseuses ou l’ostéoporose ont été constatées chez un nombre de patientstraités par létrozole significativement plus élevé (fractures osseuses10,4 % et ostéoporose 12,2 %) que pour le placebo (respectivement 5,8 % et6,4 %). La durée médiane du traitement par létrozole était de 5 ans,comparé à 3 ans pour le placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage de létrozole ont été signalés.

On ne connaît aucun traitement spécifique pour le surdosage ; le traitementsera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Thérapie endocrinienne. Antagonistehormonal et agents apparentés : inhibiteur de l’aromatase, code ATC :L02BG04.

L'élimination de la stimulation de la croissance médiée par lesœstrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsquele développement du tissu tumoral dépend de la présence des œstrogènes etlorsqu'une endocrinothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, lesœstrogènes proviennent principalement de l'action d'une enzyme, l'aromatase,qui convertit les androgènes surrénaux (principalement l'androstènedione etla testostérone), en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèsedes œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu tumoral lui-mêmepeut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzymearomatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibel'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème ducomplexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de labiosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus, où ce complexe estprésent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone etd'estradiol de 75 % à 78 % et 78 % respectivement, par rapport aux valeursinitiales. Une réduction maximale est obtenue en 48–78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stadeavancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué lesconcentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientestraitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des tauxd'estrone et de sulfate d'estrone se sont situés au-dessous de la limite dedétection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une réductionœstro­génique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppressionœstro­génique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de cespatientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautementspéci­fique. Aucune suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a étéobservée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée auniveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone ou d'ACTH, ni au niveau del'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopauséestraitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 mg à 5 mg. Le test destimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement avecdes doses quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg et 5 mgn'a indiqué aucune atténuation de la production d'aldostérone ou de cortisol.De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ouminéralocor­ticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentration­splasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmesménopausées saines après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg delétrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chezles patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des œstrogènes neprovoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiquesde LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés,pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4et TSH.

Etude BIG 1–98

BIG 1–98 est une étude multicentrique en double aveugle, au cours delaquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à unstade précoce avec récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selonun des traitements suivants :

A : tamoxifène pendant 5 ans ; B : létrozole pendant 5 ans ; C :tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D : létrozolependant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans maladie(SSM) ; les critères d’efficacité secondaires étaient le temps avantl’apparition de métastases à distance (TAMD), la survie sans récidive àdistance (SSRD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique(SSMS), le cancer du sein controlatéral invasif, et le temps avant la récidivedu cancer du sein.

Résultats d’efficacité au moment d’un suivi médian à 26 et60 mois

Les données présentées dans le tableau 4 reflètent les résultats del’analyse primaire (AP), qui s’appuient sur les données issues des bras detraitement en monothérapie (A et B) et sur les données issues des deux brasavec changement de traitement (C et D), au moment d’une durée de traitementmédiane de 24 mois et d’un suivi médian de 26 mois, ainsi qu’au momentd’une durée de traitement médiane de 32 mois et d’un suivi médian de60 mois.

Les taux de SSM sur 5 ans étaient de 84 % pour le létrozole et 81,4 %pour le tamoxifène.

Tableau 4 : Analyse primaire : Survie sans maladie et survie globale, aumoment d’un suivi médian de 26 mois et d’un suivi médian de 60 mois(population en intention de traiter)

RR : Risque relatif ; IC : Intervalle de confiance

1Test de logrank, stratifié en fonction de l’option de randomisation et durecours à la chimiothérapie (oui/non)

2Evénements SSM : récidive locorégionale, métastase distante, cancer dusein controlatéral invasif, deuxième tumeur maligne primaire (ailleurs qu’auniveau du sein), décès par cause quelconque sans rapport avec un événementlié au cancer.

