LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Létrozole....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2,5 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe rond de couleur jaune, portant l’inscriptionen creux L9OO sur une face et 2.5 sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lafemme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendantinvasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitementadjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant àun stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ouprogression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien deménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée pardes antiestrogènes.

· Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurshormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque lachimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pasindiquée.

L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'uncancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE ZENTIVA est de 2,5 mg en une prisequotidienne. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez lapatiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, letraitement par LETROZOLE ZENTIVA doit être poursuivi jusqu’à progressionma­nifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, letraitement par LETROZOLE ZENTIVA doit être poursuivi pendant 5 ans oujusqu’à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozolependant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également êtreenvisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA peut êtrepoursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction tumoraleoptimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d’arrêter letraitement par LETROZOLE ZENTIVA, de programmer une intervention chirurgicaleet/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE ZENTIVA n’est pas recommandée chez les enfantset adolescents. La sécurité et l’efficacité de LETROZOLE ZENTIVA chez lesenfants et adolescents jusqu’à 17 ans n’ont pas été établies. Lesdonnées disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie nepeut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZENTIVA n’est nécessaire chezles patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de lacréatinine est ≥ 10 ml/min. Il n’existe pas de données suffisantes pourles cas d’insuffisance rénale où la clairance de la créatinine estinférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZENTIVA n’est nécessaire chezles patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée(classe A ou B de Child-Pugh). Il n’existe pas de données suffisantes chezles patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh). Une surveillance étroite s’impose chez ces patientes (voirrubriques 4.4 et 5.2).

LETROZOLE ZENTIVA doit être pris par voie orale, au cours ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Préménopause.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les tauxsériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante)et/ou d’estradiol doivent être mesurés avant d’instaurer le traitement parLETROZOLE ZENTIVA. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopausedoivent recevoir LETROZOLE ZENTIVA.

Insuffisance rénale

LETROZOLE ZENTIVA n’a pas été étudié chez un nombre suffisant depatientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min.Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez cespatientes avant l’administration de LETROZOLE ZENTIVA.

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliéespar 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatiquesévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Cespatientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

Effets osseux

LETROZOLE ZENTIVA est un agent puissant diminuant le taux d’estrogènes.Les femmes présentant des antécédents d’ostéoporose et/ou de fractures ouayant un risque élevé d’ostéoporose devront avoir une évaluation de leurdensité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou laprolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant etaprès le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie del’ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé.En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé enfonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2,4.8 et 5.1).

Tendinite et rupture de tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Unesurveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p.ex. uneimmobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voirrubrique 4.8).

Autres mises en garde

L’administration concomitante de LETROZOLE ZENTIVA avec le tamoxifène,avec d’autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant desestrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l’actionpharma­cologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Comme les comprimés contiennent du lactose, LETROZOLE ZENTIVA n’est pasrecommandé chez les patients présentant une maladie rare héréditaire tellequ’une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. Lacimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450,n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet desinhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu.

A ce jour, il n’y a pas de données cliniques concernant l’utilisationde LETROZOLE ZENTIVA en association avec des œstrogènes ou d’autres agentsanticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autresanti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuerl’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré quel’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait unediminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole.L’as­sociation concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d’autresanti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de l’isoenzyme 2A6 du cytochromeP450 et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 2C19, cependant la pertinenceclinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée encas d’administration concomitante du létrozole avec des médicaments dontl’élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la margethérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LETROZOLE ZENTIVA ne doit être utilisé que chez les femmes dont laménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise dela fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant letraitement ayant été rapportés pendant le traitement par LETROZOLE ZENTIVA,le médecin doit discuter d’une contraception appropriée si nécessaire.

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolésd’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité desorganes génitaux), LETROZOLE ZENTIVA peut provoquer des malformations graveslorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques4.3 et 5­.3).

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peutêtre exclu.