Résultats au moment d’un suivi médian de 96 mois (bras de traitement enmonothérapie uniquement)

La mise à jour sur le long terme de l’efficacité de la monothérapie parlétrozole comparé à la monothérapie par tamoxifène selon l’analyse desbras de traitement en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant :5 ans) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 : Analyse des bras de traitement par monothérapie : survie sansmaladie et survie globale au moment d’un suivi médian de 73 mois (populationen intention de traiter)

1Test de logrank, stratifié en fonction de l’option de randomisation et durecours à la chimiothérapie (oui/non)

2Evénements SSM : récidive locorégionale, métastase distante, cancer dusein controlatéral invasif, deuxième tumeur maligne primaire (ailleurs qu’auniveau du sein), décès par cause quelconque sans rapport avec un événementlié au cancer.

3Observations effectuées dans le bras de traitement par tamoxifène,cen­surées à la date du changement sélectif vers le létrozole.

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L’analyse des traitements séquentiels (ATS) répond à la deuxièmequestion fondamentale de l’étude BIG 1–98, à savoir est-ce que letraitement séquentiel par tamoxifène et létrozole donne de meilleursrésultats que la monothérapie. Comparé à la monothérapie, il n’y a pas eude différences significatives au niveau de la SSM, de la SG, la SSRD ou la SSMSaprès le changement (tableau 6).

Tableau 6 : Analyse des traitements séquentiels en fonction de la surviesans maladie, avec le létrozole en tant qu’agent endocrinien primaire(population ATS avec changement de traitement)

1Selon la définition du protocole, incluant les deuxièmes tumeurs malignesprimaires situées ailleurs qu’au niveau du sein, après lechangement/au-delà de deux ans

2Ajusté par le recours à la chimiothérapie

La comparaison deux à deux n’a pas montré de différences significativesau niveau de la SSM, de la SG, de la SSRD ou de la SSMS depuis la randomisation(Ta­bleau 7).

Tableau 7 : Analyse des traitements séquentiels depuis la randomisation(ATS-R) pour la survie sans maladie (population ATS-R en intention detraiter)

1 Ajusté par le recours à la chimiothérapie (oui/non)

2 626 patients (40 %) sélectionnés sont passés au traitement parlétrozole après avoir fait partie du bras de traitement par tamoxifène en nonaveugle en 2005

Etude D2407

L’étude D2407 est une étude de tolérance post-approbation en ouvert,randomisée, multicentrique, conçue pour comparer les effets du traitementadjuvant par létrozole et tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO)et sur les profils lipidiques. Au total, 262 patientes ont été traitées soitpar létrozole pendant 5 ans, soit par tamoxifène pendant 2 ans de suivi delétrozole pendant 3 ans.

A 24 mois, une différence significative a été constatée pour lecritère primaire : la DMO du rachis lombaire (L2-L4) a montré une baissemédiane de 4,1 % avec le létrozole, comparé à une augmentation médiane de0,3 % pour le tamoxifène.

Aucune patiente présentant une DMO normale au début de l’étude n’adéveloppé d’ostéoporose en 2 ans de traitement, et seulement 1 patientepré­sentant une ostéopénie au début de l’étude (T-score de –1,9) adéveloppé une ostéoporose pendant toute la durée du traitement (évaluationpar examen clinique).

Les résultats pour la DMO de la hanche totale étaient similaires à ceux durachis lombaire, mais moins prononcés.

Il n’y a pas eu de différences significatives entre les traitements en cequi concerne le taux de fractures : 15 % dans le bras létrozole, 17 % dans lebras tamoxifène.

Les taux médians totaux de cholestérol dans le bras tamoxifène étaientinférieurs de 16 % à ceux constatés au début de l’étude. Cettediminution a continué à être observée lors des visites ultérieures pendant24 mois. Dans le bras létrozole, les taux totaux de cholestérol ont étémaintenus à un niveau à peu près stable dans le temps, présentant unedifférence statistique significative par rapport au tamoxifène en faveur de cedernier pour chaque point temporel.

Traitement adjuvant prolongé (MA-17)

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contreplacebo (MA-17) a été menée chez plus de 5 100 patientes ménopauséesat­teintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou destatut inconnu et ayant achevé un traitement adjuvant par le tamoxifène(4,5 à 6 ans). Ces patientes ont été randomisées soit dans le braslétrozole, soit dans le bras placebo, pour une durée de 5 ans.

Le critère primaire était la survie sans maladie, définie comme étantl’intervalle entre la randomisation et la première occurrence de récidivelocoré­gionale, de métastase à distance, ou de cancer du seincontrolatéral.

La première analyse intermédiaire a été prévue à un suivi médian de28 mois (25 % des patientes ont été suivies pendant au moins 38 mois).Cette analyse a montré que létrozole réduit significativement le risque derécidive du cancer du sein. Cette réduction est de 42 % comparé au placebo(RR 0,58 ; IC à 95 % 0,45, 0,76 ; P=0,00003). Le bénéfice en faveur dulétrozole a été observé indépendamment du statut ganglionnaire. Il n’y apas eu de différence significative pour la survie globale (létrozole :51 décès ; placebo : 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, suite à la première analyse intermédiaire, l’aveugle aété levé et l’étude a été continuée en ouvert. Les patientes du brasplacebo ont été autorisées à passer dans le bras létrozole pour unepériode allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (sansmaladie au moment de la levée de l’aveugle) ont choisi de passer autraitement par létrozole. L’analyse finale a inclus 1 551 femmes qui sontpassées du placebo au létrozole, à une médiane de 31 mois (moment comprisentre 12 et 106 mois) après avoir achevé le traitement adjuvant partamoxifène. La durée médiane pour létrozole après le changement detraitement était de 40 mois.

L’analyse finale effectuée à un suivi médian de 62 mois a confirmé labaisse significative du risque de récidive du cancer du sein aveclétrozole.

Tableau 8 : Survie sans maladie et survie globale (population en intention detraiter modifiée)

RR : Risque relatif ; IC : Intervalle de confiance

1 Au moment où l’aveugle a été levé en 2003, 1 551 patients du brasplacebo randomisé (60 % des patients éligibles au changement, c’est-à-diresans maladie) sont passés au létrozole à une médiane de 31 mois après larandomisation. Les analyses présentées ci-dessus ne tiennent pas compte duchangement sélectif.

2 Stratification en fonction du statut des récepteurs, du statutganglion­naire, et de la présence de chimiothérapie adjuvante ultérieure

3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole :récidive locorégionale, métastase à distance ou cancer du seincontrolatéral.

4 Analyse exploratoire avec censure des temps de suivi au moment deschangements (s’ils ont eu lieu) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian de 37 mois avant le changement (s’il a eu lieu).

Au cours de la sous-étude de la MA-17 consacrée aux os, un traitementcon­comitant par calcium et vitamine D a été administré aux patients. Desbaisses plus importantes de la DMO par rapport au début de l’étude ont étéconstatées avec le létrozole qu’avec le placebo. La seule différencesta­tistiquement significative a été constatée à 2 ans dans la DMO de lahanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole et de 2,0 %avec le placebo).

Au cours de la sous-étude de la MA-17 consacrée aux lipides, aucunedifférence significative entre le létrozole et le placebo n’a étéconstatée, ni pour le cholestérol total, ni pour aucune fractionlipidique.