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèsed’œstro­gènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes nonménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraîne parrétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH).L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaireet peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LETROZOLE ZENTIVA n’a qu’une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas defatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration deLETROZOLE ZENTIVA et des cas de somnolence ayant été peu fréquemmentrap­portés, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicule ou del’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Jusqu’à près d’un tiers des patientes en phase métastatique qui ontété traitées avec létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ontreçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présentédes effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sontproduits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes cliniques ont été les bouffées de chaleur,l'hyper­cholestérolémi­e, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et lesnausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produireavec létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/oudes fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y comprisévénements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie defréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Les fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont étérapportés à partir des données des études cliniques et de l’expérienceobtenue après commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plusfréquents en premier, en utilisant la convention suivante :

· très fréquent : ≥ 10 %

· fréquent : ≥ 1 % – < 10 %

· peu fréquent : ≥ 0,1 % – < 1 %

· rare : ≥ 0,01% – < 0,1 %

· très rare : < 0,01 ù

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

<em>Effets indésirables rapportés uniquement en phasemétastati­que</em>

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquencesnota­blement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableauxci-dessous présentent des informations sur les différences significative­sobservées lors d’un traitement par létrozole versus tamoxifène enmonothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole ettamoxifène :

Tableau 2 – Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versustamoxifène en monothérapie – événements indésirables rapportés à unefréquence significativement différente

Tableau 3 – Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie –événements indésirables rapportés à une fréquence significative­mentdifférente

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dansle Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportésrespec­tivement pour létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane: 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale(1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %),hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/acci­dentischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, respectivementpour létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (duréemédiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés: angor nécessitant uneintervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravationd’un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accidentvasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus0,8 %).

Les évènements marqué d’un * ont été significativement différentsdans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événementsindé­sirables osseux dans le cadre d’un traitement adjuvant.

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, l’incidence defractures ou d’ostéoporose a été significativement plus élevée chez lespatientes traitées par létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %)que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). Ladurée médiane de traitement a été de 5 ans pour létrozole contre 3 anspour le placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; letraitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs enzymatiques. Inhibiteurnon-stéroïdiens de l’aromatase (inhibiteur de la biosynthèse desestrogènes) ; agent anticancéreux apparentés : inhibiteur de l’aromatase,code ATC : L02BG04.

L’élimination de la stimulation des estrogènes est une conditionpréalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissutumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu’une hormonothérapieest instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènesprovient de l’action d’une enzyme, l’aromatase, sur les androgènesd’origine surrénalienne (principalement l’androstènedione et latestostérone), qu’elle transforme en estrone et estradiol. La suppression dela biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissutumoral lui- même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique del’enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase. Il inhibel’enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème ducomplexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de labiosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où ce complexe estprésent.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg,0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériquesd’estrone et d’estradiol de respectivement 75%, 78 % et 78 %, par rapportaux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48–78 h.

Chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stadeavancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué lesconcentrations plasmatiques d’estradiol, d’estrone et de sulfate d’estronede 75 – 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientestraitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des tauxd’estrone et de sulfate d’estrone se sont situées au- dessous de la limitede détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu’une suppressiones­trogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppressiones­trogénique s’est maintenue tout au long du traitement chez l’ensemble deces patientes.

L’inhibition de l’action de l’aromatase par le létrozole est hautementspéci­fique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n’aété observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentration­splasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de17-hydroxy- progestérone ou d’ACTH, ni de l’activité de la rénineplasmatique n’a été observée chez des patientes ménopausées traitées parune dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation parl’ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des dosesquotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg; et 5 mg n’a misen évidence aucune diminution de la production d’aldostérone ou de cortisol.De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ouminéralocor­ticoïdes n’est nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes(an­drostènedione et testostérone) n’a été observée chez des femmesménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentration­splasmatiques d’androstènedione n’a été observée chez des patientesméno­pausées traitées par des doses quotidienne de 0,1 mg à 5 mg, ce quiindique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pasd’accumulation des précurseurs androgèniques. Les taux plasmatiques de LH etde FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plusque la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

L'étude BIG 1–98 était une étude multicentrique, en double aveugle, danslaquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à unstade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomiséesselon l’un des traitements suivants :

· A. tamoxifène pendant 5 ans ;

· B. létrozole pendant 5 ans ;

· C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ;

· D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie(SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient ledélai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie àdistance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique(SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et ledélai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l’analyse principale (PCA –Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement enmonothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitementséqu­entiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 moiset une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pourlétrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 – Analyse principale : survie sans maladie et survie globale,après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (populationen intention de traiter)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et del'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

² Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastasesà distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitiveautre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédentde cancer

Résultats après une durée de suivi médian de 73 mois (bras de traitementen monothérapie uniquement)

L’analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA – MonotherapyArms Analysis) apportant une actualisation à long terme de l’efficacité delétrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (duréemédiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans letableau 5.