Dans la sous-étude mise à jour consacrée à la qualité de vie, aucunedifférence significative n’a été constatée entre les traitements, ni pourles scores globaux de la composante physique, ni pour les scores globaux de lacomposante mentale, ni pour aucun domaine du questionnaire SF-36. Selonl’échelle MENQOL, significativement plus de femmes étaient dérangées parles symptômes dérivant de la privation d’œstrogènes (généralementpen­dant la première année de traitement), à savoir les bouffées de chaleuret la sécheresse vaginale, dans le bras létrozole que dans le bras placebo. Lesymptôme qui a dérangé le plus de personnes dans les deux bras de traitementétait la douleur musculaire, avec une différence statistiquemen­tsignificative­ment différente en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été réalisée auprès de 337 femmesméno­pausées atteintes de cancer du sein, réparties aléatoirement dans legroupe de traitement par létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou dans le groupe detraitement par tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l’étude, toutes lespatientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0–2, M0, ER et/ou PgRpositives, et aucune des patientes ne pouvait se qualifier pour une chirurgiemammaire conservatrice. Selon les évaluations cliniques, il y a eu 55 % deréponses objectives dans le bras létrozole contre 36 % dans le brastamoxifène (P < 0,001). Cette découverte a été systématiquemen­tconfirmée par échographie (létrozole 35 % contre tamoxifène 25 %, P =0,04) et par mammographie (létrozole 34 % contre tamoxifène 16 %, P <0,001). Au total, 45 % des patientes du bras létrozole contre 35 % despatientes du bras tamoxifène (P = 0,02) ont eu une chirurgie mammaireconser­vatrice. Pendant la période de traitement pré-opératoire de 4 mois,12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitéespar tamoxifène ont présenté une progression de la pathologie affirmée parune évaluation clinique.

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole2,5 mg au tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez desfemmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en termes de duréede survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de tempsjusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 9 :

Tableau 9 : Résultats après suivi médian de 32 mois

La durée de survie sans progression était significativement plus longue, etle taux de réponse était significativement plus élevé pour le létrozole,indé­pendamment de la prise ou non d’un traitement anti-œstrogène adjuvant.La durée de survie sans progression était significativement plus longue pourle létrozole, indépendamment du site dominant de la pathologie. La duréemédiane avant la progression de la maladie était de 12,1 mois pour létrozoleet 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes présentant une pathologielimitée aux tissus mous, et de 8,3 mois pour létrozole et 4,6 mois pour letamoxifène chez les patientes présentant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes enprogression soit un croisement des traitements, soit de sortir de l'étude.Environ 50 % des patientes ont choisi le croisement vers l'autre bras detraitement, pour une durée d'approximativement 36 mois. Le temps médian avantle croisement était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozolesuivi par le tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par letamoxifène suivi par le létrozole.

Le traitement de première intention par létrozole chez les patientes ayantun cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globalemédiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (test du logrankP = 0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la survieglobale pourrait s'expliquer par le plan de l'étude qui proposait un croisementde traitement.

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux dosesde létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrolet à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du seinavancé antérieurement traité par anti-œstrogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différenteentre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Desdifférences statistiquement significatives ont été observées en faveur dulétrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en termes de taux deréponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termesde temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'étaitpas significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, on n'a pas constaté de différence statistiquemen­tsignificative du taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg etl'aminoglutét­himide (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquemen­tsupérieur à l'aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (p =0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale(p = 0,002).

L’utilisation de létrozole chez les hommes ayant un cancer du sein n’apas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif(biodis­ponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminuelégèrement la vitesse d'absorption (tmax médian : 1 heure à jeun versus2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 ± 20,3 nmol/L à jeunversus 98,7 ± 18,6 nmol/L en postprandial) mais ne modifie pas le degréd'absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étantconsidéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut doncêtre pris sans tenir compte de l'heure des repas.

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ etconcerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole dansles érythrocytes représente 80 % environ de la concentration plasmatique.Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé.L'ex­position systémique aux métabolites est donc faible. La distributiontis­sulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent dedistribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 L/kg.

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'actionpharma­cologique est la principale voie d'élimination du létrozole (CLm2 =,1 L/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique(environ 90 L/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sontavérées capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formationde métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale etfécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale dulétrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg delétrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées saines, 88,2 ±7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ±0,9 % dans les selles. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans lesurines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont été attribués auglucuronide du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites nonidentifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma estd'environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, lestaux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre,les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures auxconcentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées àpartir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique unelégère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en casd'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étantconstants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continuedu létrozole.