Tableau 5 – Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sansmaladie et survie globale après un suivi médian de 73 mois (population enintention de traiter)

1Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et del'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

² Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastasesà distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitiveautre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédentde cancer

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passagesélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la secondequestion principale de l'étude BIG 1–98, à savoir si le traitementséqu­entiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à lamonothérapie. Il n’a pas été observé de différences significatives entrele traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie(DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou desurvie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau 6 – Analyse des traitements séquentiels pour la survie sansmaladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (populationd'a­nalyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)

1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autresqu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà dedeux ans

² Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuisla randomisation n’ont montré aucune différence significative en termes desurvie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou desurvie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau 7 – Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisationpour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses destraitements séquentiels depuis la randomisation) séquentiels depuis larandomisation)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

2 624 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après lalevée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005.

L’étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentriqu­e,randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant parle létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et leprofil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pourrecevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis lelétrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative surle critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire(L2-L4) a montré une diminution médiane de

4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 %dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose­pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénieinitiale (T score de –1,9) a développé une ostéoporose au cours de lapériode de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparablesà ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il n’a pas été observé de différence significative entre lestraitements en ce qui concerne l’incidence de fractures : 15 % dans le braslétrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution aété maintenue à chaque visite jusqu’au 24ème mois. Dans le braslétrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables aucours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur dutamoxifène à chaque temps d’évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5100 femmes ménopausées atteintesd'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayantterminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont étérandomisées pour recevoir soit létrozole soit un placebo pendant 5 ans.

Le critère principal d’évaluation était la survie sans maladie, définiecomme le délai entre la randomisation et la survenue de récidiveloco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du seincontrolatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médiand'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins38 mois), a montré que létrozole avait significativement réduit le risque derécidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ;95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole aété observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu dedifférence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, l’aveugle a été levé après la première analyseintermé­diaire et l’étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes dubras placebo ont été autorisées à passer au traitement par létrozolependant une durée allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patienteséligibles (en rémission lors de la levée de l’insu) ont choisi de recevoirlétrozole. L’analyse finale a inclus 1551 femmes passées du placebo àlétrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois)suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane detraitement par létrozole après le changement de traitement a été de40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé laréduction significative du risque de récidive du cancer du sein aveclétrozole.

Tableau 8 – Survie sans maladie et survie globale (population en intentionde traiter modifiée)

HR = hazard ratio

IC = intervalle de confiance

1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes dubras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement –c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après unepériode médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentéesici ignorent le changement de traitement sélectif.

2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaireet de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole :récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du seincontrolatéral.

4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date duchangement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian jusqu’au changement de traitement (le cas échéant) de37 mois.

Dans la sous-étude de l’étude MA-17 sur la densité minérale osseuse,au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine Détait administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initialesont été plus importantes avec létrozole qu’avec le placebo. La seuledifférence statistiquement significative a été observée à 2 ans etconcernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec lelétrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans la sous-étude de l’étude MA-17 sur le profil lipidique, il n’y apas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur letaux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n’a pas étéobservé de différences significatives entre les traitements sur le score totalde la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou surl’un des scores de domaine de l’échelle SF-36. Selon l’échelle MENQOL,le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privationestro­génique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en généralpendant la première année de traitement) a été significativement plusélevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant leplacebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras detraitement a été des douleurs musculaires, avec une différencesta­tistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein qui ont été randomisées pourrecevoir létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois.Au début de l’étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stadeT2-T4c, N0–2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n’était candidate àune chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l’évaluation clinique,le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a étérégulièrement confirmé par l’échographie (létrozole 35 % versustamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versustamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatricea été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % despatientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitementpré­opératoire de 4 mois, l’évaluation clinique a montré une progressionde la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % despatientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole(létro­zole) 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de premièreintention chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à unstade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur autamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal),de réponse objective, de temps jusqu’à échec du traitement et de bénéficeclinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :

Tableau 9 – Résultats du suivi médian de 32 mois

La durée de survie sans progression a été significativement plus longue etle taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu’unehormonot­hérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. Ladurée de survie sans progression a été significativement plus longue pour lelétrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médianesans progression a été de 12,1 mois pour létrozole et de 6,4 mois pour letamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement etla médiane était de 8,3 mois pour létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifènechez les patientes ayant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l’étude il était prévu de proposer aux patientes enprogression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour recevoirl’autre hormonothérapie), soit de sortir de l’étude.

Environ 50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a durépratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pourles patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pourles patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant uncancer du sein à un stade avancé a permis d’obtenir une survie globalemédiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank testp=0,53, non significatif). L’absence d’un avantage de létrozole sur lasurvie pourrait s’expliquer par le design de l’étude en cross-over.