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelleà la dose après administration par voie orale de doses uniques allantjusqu’à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors del’administration quotidienne de doses allant jusqu’à 1,0 mg (intervallepo­sologique de 0,1 à 5 mg). Après administration d’une dose unique de30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de l’ASC légèrementsupé­rieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cettesur-proportionnalité des valeurs de l’ASC par rapport à la dose reposevraisem­blablement sur la saturation des processus d’élimination métabolique.L’état d’équilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 moisavec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mgpar jour).

Patientes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d'une étude menée sur 19 volontaires présentant divers degrés defonction rénale (clairance de la créatinine sur 24 heures allant de 9 à116 mL/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique dulétrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg. En plus decette étude évaluant l’influence de l’insuffisance rénale sur lapharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des données de deuxétudes pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairancede la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans l’étude AR/BC2 : de19 à 187 ml/min ; intervalle dans l’étude AR/BC3 : de 10 à 180 mL/min]n’a pas été corrélée de manière statistiquement significative avec lestaux plasmatiques résiduels de létrozole à l’état d’équilibre (Cmin).En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dans le traitement deseconde intention du cancer du sein métastatique n’ont pas mis en évidenced’effet indésirable du létrozole sur la ClCr ni de détérioration de lafonction rénale. Pour cette raison, aucun ajustement posologique n’estnécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale (ClCr ≥10 ml/min). Les informations disponibles chez les patientes atteintes ayant uneinsuffisance rénale sévère (ClCr < 10 mL/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrésvariés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontairessou­ffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (classe B de Child-Pugh)étaient de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restéesdans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole aprèsune administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhosedu foie avec insuffisance hépatocellulaire sévère (score de Child-Pugh C), àdes volontaires sains (N = 8), l'ASC et la demi-vie augmentent respectivement de95 % et 187 %. Ainsi, le létrozole devra être administré avec précautionchez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère et aprèsévaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez lesespèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité généraleou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez lesrongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, lelétrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez lerat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principauxrésultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique ducomposé. La dose n'entraînant pas d'effet indésirable était de 0,3 mg/kgpour les deux espèces.

L’administration par voie orale de létrozole à des rats femelles aentraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsiqu’une augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ontmis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable autraitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, unefaible incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée àtoutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucunetumeur liée au traitement n’a été mise en évidence chez les souris mâles.Une augmentation en général dose-dépendante de l’incidence des tumeursovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a étéobservée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozoleétudiées. L’apparition de ces tumeurs est considérée comme liée àl’inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourraitêtre due à l’augmentation des taux de LH secondaire à la diminution destaux d’estrogènes circulants.

Le létrozole s’est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez les rateset les lapines gestantes suite à son administration par voie orale à des dosescliniquement pertinentes. Chez les rates qui portaient des fœtus vivants, uneaugmentation de l’incidence de malformations fœtales a été constatée, dontla tête bombée et fusion des vertèbres cervicales/des corps vertébraux.Aucune augmentation de l’incidence de malformations fœtales n’a étéconstatée chez le lapin. On ne sait pas s’il s’agit d’une conséquencedirecte des propriétés pharmacologiques de la substance (inhibition de labiosynthèse des œstrogènes) ou d’un effet direct du médicament (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées aux observations liées àl'action pharmacologique reconnue du produit, qui constitue le seul problème desécurité extrapolable à l’homme dérivé des études menées chezl'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, amidon (de maïs), stéarate de magnésium,lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique(type A).

Pelliculage

Opadry II 85F32723 jaune constitué par : oxyde de fer jaune (E172), macrogol3350, dioxyde de titane (E171), talc, indigotine (E132), alcool polyvinylique,tar­trazine (E102).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 et 100 comprimés­pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Pour l'hôpital : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 906 4 6 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 382 906 4 6 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 382 908 7 5 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 382 909 3 6 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 382 936 0 9 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 382 938 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 382 940 8 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 046–3 8 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 203 2 2 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 205 5 1 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 206 1 2 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 207 8 0 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 208 4 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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