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux dosesde létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l’acétate demégestrol et à l’aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant uncancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.

La durée de survie sans progression n’a pas été statistiquemen­tdifférente entre le létrozole 2,5 mg et l’acétate de mégestrol (p=0,07).Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveurdu létrozole 2,5 mg comparé à l’acétate de mégestrol en terme de taux deréponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p=0,04) et en terme detemps jusqu’à échec du traitement (p=0,04). La survie globale n’a pasété significativement différente entre les 2 bras (p=0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre lelétrozole 2,5 mg et l’aminoglutéthimide n’a pas été statistiquemen­tsignificative (p=0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieurà l’aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p=0,008), desurvie jusqu’à échec du traitement (p=0,003) et de survie globale(p=0,002).

L’utilisation de létrozole chez les hommes présentant un cancer du seinn’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif(biodis­ponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L’ingestion d’alimentsdiminue légèrement la vitesse d’absorption (tmax médian : 1 heure à jeunversus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 + 20,3 nmol/l à jeunversus98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degréd’absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d’absorption étantconsidéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut doncêtre pris sans tenir compte de l’heure des repas.

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ etconcerne principalement l’albumine (55 %). La concentration du létrozole auniveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique.Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ

82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé.L’ex­position systémique aux métabolites est donc faible. La distributiontis­sulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent dedistribution à l’état d’équilibre est d’environ 1,87 + 0,47 l/kg.

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d’actionpharma­cologique est la principale voie d’élimination du létrozole (Clm =2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique(environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avéréscapables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation demétabolites mineurs non identifiés, ainsi que l’excrétion rénale etfécale directe ne jouent qu’un rôle mineur dans l’élimination globale dulétrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l’administration de 2,5 mg delétrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées en bonne santé,88,2 + 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 +0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans lesurines sur 216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués auglucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites nonidentifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d’élimination terminale apparente au niveau du plasma estd’environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les tauxd’équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l’état d’équilibre,les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures auxconcentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l’état d’équilibre estiméesà partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indiqueune légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en casd’administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d’équilibreétant constants dans le temps, on peut conclure à l’absence d’accumulation­continue du létrozole.

Patientes âgées

L’âge n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude menée auprès de 19 volontaires présentant diversdegrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allantde 9 à 116 ml/min), aucun effet n’a été retrouvé sur lapharmacocinétique du létrozole après l’administration d’une dose uniquede 2,5 mg.

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrésvariés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l’ASC des volontairespré­sentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh score B) ont étéde 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans leslimites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale.Dans une étude ayant comparé la pharmacocinétique de létrozole après uneadministration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d’une cirrhosedu foie avec insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh score C), à desvolontaires sains (N=8), l’ASC et la demi-vie ont augmenté respectivement de95 % et 187 %. Ainsi Létrozole devra être administré avec précaution chezles patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère et aprèsévaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez lesespèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité généraleou vis-à-vis d’organes cibles.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez lesrongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, lelétrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de100 mg/kg.

Lors d’études de toxicité par administration répétée menées chez lerat et le chien sur des périodes allant jusqu’à 12 mois, les principauxrésultats observés ont pu être attribués à l’action pharmacologique duproduit. La dose dénuée d’effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour lesdeux espèces.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n’ontmis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d’une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, aucunetumeur imputable au traitement n’a été observée chez les rats mâles. Chezles rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes etmalignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Le létrozole s’est montré embryotoxique et fœtotoxique aprèsadministration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et deslapines gestantes. Chez les rates portant des fœtus vivants, il a étéobservé une augmentation de l’incidence de malformations fœtales, incluanttête bombée et fusion des vertèbres cervicales/cen­trales. Il n’a pasété observé d’augmentation de l’incidence de malformations fœtales chezle lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte despropriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse d’œstrogènes) ouun effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles,liées à l’effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problèmede tolérance extrapolable à l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, glycolate sodique d'amidon, stéarate de magnésium, dioxydede silice colloïdale.

OPADRY jaune (03F32518) : Macrogol (PEG 8000), talc, hypromellose, dioxyde detitane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 491 405 6 5 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium) – non commercialisé

· CIP 34009 491 406 2 6 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium) – non commercialisé

· CIP 34009 491 407 9 4 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium – non commercialisé

· CIP 34009 491 408 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium

· CIP 34009 577 526 6 8 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium – non commercialisé

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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